FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

UFT 100 mg/224 mg cápsulas duras

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 100 mg de tegafur y 224 mg de uracilo.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras.

Las cápsulas son blancas, opacas e impresas con el código TC434.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

UFT está indicado para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico en combinación con folinato cálcico (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

Adultos: La dosis de UFT es de 300 mg/m²/día de tegafur y 672 mg/m²/día de uracilo combinada con 90 mg/día de folinato cálcico oral, y se administra dividida en tres dosis (preferiblemente cada 8 horas). El folinato cálcico debe tomarse al mismo tiempo que UFT. Las dosis deben tomarse al menos una hora antes o una hora después de las comidas durante 28 días consecutivos. Los ciclos siguientes deben iniciarse después de 7 días sin tomar UFT/folinato cálcico (es decir, cada ciclo de tratamiento comprende 35 días). A continuación se presenta la dosis diaria por área de superficie corporal (ASC).

ASC (m2)	UFT (cápsulas/día)	Régimen diario (número de cápsulas) Mañana Mediodía Noche
< 1,17	3	1	1	1
1,17-1,49	4	2	1	1
1,50-1,83	5	2	2	1
> 1,83	6	2	2	2

Modificación de la dosis: Para controlar la toxicidad, se proporcionan las siguientes directrices de reducción e interrupción de dosis:

	Peor Criterio Común de Toxicidad (Worst Common toxicity Criteria, (CTC)) Grado de toxicidad	Modificación de la dosis de UFT*
Toxicidad no hematológica (incluida diarrea)	0-1	Sin cambios.
	2	Suspender el tratamiento hasta la resolución de la toxicidad a < grado 1. Sin cambios en la dosis siguiente.
	3-4	Suspender el tratamiento hasta la resolución de la toxicidad a < grado 1. Reducción de la dosis siguiente en 1 cápsula/día. La reducción de la dosis se mantiene durante el ciclo actual y el resto del tratamiento.
Toxicidad hematológica (basada en el recuento de granulocitos o plaquetas)	0-1	Sin cambios.
	2-4	Suspender el tratamiento hasta que granulocitos > 1500/mm3 y plaquetas > 100.000/mm3.
Toxicidad hematológica: Retratamiento	0-2	Sin cambios.
	3-4	Reducir la dosis siguiente en 1 cápsula/día. La reducción de la dosis se mantiene durante el ciclo actual y el resto del tratamiento.

*La dosis de folinato cálcico se mantiene sin cambios, incluso si se necesitan < 3 cápsulas de UFT al día. Cuando se interrumpe el tratamiento con UFT, también debe interrumpirse el folinato cálcico. Si se interrumpe el tratamiento con UFT, no deben tomarse después las dosis no administradas durante los 28 días consecutivos de tratamiento.

Adolescentes, niños y lactantes: La seguridad y eficacia de la combinación de UFT y folinato cálcico no se ha establecido y no debe utilizarse en estas poblaciones de pacientes (ver sección 4.3).

Ancianos: La población anciana ha sido bien estudiada ya que un 45% de los pacientes estudiados fueron al menos de 65 años y un 26% de éstos de al menos 75 años. Sin embargo, debe monitorizarse a los pacientes ancianos respecto del deterioro relacionado con la edad de las funciones renal, hepática o cardíaca o en presencia de medicamentos o enfermedades concomitantes (ver secciones 4.4 y 4.8).

Insuficiencia renal: No se ha valorado el efecto de la insuficiencia renal sobre la eliminación de UFT. Aunque la ruta principal de eliminación de UFT no es la vía renal, deben manejarse con precaución los pacientes con insuficiencia renal. Estos pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados ante la aparición de toxicidades (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática: No se ha valorado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la eliminación de UFT. (ver secciones 4.3 y 4.4)

4.3    Contraindicaciones

UFT está contraindicado en pacientes que:

-    presentan hipersensibilidad conocida a 5-FU, tegafur, uracilo o a alguno de los excipientes;

-    están embarazadas o tengan intención de estarlo;

