FICHA TECNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VINZAM 500 mg Polvo para solución para perfusión.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial contiene 500 mg de azitromicina base (equivalentes a 524,1 mg de azitromicina dihidrato), y proporciona una solución de 100 mg/ml de azitromicina base tras su reconstitución.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Polvo de color blanco o blanquecino para solución para perfusión. Se presenta en un vial de 10 ml.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

VINZAM 500 mg Polvo para solución para perfusión está indicado en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad causada por microorganismos sensibles (ver sección 5.1.), en pacientes adultos inmunocompetentes que cumplan criterios de hospitalización. En este tipo de pacientes puede ser necesaria la administración concomitante de otros antibióticos de espectro adecuado.

Deben tenerse en cuenta las directrices oficiales referentes a resistencias bacterianas y al uso y prescripción adecuados de antibióticos.

4.2.    Posología y forma de administración

La dosis recomendada de VINZAM 500 mg Polvo para solución para perfusión en el tratamiento de pacientes adultos con neumonía adquirida en la comunidad debida a los microorganismos indicados es de 500 mg en una dosis única diaria por vía intravenosa durante al menos dos días. El tratamiento intravenoso debe continuar con tratamiento oral con una dosis diaria de 500 mg de azitromicina, hasta completar de 7 a 10 días de tratamiento. El momento de pasar al tratamiento oral debe hacerse a criterio médico y en función de la respuesta clínica.

Pacientes con alteración de la función renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función renal de leve a moderada (tasa de filtración glomerular 10-80 ml/min) . Vinzam debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal grave (tasa de filtración glomerular < 10 ml/min) (ver secciones 4.4 y 5.2.).

Pacientes con alteración de la función hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función hepática de leve (Child-Pough clase A) a moderada (Child-Pough clase B). No hay datos acerca del uso de azitromicina en casos de alteraciones de la función hepática más grave (Child-Pough clase C) (ver sección 4.4.).

Pacientes de edad avanzada No es necesario el ajuste de dosis.

Niños y adolescentes

No se ha establecido la seguridad y eficacia de VINZAM 500 mg Polvo para solución para perfusión en esta población.

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Sugerencias_ft@aemps.es

Forma de administración

VINZAM 500 mg Polvo para solución para perfusión se administra mediante infusión intravenosa una vez reconstituido y diluido. No administrar en bolus ni como inyección intramuscular (ver secciones 4.4 y 6.6).

La concentración de la solución y la velocidad de la infusión de VINZAM 500 mg Polvo para solución para perfusión debe ser de 1 mg/ml durante 3 horas o de 2 mg/ml durante 1 hora (ver sección 6.6. y sección 4.8.).

4.3.    Contraindicaciones

VINZAM 500 mg Polvo para solución para perfusión está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a azitromicina, eritromicina o a cualquiera de los excipientes contenidos en su formulación (ver sección 6.1), así como a cualquier otro antibiótico macrólido o ketólido.

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Al igual que con eritromicina y otros macrólidos, se han comunicado excepcionalmente reacciones alérgicas graves, incluyendo angioedema y anafilaxia (excepcionalmente mortales). Algunas de estas reacciones con azitromicina han causado síntomas recurrentes que han requerido un período de observación y tratamiento prolongado.

No hay datos acerca del uso de azitromicina en pacientes con enfermedad hepática grave (Child-Pough clase C). Si se considera imprescindible su administración, se deberá vigilar de forma periódica la evolución de las pruebas de función hepática.

Como en el caso de otros antibióticos , se recomienda la observación de la aparición de signo de sobreinfección por microorganismos no sensibles, incluyendo la infección fúngica..

Se han notificado casos de diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD) con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo azitromicina, cuya gravedad puede oscilar de diarrea moderada a colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal en el colon originando el sobrecrecimiento de C. difficile.

El Clostidrium difficile produce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de la DACD. La hiperproducción de toxinas por algunas cepas de Clostridium difficile, causa un incremento en la morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y puede requerir colectomía. La DACD debe considerarse en todos los pacientes que presenten diarrea tras un tratamiento antibiótico. Es necesaria una cuidadosa historia médica dado que se ha notificado casos DACD hasta dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.

En pacientes con alteración de la función renal grave (tasa de filtración glomerular < 10 ml/min) se ha observado un incremento del 33% de la azitromicina sistémica (ver sección 5.2).

Durante el tratamiento de otros macrólidos, se ha observado un retraso de la repolarización cardiaca y del alargamiento del intervalo QT, confiriendo un riesgo para desarrollar una arritmia cardiaca y torsade de pointes, por lo que con azitromicina, en pacientes en mayor riesgo, por presentar retraso de repolarización cardiaca, no puede descartarse un efecto similar (ver sección 4.8).

Se debe evitar la infusión de concentraciones superiores a 2,0 mg/ml tras la dilución, ya que en voluntarios sanos se observó una mayor incidencia de reacciones locales en el punto de administración.

VINZAM 500 mg polvo para solución para perfusión debe ser reconstituida y diluida directamente y, administrada en infusión intavenosa al menos durante 60 minutos. No administrar en bolus ni como inyección intramuscular (ver secciones 4.2 y 6.6).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Azitromicina no interacciona de manera significativa con el sistema enzimático hepático citocromo P450. No parece que haya interacciones farmacocinéticas como las observadas para la eritromicina y otros macrólidos. Tanto la inactivación como la inducción del citocromo P450 hepático, vía complejo citocromo-metabolito no ocurren con azitromicina.

Se ha descrito que el uso de otros antibióticos macrólidos en pacientes que reciben medicamentos que se metabolizan por el citocromo P-450 puede asociarse a un aumento de los niveles plasmáticos de estos últimos. Se debe tener precaución cuando se administren de forma simultánea.

La siguiente información sobre interacciones se refiere a las formas orales de azitromicina:

Ergotamínicos

Debido a la posibilidad teórica de ergotismo se debe evitar el uso concomitante de azitromicina con derivados ergotamínicos tales como ergotamina o dihidroergotamina.

Ciclosporina

En un estudio farmacocinético con voluntarios sanos a los que se les administró una dosis oral de 500 mg/día de azitromicina, durante 3 días, y posteriormente, se les administró una única dosis oral de 10 mg/kg de ciclosporina, se observó una elevación significativa de la C_max y el AUC_0-5. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando se administran simultáneamente dichos fármacos. Si la administración conjunta es necesaria, deben controlarse los niveles plasmáticos de ciclosporina y ajustar la dosis con éstos.

Digoxina

Ciertos antibióticos macrólidos alteran el metabolismo de la digoxina (en el intestino) en algunos pacientes. En enfermos tratados conjuntamente con azitromicina y digoxina debe tenerse en cuenta la posibilidad de una elevación de los niveles plasmáticos de ésta última.

Antiácidos

En un estudio farmacocinético para valorar los efectos de la administración simultánea de antiácidos y azitromicina, no se observó ningún efecto sobre la biodisponibilidad global, aunque las concentraciones plasmáticas máximas se redujeron hasta aproximadamente un 25%. En pacientes que reciben azitromicina por vía oral y antiácidos, dichos fármacos no deben ser tomados simultáneamente. La administración de antiácidos orales no parece afectar a la disponibilidad de azitromicina intravenosa.

Cimetidina

En un estudio realizado para valorar los efectos de una dosis única de cimetidina (administrada dos horas antes) sobre la farmacocinética de azitromicina, no se observaron alteraciones de ésta última.

Nelfinavir

La administración de 1200 mg de azitromicina durante el equilibrio estacionario de nelfinavir (750 mg tres veces al día) produjo un aumento de la concentración de azitromicina. No es necesario ajustar la dosis cuando se administren conjuntamente. No se observó la aparición de efectos secundariosclínicamente significativos.

Anticoagulantes orales tipo cumarínico

En un estudio farmacocinético de interacción, azitromicina no alteró el efecto anticoagulante de una dosis única de 15 mg de warfarina, administrada a voluntarios sanos. Tras su comercialización se han comunicado casos de potenciación del efecto anticoagulante subsecuente a la coadministración de azitromicina y anticoagulantes orales tipo cumarínico, por lo que se debe controlar estrechamente el tiempo de protrombina.

Zidovudina

Dosis únicas de 1000 mg y dosis múltiples de 1200 mg o 600 mg de azitromicina tuvieron un ligero efecto en los niveles plasmáticos y en la excreción urinaria de zidovudina y de su metabolito glucurónido. Sin embargo, la administración de azitromicina aumentó las concentraciones de zidovudina fosforilada, el metabolito clínicamente activo, en células mononucleares de sangre periférica. No está clara la significación clínica de este hallazgo.