-    dan el pecho;

-    son adolescentes, niños o lactantes;

-    tienen insuficiencia hepática severa;

-    presenten datos evidentes de supresión de la médula ósea por radioterapia previa o fármacos antineoplásicos;

-    tienen una deficiencia conocida de CYP2A6 hepático;

-    se sospecha o tienen una deficiencia conocida de la dihidropirimidina dehidrogenasa;

-    son tratados en la actualidad o han sido recientemente tratados con inhibidores de la dihidropirimidina dehidrogenasa (ver apartado 4.5)

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cumplimiento de los pacientes con el tratamiento oral: El médico debería instruir al paciente sobre la importancia del cumplimiento completo de la posología y método de administración de este medicamento. Deberían proporcionarse directrices específicas sobre la importancia del seguimiento de las recomendaciones médicas para reducciones de la dosis o interrupciones del tratamiento en los casos de aparición de toxicidad (ver secciones 4.2 y 4.8). Las características individuales de los pacientes que pudieran afectar negativamente a este cumplimiento deberían considerarse en la selección del tratamiento para esta enfermedad.

Los pacientes que reciben la combinación de UFT/folinato cálcico deben ser monitorizados por un médico que tenga experiencia en el uso de agentes citotóxicos y que tenga las instalaciones adecuadas para una monitorización regular de los efectos clínicos, bioquímicos y hematológicos durante y después de la administración de la quimioterapia. Cualquier toxicidad que aparezca debe ser tratada como se describe en las modificaciones de la dosis (ver sección 4.2).

La combinación de UFT/folinato cálcico debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática, signos y síntomas de obstrucción intestinal y en pacientes ancianos.

Los pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos (como la warfarina) conjuntamente con UFT deben monitorizarse regularmente en cuanto a alteraciones en el tiempo de protrombina o el INR (International Normalised Ratio).

En los pacientes que tomen fenitoína concomitantemente con UFT se deberá controlar regularmente los incrementos de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.

Trastornos hepáticos: Dado que se han comunicado trastornos hepáticos, incluyendo hepatitis fulminante con desenlace mortal, en pacientes que reciben UFT como agente único, deberá realizarse un análisis apropiado a cualquier paciente que reciba la combinación de UFT y folinato cálcico que presente signos y síntomas de hepatitis, cualquier otra enfermedad o insuficiencia hepática. La función hepática deberá ser monitorizada durante el tratamiento en pacientes con disfunción hepática leve a moderada.

Insuficiencia renal: No existe experiencia con la combinación de UFT/folinato cálcico en pacientes con insuficiencia renal. Los médicos deberán tener precaución al administrar UFT/folinato cálcico a dichos pacientes.

Diarrea: UFT/folinato cálcico a menudo produce diarrea, sin embargo en la mayoría de los casos es de carácter leve. Los pacientes con diarrea severa deben ser cuidadosamente monitorizados y deben ser tratados con reposición hídrica y electrolítica para evitar las complicaciones potencialmente fatales de la deshidratación (ver sección 4.2.). Debe prestarse especial atención a la necesidad de suspender el tratamiento con UFT/folinato cálcico después de la aparición de diarrea grado 2 o peor.

Enfermedad cardiaca significativa: Deben tomarse precauciones en pacientes con historial de enfermedad cardiaca significativa, ya que el tratamiento con fluoropirimidinas se ha asociado a aparición de isquemia miocárdica y angina de pecho, además se ha comunicado en pacientes tratados con UFT, la aparición de acontecimientos cardíacos raros de causalidad incierta, que incluyen infarto de miocardio.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han investigado formalmente las interacciones farmacocinéticas de UFT con otros medicamentos administrados concomitantemente.

La administración conjunta de 5- Fluorouracil o sus profármacos con medicamentos que actúan inhibiendo la dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD), una enzima responsable del catabolismo de las pirimidinas fluoradas endógenas, puede aumentar la toxicidad de la fluoropirimidina que es potencialmente mortal.

En consecuencia, UFT no debe administrarse conjuntamente con inhibidores de la dihidropirimidina dehidrogenasa.

En pacientes tratados con inhibidores de la DPD, debe respetarse un intervalo de tiempo antes de administrar UFT para recuperar la actividad de la enzima. En pacientes tratados con inhibidores irreversibles de la dihidropirimidina deshidrogenasa como brivudina, debe esperarse un periodo de 4 semanas y en pacientes tratados con inhibidores reversibles de la dihidropirimidina deshidrogenasa como gimeracilo, debe esperarse un periodo de 7 días.

Después del finalizar tratamiento con UFT se debe esperar un periodo de 7 días antes de la administración de un inhibidor de la DPD para permitir la eliminación de tegafur.

Se han comunicado elevaciones marcadas en el tiempo de protrombina (PT) y el INR (International Normalised Ratio) en pacientes estabilizados con terapia de warfarina tras el inicio del tratamiento con UFT.

Se han notificado casos de elevación de los niveles plasmáticos de fenitoína con síntomas de intoxicación, en pacientes tratados concomitantemente con UFT y fenitoína. (ver sección 4.4).

In vitro, tegafur es parcialmente metabolizado por CYP2A6 (ver sección 4.3). UFT debe administrarse con precaución en combinación con sustratos o inhibidores de esta enzima, como cumarina, metoxipsoralen, clotrimazol, ketoconazol o miconazol. Ni tegafur ni uracilo inhiben significativamente la actividad in vitro de CYP3A4 o CYP2D6. Además, in vitro, tegafur no es metabolizado por CYP1A1, -1A2, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, -2D6, -2E1 ó -3A4, lo que sugiere que es improbable que haya interacciones con los medicamentos metabolizados por estas enzimas.

La absorción de UFT se ve afectada por la ingestión de alimentos (ver sección 5.2).

4.6    Embarazo y lactancia

Embarazo: No se dispone de datos clínicos de exposición a UFT en embarazadas. Uracilo/Tegafur puede causar problemas graves en el feto cuando se administra durante el embarazo. Por ello UFT está contraindicado (ver sección 4.3) en el embarazo. Deben tomarse las medidas anticonceptivas adecuadas tanto en pacientes varones como mujeres durante el tratamiento (y hasta tres meses después). Si se diagnostica un embarazo durante el tratamiento con UFT, debe considerarse asesoramiento genético.

Los pacientes varones que estén considerando tener un hijo durante o después del tratamiento, deben buscar consejo relativo a la crioconservación de esperma antes del tratamiento, dada la posibilidad de infertilidad irreversible debida a la terapia con UFT.

Lactancia: No se sabe si tegafur, uracilo y 5-FU se excretan en la leche materna después de la administración de UFT. Debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, el uso de UFT en mujeres en periodo de lactancia está contraindicado (ver sección 4.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se ha demostrado que la combinación UFT/folinato cálcico interfiera con la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Sin embargo, dado que ocasionalmente se ha comunicado confusión (ver sección 4.8.), deberá advertirse a los pacientes de que tomen precauciones.

4.8    Reacciones adversas

Si no se indica lo contrario, la información sobre efectos adversos se refiere a los 594 pacientes que han sido tratados con UFT/folinato cálcico en combinación en dos ensayos clínicos Fase III con una mediana de 3 a 3,5 ciclos (ver sección 5.1).

Como con todos los fármacos citotóxicos, pueden esperarse reacciones adversas en la mayoría de los pacientes. La mayoría de las reacciones adversas observadas, incluyendo diarrea, náuseas y vómitos, fueron reversibles y no requirieron la interrupción permanente del tratamiento, aunque las dosis en algunos pacientes fueron retrasadas o reducidas (ver sección 4.2). Las reacciones adversas graves y clínicamente relevantes más frecuentes, independientemente de su atribución al tratamiento con UFT/folinato cálcico, fueron diarrea (20%), náuseas/vómitos (12%), dolor abdominal (12%) y astenia (9%).