Terfenadina

En estudios de farmacocinética no se han encontrado evidencias de interacción entre azitromicina y terfenadina. Excepcionalmente se han comunicado casos en que la posibilidad de dicha interacción no puede excluirse completamente; sin embargo, no existen evidencias específicas de que dicha interacción haya ocurrido.

Rifabutina

Se observó neutropenia en sujetos que recibieron tratamiento concomitante con azitromicina y rifabutina. Aunque la neutropenia se ha asociado con el uso de rifabutina, no se ha establecido la relación causal de su asociación con azitromicina (ver sección 4.8.).

Teofilina

En estudios en voluntarios sanos no se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre azitromicina y teofilina cuando se administraron de forma concomitante.

Carbamazepina

En un estudio farmacocinético de interacción realizado en voluntarios sanos, no se detectaron efectos significativos sobre los niveles plasmáticos de carbamazepina ni de su metabolito activo.

Metilprednisolona

En un estudio farmacocinético de interacción realizado en voluntarios sanos, azitromicina no produjo efectos significativos sobre la farmacocinética de metilprednisolona.

Didanosina

La administración conjunta de dosis diarias de 1200 mg/día de azitromicina y 400 mg/día de didanosina en 6 sujetos HIV positivos, no pareció afectar la farmacocinética en el equilibrio estacionario de didanosina comparada con un placebo.

Efavirenz

La administración conjunta de una dosis única de 600 mg de azitromicina y 400 mg diarios de efavirenz durante 7 días no produjo ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa.

Fluconazol

La administración conjunta de una dosis única de 1200 mg de azitromicina no alteró la farmacocinética de una dosis única de 800 mg de fluconazol. La exposición total y la semivida de azitromicina no se alteraron por la coadministración de fluconazol, sin embargo, se observó un descenso clínicamente insignificante en el C_max (18%) de la azitromicina.

Indinavir

La administración conjunta de una dosis única de 1200 mg de azitromicina no tuvo un efecto significativo, desde el punto de vista estadístico, sobre la farmacocinética de 800 mg de indinavir administrado tres veces al día durante 5 días.

Trimetoprim-sulfametoxazol

La administración conjunta de trimetoprim-sulfametoxazol (160 mg/800 mg) durante 7 días junto con 1200 mg de azitromicina en el día 7° no produjo efectos significativos sobre las concentraciones máximas, exposición total o eliminación urinaria ni de trimetoprim ni de sulfametoxazol. Las concentraciones séricas de azitromicina fueron similares a las observadas en otros estudios.

Cetirizina

En voluntarios sanos, la coadministración de un régimen de 5 días de azitromicina con cetirizina 20 mg, durante el equilibrio estacionario, no interaccionó farmacocinéticamente y no se observaron cambios significativos en el intervalo QT.

Sildenafilo

En voluntarios varones sanos, no hubo evidencia de un efecto de azitromicina (500 mg diarios durante 3 días) en el AUC y Cmax del sildenafilo o de su metabolito mayoritario sanguíneo.

Triazolam

En 14 voluntarios sanos, la administración de azitromicina 500 mg (Día 1) y 250 mg (Día 2) con triazolam (Día 2), no tuvo ningún efecto significativo en ninguna de las variables farmacocinéticas de triazolam, en comparación con triazolam y placebo.

Atorvastatina

La coadministración de atorvastatina (10 mg al día) y azitromicina (500 mg al día) no alteró las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (basado en un ensayo de inhibición de la HMGCoA Reductasa).

Midazolam

En voluntarios sanos, la administración conjunta de 500 mg/día, durante 3 días, de azitromicina, no causó cambios clínicamente significativos ni en la farmacocinética ni en la farmacodinamia de una dosis de 15 mg de midazolam.

Antiarritmicos (Amiodarona, Propafenona)

La administración conjunta de azitromicina y Antiarritmicos puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad, alargando el intervalo QT, pudiendo provocar una arritmia cardiaca y torsade de pointes.

4.6.    Embarazo y lactancia Embarazo

No existen datos clínicos del uso de azitromicina en mujeres embarazadas.

Se han realizado estudios de reproducción en animales a dosis superiores de las consideradas tóxicas para la madre. En estos estudios, no se pone de manifiesto que haya efectos nocivos en el feto debido a la azitromicina. Sin embargo, no hay estudios adecuados y controlados en mujeres embarazadas. Como los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en humanos, debe utilizarse azitromicina durante el embarazo sólo en casos claramente necesarios.

Lactancia

No hay datos con respecto a la secreción en la leche materna. Ya que varios medicamentos son secretados en leche materna, la azitromicina no debe usarse en el tratamiento de mujeres lactantes a no ser que el médico considere que los beneficios potenciales justifiquen el riesgo potencial para el niño.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No existen evidencias de que VINZAM tenga efectos en la capacidad de conducir o manejar maquinaria. No obstante, debido a que durante tratamiento con VINZAM se han notificado casos de somnolencia y mareos, el paciente debe tener precaución al conducir o manejar maquinaria, hasta que no se establezca como le puede afectar la toma de VINZAM de forma individual.

4.8.    Reacciones adversas

El tratamiento con azitromicina por vía intravenosa y oral en pacientes con neumonía adquirida en la comunidad presentó una incidencia total de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de aproximadamente un 23%, siendo las más frecuentes diarrea/heces blandas, náuseas, dolor abdominal y vómitos.

Azitromicina se tolera bien y con una bajaincidencia de reacciones adversas. La incidencia y gravedad de dichas reacciones fueron las mismas cuando se administraron 500 mg de azitromicina durante 1 hora (2 mg/ml en una infusión de 250 ml) o durante 3 horas (1 mg/ml en una infusión de 500 ml). Sin embargo en algún estudio se ha observado que la concentración de 2 mg/ml presentaba una incidencia ligeramente mayor de reacciones adversas de tipo

gastrointestinal (4% versus 10%). Todas las reacciones gastrointestinales fueron leves o moderadas en cuanto a gravedad.

Durante los ensayos clínicos se han notificado las siguientes reacciones adversas, clasificadas por órganos y sistemas y se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencias. Muy frecuentes (> 1/10); Frecuentes (> 1/100, < 1/10); Poco frecuentes (> 1/1.000, <

1/100); Raros (> 1/10.000, <1/1.000); Muy raros (< 1/10.000).

•    Exploraciones complementarias

Poco frecuentes: incremento de la fosfatasa alcalina.

Raros: alteración de las pruebas de función hepática (incluyendo incremento de la SGOT, incremento de la SGPT e hiperbilirrubinemia

•    Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Raros: episodios transitorios de neutropenia leve.

•    Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes: somnolencia y cefalea. Alteración del gusto.

•    Trastornos del oído y del laberinto:

Raros: Alteraciones en la audición, incluyendo disminución de la misma, sordera y/o tinnitus.

•    Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: diarrea, náuseas y molestias abdominales incluyendo dolor y retortijones.

Poco frecuentes: dispepsia, flatulencia, gastritis, deposiciones blandas y vómitos.

•    Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: erupción (incluyendo erupción maculopapular) y prurito.

Raros: reacciones alérgicas incluyendo angioedema

•    Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Poco frecuentes: hipopotasemia.

•    Infecciones e infestaciones:

Poco frecuentes: Candidiasis

•    Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: complicaciones en el punto de administración (incluyendo dolor local, infección/inflamación local y reacciones en el punto de inyección).

Poco frecuentes: dolor, dolor torácico y edema.

Durante la experiencia post-comercialización, se han notificado, además de las ya mencionadas, los siguientes acontecimientos adversos:

Trastornos cardíacos: palpitaciones y arritmias, incluyendo taquicardia ventricular. De forma infrecuente se ha informado de casos de prolongación del intervalo QT y torsade de pointes. No se ha establecido una relación causal entre la azitromicina y estos efectos (ver sección 4.4)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia

Trastornos del sistema nervioso: mareo, convulsiones (como en otros macrólidos), hiperactividad, hipoestesia, parestesia, y síncope. Excepcionalmente se han visto casos de alteración y/o pérdida del gusto/olfato. No se ha establecido una relación causal

Trastornos oculares: Alteración de la visión

Trastornos del oído y del laberinto: Vértigo.

Trastornos gastro/ntestinaies:estreñimiento, y raramente colitis pseudomembranosa, pancreatitis y decoloración de la lengua.

Trastornos renales y urinarios: nefritis intersticial e insuficiencia renal aguda.