Aproximadamente el 45% de estos pacientes tenían > 65 años, y casi un 26% de éstos eran > 75 años. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la seguridad, aunque los pacientes de más edad tendían a tener una incidencia más alta de anemia, diarrea y estomatitis/mucositis.

La siguiente información especifica las reacciones adversas de cualquier severidad, comunicadas con una frecuencia > 1% y atribuidas al tratamiento UFT/folinato cálcico. Además, los términos se indican con (*) cuando las reacciones adversas graves y clínicamente relevantes, independientemente de su atribución al tratamiento con UFT/folinato cálcico, se comunicaron en una proporción de pacientes con una frecuencia > 0,1%.

Se aplicarán las siguientes definiciones de las frecuencias:

muy frecuente (> 1/10),

frecuente (> 1/100, < 1/10),

poco frecuente (> 1/1.000, < 1/100),

rara (> 1/10000, < 1/1.000),

muy rara (< 1/10.000, incluyendo casos aislados)

Infecciones e infestaciones:

moniliasis, faringitis infección*, sepsis*

Trastornos del sistema linfático y sanguíneo:

Muy frecuente    mielosupresión, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia

Poco frecuente:    trastornos de coagulación*, neutropenia febril

Trastornos de metabolismo y nutrición:

Muy frecuente    anorexia

Frecuente:    deshidratación*, caquexia*

Trastornos psiquiátricos:

Frecuente:    insomnio, depresión, confusión*

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuente:    alteración del gusto*, pérdida del gusto, somnolencia, vértigo,

parestesia, cefalea

Trastornos oculares:

Frecuente:    lagrimeo, conjuntivitis

Trastornos cardíacos:

Poco frecuente:    arritmia*, fallo cardíaco congestivo*, infarto de miocardio*, parada

cardiaca*

Trastornos vasculares:

Frecuente:    tromboflebitis profunda*

Poco frecuente:    shock*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Frecuente:    disnea*, aumento de tos

Poco frecuente:    embolia pulmonar*

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuente:    diarrea*, náuseas*, estomatitis*, anorexia, vómitos*, dolor

abdominal*

Frecuente:    estreñimiento*, flatulencia, dispepsia, mucositis*, sequedad de boca,

aerofagia, obstrucción intestinal*

Poco frecuente:    enteritis*, gastritis*, ileitis*, perforación intestinal*

Trastornos hepato-biliares:

Poco frecuente:    hepatitis*, ictericia*, fallo hepático*

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

Frecuente:    alopecia, rash, dermatitis exfoliativa, decoloración de la piel, prurito,

fotosensibilidad, sudoración, sequedad de piel, trastornos ungueales.

Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conectivo:

Frecuente:    mialgia, dolor de espalda*,    artralgia*

Trastornos renales y urinarios:

Poco frecuente:    función renal anormal*, retención urinaria*, hematuria*

Trastornos del sistema reproductor y de la mama:

Poco frecuente:    impotencia*

astenia*

edema periférico*, fiebre*, malestar, escalofríos, dolor* dolor torácico*

Investigaciones:

Muy frecuente:    incremento de la fosfatasa alcalina, incremento de SGPT (ALT),

incremento de SGOT (AST), incremento de la bilirrubina total **

Frecuente:    pérdida de peso*.

** La hiperbilirrubinemia se ha comunicado aproximadamente dos veces más en comparación con el brazo control 5-FU/folinato cálcico en bolus. Cuando se comunicó, fue generalmente aislado, reversible y no se asoció con un resultado clínico adverso.

Después de la comercialización de UFT como agente único se han comunicado los siguientes efectos adversos. Están incluidas solamente aquellas reacciones adversas que no se han comunicado en los ensayos clínicos con UFT más folinato cálcico.

Infecciones e infestaciones:

Muy raramente:    neumonía

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)

Muy raramente:    síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide aguda, leucemia aguda

Trastornos del sistema linfático y sanguíneo:

Muy raramente:    anemia hemolítica, agranulocitosis, pancitopenia, coagulación

intravascular diseminada

Trastornos del sistema nervioso:

Raramente:    anosmia, parosmia, leucoencefalopatía

Muy raramente:    pérdida de memoria, alteración de los movimientos incluyendo

síntomas extrapiramidales y parálisis en las extremidades, alteraciones del habla, alteración de la conciencia, hipoestesia.