Trastornos de ia piei y dei tejido subcutáneo: fotosensibilidad, edema, urticaria. Excepcionalmente se han presentado reacciones cutáneas graves como eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson y necrolisis tóxica epidérmica.

Trastornos múscuioesqueiéticos y dei tejido conjuntivo: artralgias.

Trastornos dei metaboiismo y de ia nutrición: Anorexia.

Infecciones e infestaciones: Vaginitis. Trastornos vascuiares: Hipotensión.

Trastornos generaies: fatiga, malestar, astenia.

Trastornos dei sistema inmunoiógico: anafilaxia (excepcionalmente mortal) (ver sección 4.4).

Trastornos hepatobiiiares hepatitis, ictericia colestática, así como casos raros de necrosis hepática e insuficiencia hepática, que raramente dieron lugar a la muerte del paciente.

Trastornos psiquiátricos: reacciones de agresividad, nerviosismo, agitación y ansiedad.

4.9. Sobredosis

Se han descrito casos de sobredosis en pacientes que recibieron dosis de hasta 8 veces (4 gramos) la dosis recomendada en los que los acontecimientos adversos ocurridos fueron similares a los acontecidos a las dosis habituales. En caso de sobredosis, están indicadas medidas de soporte y sintomáticas generales.

No hay datos acerca de los efectos de la diálisis en la eliminación de azitromicina. No obstante, debido al mecanismo de eliminación de azitromicina, no es de esperar que sea dializable de forma significativa.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: macrólidos. Código ATC: S01 AA26

Azitromicina es el primero de una subclase de los antibióticos macrólidos, conocidos como azálidos que actúa inhibiendo la síntesis de las proteínas bacterianas por unión a la subunidad 50s del ribosoma e inhibiendo la translocación de los péptidos.

Sensibilidad:

Los puntos de corte de las concentraciones mínimas inhibitorias (pg/ml) recomendados por la NCCLS deberán interpretarse de acuerdo a los siguientes criterios:

Especie	Sensible	Sensibilidad intermedia	Resistente
Staphylococcus spp.	< 2	4	> 8
Haemophilus spp.	< 4
Streptococcus spp.	< 0,5	1	> 2

La prevalencia de resistencias adquiridas puede variar geográficamente y en el tiempo para especies determinadas, siendo deseable obtener información de resistencias a nivel local, particularmente cuando se trata de infecciones graves. La información que se proporciona a

continuación solamente constituye una guía aproximada sobre las probabilidades de que los microorganismos sean sensibles a azitromicina.

*La actual falta de datos sobre las cepas resistentes excluye definir otra categoría que no sea la de sensible. Si las CMI en las cepas producidas dieran lugar a algo diferente a la categoría sensible, se enviarían a un laboratorio de referencia para más análisis.

Rango europeo de resistencias adquiridas SENSIBLES

Aerobios gram positivos

Streptococcus alfa hemolíticos (Grupo viridans)

Streptococcus pneumoniae¹

Streptococcus pyogenes (Estreptococos beta-hemolíticos grupo A) Otros estreptococos

Staphylococcus aureus meticilín-sensibles¹

Aerobios gram negativos

Haemophilus influenzas¹

Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis¹

Legionella pneumophila¹

Neisseria gonorrhoeae Haemophilus ducreyi Bordetella pertussis

Anaerobios

Bacteroides fragilis y Bacteroides spp.

Peptococcus spp.

Peptostreptococcus spp.

Fusobacterium necrophorum

Otros microorganismos

Chlamydia pneumoniae (TWAR)¹

Mycoplasma pneumoniae¹

Chlamydia trachomatis Mycoplasma hominis Treponema pallidum Mycobacterium avium-intracelular Ureaplasma urealyticum

RESISTENTES

Aerobios gram positivos

Staphylococcus meticilín-resistentes

Aerobios gram negativos

Enterobacteriaceae

Pseudomonas

Acinetobacter

La resistencia a los macrólidos podría ser debida a la producción, tanto inducida como constitutiva, de un enzima que metila los lugares de los ribosomas a los que se une la molécula del macrólido y de ese modo, se excluye su unión a la subunidad 50s del ribosoma. Un segundo mecanismo de resistencia está mediado por una bomba de reflujo que impide al macrólido alcanzar su diana a nivel intracelular.

Azitromicina presenta resistencia cruzada con cepas gram-positivas resistentes a eritromicina, incluyendo Enterococcus faecalis y la mayoría de las cepas de estafilococos meticilín-resistentes.

Azitromicina, al no presentar en su estructura anillo G-lactámico, es activa frente a cepas de microorganismos productores de G-lactamasas.

Al igual que con todas las terapias antibióticas, la selección empírica del antibacteriano debe tener en consideración los datos epidemiológicos sobre los modelos de resistencia de los patógenos potenciales.

5.2. Propiedades farmacocinéticas Absorción

Tras la administración de azitromicina a una dosis de 500 mg por vía intravenosa a pacientes con neumonía adquirida en la comunidad, en una dosis única diaria, en infusión durante 1 hora a una concentración de 2 mg/ml durante 2 a 5 días, el valor medio de la Cmax (DE) alcanzada fue de 3,63 (1,60) gg/ml, mientras que la Cmin (DE) a las 24 horas fue de 0,20 (0,15) pg/ml y el AUC_0-24 fue 9,60 (4,80) gg.h/ml.

En un estudio en voluntarios sanos que recibieron 500 mg de azitromicina en infusión intravenosa durante 3 horas a una concentración de 1 mg/ml, los valores medios de la Cmax, la Cmin a las 24 h y el AUC_0-24 fueron de 1,14 (0,14) gg/ml, 0,18 (0,02) gg/ml y 8,03 (0,86) gg.h/ml, respectivamente.

Distribución

Los estudios de farmacocinética en humanos han demostrado unos niveles tisulares de azitromicina mucho más altos que los plasmáticos (hasta 50 veces la concentración plasmática máxima), lo que indica que la fijación tisular del fármaco es importante. Las elevadas concentraciones de azitromicina obtenidas en pulmón, amígdalas y próstata se mantienen aún cuando las concentraciones en suero o plasma disminuyen por debajo de los niveles detectables. Tras una dosis única de 500 mg, las concentraciones en los tejidos diana, como pulmón, amígdalas y próstata superan las CIM₉₀ de los patógenos habituales.

No hay datos clínicos disponibles sobre la distribución de azitromicina por vía intravenosa a la placenta y al líquido cefalorraquídeo.

Metabolismo/Eliminación

El valor medio de la semivida de eliminación en voluntarios sanos tras la administración intravenosa osciló entre 65 y 72 horas. Los valores globales del volumen de distribución en el equilibrio estacionario fueron de 33,3 l/kg y del aclaramiento plasmático fueron 10,2 ml/min/kg.

En un estudio de dosis múltiples en 12 voluntarios sanos se encontró que el porcentaje de fármaco sin modificar excretado por orina fue mayor en el tratamiento por vía intravenosa que en el tratamiento por vía oral (11% después de la 1^a dosis y 14% tras la 5^a dosis) versus el 6% por vía oral. La excreción biliar es la principal vía de eliminación del fármaco sin modificar tras la administración oral.

Tras la administración intravenosa, aproximadamente el 12% de la dosis se excreta en orina durante tres días como fármaco sin modificar, mayoritariamente en las primeras 24 horas. Se han encontrado concentraciones muy altas de fármaco sin modificar en la bilis, junto con 10 metabolitos, formados por N- y O-desmetilación, por hidroxilación de la desoxamina y del anillo

aglucona y por hidrólisis del conjugado cladinosa. Estos metabolitos no parecen poseer actividad microbiológica.

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales

Ancianos

En voluntarios ancianos (> 65 años), los valores del área bajo la curva de concentraciones plasmáticas versus tiempo (AUC) tras un régimen de 5 días de tratamiento, fueron ligeramente más altos que los observados en voluntarios jóvenes (<40 años), pero esta diferencia carece de significación clínica y, por consiguiente, no es necesario recomendar ajustes de la dosificación.

Alteración renal

En sujetos con alteración de la función renal de leve a moderada (Tasa de filtración glomerular 10 - 80 ml/min) no se observaron cambios en los parámetros farmacocinéticos tras la administración de una dosis única de 1g de azitromicina. En pacientes con alteración renal grave (Tasa de filtración glomerular < 10 ml/min) frente a los pacientes con función renal normal se observaron las siguientes diferencias en los parámetros farmacocinéticos: AUC_0-i₂o (8,8 pg.hr/ml versus 11,7 pg.hr/ml), C_max (1,0 pg/ml versus 1,6 pg/ml) y CLr (2,3 ml/min/kg versus 0,2 ml/min/kg).