Trastornos cardíacos:

Muy raramente: angina

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

Raramente:    neumonía intersticial

Trastornos gastrointestinales:

Muy raramente:    pancreatitis aguda, úlcera gastroduodenal, enterocolitis, íleo paralítico,

ascitis, colitis isquémica.

Trastornos hepato-biliares:

Muy raramente:    cirrosis hepática, hepatitis fulminante, fibrosis hepática ***.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

Muy raramente:    erupción tipo lupus eritematoso discoide, discrasia de la piel

(incluyendo vesicación y dermatitis), urticaria, síndrome de Stevens Johnson, eritrodisestesia palmo-plantar.

Trastornos renales y urinarios:

Muy raramente:    fallo renal agudo, síndrome nefrótico, incontinencia urinaria.

Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración:

Raramente:    fatiga.

Muy raramente:    fallo multiorgánico, alteraciones en la deambulación

(***) En pacientes con niveles séricos elevados de colágeno 7S y PIIINP tratados con UFT solo, se han notificado muy raramente casos de fibrosis hepática leve o moderada sin elevación de los niveles séricos de transaminasas.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se pueden incrementar la frecuencia y severidad de los efectos adversos, pudiendo llegar a ser fatales. Los síntomas observados incluyen náuseas, vómitos, diarrea, úlcera gastrointestinal, hemorragia y supresión de la médula ósea (trombocitopenia, leucopenia y agranulocitosis). No existe antídoto específico; deberán aplicarse las medidas adecuadas de apoyo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, antimetabolitos, análogos de pirimidina. Código ATC: L01B C53.

UFT, una fluorpirimidina que administrada por vía oral inhibe a la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), es una relación molar fija (1:4) de tegafur y uracilo. El uracilo es un inhibidor competitivo de la degradación del 5-FU

Las actividades individuales combinadas de uracilo y folinato cálcico dan lugar a la biomodulación dual:

1) Tegafur es un profármaco oral de 5-FU y el uracilo es un inhibidor reversible de la DPD, la enzima que cataboliza principalmente el 5-FU.

2) El folinato cálcico potencia la citotoxicidad de 5-FU mediante uno de sus metabolitos intracelulares, el 5,10-metilentetrahidrofolato.

5-FU experimenta activación intracelular en sus metabolitos activos, monofosfato de 5-fluor-deoxiuridina (FdUMP) y trifosfato de 5-fluoruridina (FUTP). FdUMP inhibe la síntesis del ADN formando complejos terciarios inhibitorios con la timidilato sintetasa (TS) y folatos intracelulares reducidos. FUTP se integra en el ARN celular, dando lugar a una interrupción de su función. Después de la inhibición competitiva de DPD por uracilo, las concentraciones plasmáticas de 5-FU derivadas de tegafur están elevadas.

La eficacia de la combinación UFT/folinato cálcico en el cáncer colorrectal metastásico se estableció en 2 ensayos aleatorizados y comparativos fase III frente al régimen Mayo (5-FU IV [425 mg/m²/día] y folinato cálcico [20 mg/m²/día]) administrados durante 5 días cada 4 semanas (estudio-011) o cada 5 semanas (estudio-012).

En el estudio -011 (n=816), no hubo diferencia estadísticamente significativa en la variable principal de supervivencia entre las dos ramas de tratamiento. La mediana de supervivencia fue de 12,4 meses (IC 95%: 11,2-13,6 meses) y 13,4 meses (IC 95%: 11,6-15,4 meses) en el grupo de UFT/folinato cálcico y el grupo de 5-FU/folinato cálcico, respectivamente. La razón de riesgo para 5-FU/folinato cálcico sobre UFT/folinato cálcico fue 0,96 (IC 95%: 0,83-1,13). El análisis de la variable secundaria del tiempo a la progresión en este estudio fue complicado por la diferencia en la duración del ciclo entre los dos brazos de tratamiento. La mediana de tiempo a la progresión fue de 3,5 meses (IC 95%: 3,0-4,4 meses) y 3,8 meses (IC 95%: 3,6-5,0 meses) en el grupo de UFT/folinato cálcico y el grupo de 5-FU/folinato cálcico, respectivamente

(p=0,01).