Alteración hepática

En pacientes con insuficiencia hepática de leve (Child-Pough clase A) a moderada (Child-Pough clase B) no hay evidencia de cambios importantes de la farmacocinética sérica de azitromicina comparada con la de pacientes con función hepática normal. En estos pacientes parece que el aclaramiento urinario de azitromicina aumenta, probablemente para compensar la reducción del aclaramiento hepático. No hay datos acerca del uso de azitromicina en casos de alteración de la función hepática más grave (Child Pough clase C).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En varios tejidos (por ejemplo, ojo, ganglios de la raíz dorsal, hígado, vesícula biliar, riñón, bazo y/o páncreas) de ratones, ratas y perros se observó fosfolipidosis tras dosis múltiples de azitromicina (acumulación intracelular de fosfolípidos). La fosfolipidosis se observó, en la misma medida, en tejidos de ratas y perros neonatales. Este efecto se vio que era reversible al cesar el tratamiento con azitromicina. Se desconoce la trascendencia de las conclusiones para animales y humanos.

Otros estudios preclínicos no pusieron de manifiesto riesgos especiales para el ser humano de acuerdo a los estudios convencionales de farmacología general, genotoxicidad, toxicidad a dosis repetidas y toxicidad sobre la reproducción.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Ácido cítrico Hidróxido de sodio

6.2.    Incompatibilidades farmacéuticas

La solución reconstituida de VINZAM 500 mg Polvo para solución para perfusión debe ser diluida de acuerdo a las instrucciones y con las soluciones para infusión compatibles que se describen en la sección 6.6.. No se deberá añadir a VINZAM 500 mg Polvo para solución para perfusión ninguna otra sustancia intravenosa, aditivos o medicaciones ni ser infundidas al mismo tiempo por la misma vía venosa.

6.3.    Período de validez 3 años.

Se recomienda que la solución concentrada reconstituida (según la sección 6.6) de VINZAM 500

mg Polvo para solución para perfusión sea utilizada inmediatamente o bien se conserve entre 2° y 8° no más de 24 horas.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C. La solución concentrada reconstituida debe ser utilizada inmediatamente, o bien se puede conservar entre 2° y 8° no más de 24 horas.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

VINZAM 500 mg Polvo para solución para perfusión se presenta en 1 vial de vidrio neutro tipo I con una capacidad de 10 ml, provisto de un tapón de goma de butilo de color gris y cerrado con una cápsula de aluminio.

6.6.    Instrucciones de uso y manipulación

VINZAM 500 mg Polvo para solución para perfusión se presenta en viales de un solo uso.

VINZAM 500 mg Polvo para solución para perfusión se administra mediante infusión intravenosa una vez reconstituido y diluido. Para ello, se deben seguir las siguientes instrucciones:

Reconstitución: prepare la solución inicial de VINZAM 500 mg Polvo para solución para perfusión añadiendo 4,8 ml de agua esterilizada para preparaciones inyectables al vial de 500 mg y agite el vial hasta que todo el polvo se disuelva. Se recomienda el uso de una jeringa estándar de 5 ml (no automática) para asegurar que se introduce la cantidad exacta de 4,8 ml de agua esterilizada para preparaciones inyectables. Cada ml de solución reconstituida contiene 100 mg de azitromicina.

Los productos de administración parenteral deben ser inspeccionados visualmente antes de su administración por si hubiese partículas extrañas; en caso de que esto sucediese, siendo evidente en el fluido reconstituido, debe desecharse la solución.

Diluir la solución antes de su administración como se indica a continuación.

Dilución: para conseguir una concentración de 1,0 ó 2,0 mg/ml de azitromicina, transferir 5 ml de la solución de azitromicina de 100 mg/ml a las respectivas cantidades de diluyente indicadas a continuación:

Concentración final de la	Cantidad de	Tiempo
solución para perfusión	diluyente(ml)	recomendado de
(mg/ml)		infusión

1,0 mg/ml	500 ml	3 horas
2,0 mg/ml	250 ml	1 hora

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La eficacia clínica ha sido demostrada en aislados sensibles de estos gérmenes, en las indicaciones clínicas aprobadas.

Resistencias;