En el estudio -012 (n=380), no hubo diferencia estadísticamente significativa en la variable principal de tiempo a la progresión, ni en la variable secundaria de supervivencia entre las dos ramas de tratamiento. La mediana de tiempo a la progresión fue de 3,4 meses (IC 95%: 2,6-3,8 meses) y 3,3 meses (IC 95%: 2,5-3,7 meses) en el grupo de UFT/folinato cálcico y el grupo de 5-FU/folinato cálcico, respectivamente. La mediana para el tiempo de supervivencia fue de 12,2 meses (IC 95%: 10,4-13,8 meses) y 10,3 meses (IC 95%: 8,2-13,0 meses) en el grupo de UFT/folinato cálcico y el grupo de 5-FU/folinato cálcico, respectivamente La razón de riesgo para 5-FU/folinato cálcico sobre UFT/folinato cálcico fue 1,14 (IC 95%: 0,92-1,42).

En el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico se han autorizado combinaciones de nuevos productos con 5-FU. Sin embargo, la utilización de UFT en combinación con nuevos fármacos está todavía en investigación.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La dosis única y la farmacocinética plasmática en estado estacionario de UFT oral han sido evaluadas en pacientes con cáncer colorrectal.

Absorción

Después de la administración de UFT, tegafur y uracilo se absorbieron rápidamente. Las C_máx de tegafur, uracilo y 5-FU se alcanzaron entre 1 y 2 horas. La administración conjunta de folinato cálcico oral con UFT no alteró significativamente la farmacocinética plasmática de tegafur, uracilo o 5-FU. De manera similar, UFT no afectó la absorción del folinato cálcico oral. Después de una comida con alto contenido en grasas, el AUC plasmática de uracilo y 5-FU fue un 66% y un 37% más bajo, respectivamente, en comparación con UFT en ayunas. El AUC plasmática de tegafur no se alteró significativamente. Las C_máx de tegafur, uracilo y 5-FU se redujeron y se retrasaron.

Distribución

Después de la administración oral de UFT, las concentraciones plasmáticas en el tiempo para UFT y uracilo generalmente muestran procesos de absorción y eliminación monoexponenciales. El volumen aparente medio de distribución de tegafur y uracilo tras una dosis de UFT en estado estacionario es 59 y 474 l, respectivamente. La unión a proteínas séricas es del 52% en el caso de tegafur y despreciable en el caso de uracilo.

Metabolismo

La conversión de tegafur a 5-FU se produce por oxidación en C-5’ (enzimas microsómicas) e hidrólisis en C-2’ (enzimas citosólicas). La oxidación microsomal de tegafur está parcialmente mediada por CYP2A6. No se sabe cuáles son las enzimas citosólicas responsables del metabolismo de tegafur. Otros productos metabólicos de tegafur incluyen 3’-hidroxi tegafur, 4’-hidroxi tegafur y dihidrotegafur, todos ellos significativamente menos citotóxicos que 5-FU. El metabolismo del 5-FU formado a partir de tegafur sigue las vías intrínsecas de novo existentes para la pirimidina natural uracilo.

Ni tegafur, ni uracilo ni 5-FU inhibieron la conversión catalítica del citocromo ADNc derivado P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 a concentraciones de al menos 100 pM. Estos datos sugieren que es improbable que UFT altere significativamente el aclaramiento metabólico de fármacos metabolizados por estas vías.

Eliminación

Menos del 20% de tegafur se excreta intacto en la orina. Las semividas de eliminación terminal de tegafur y uracilo después de UFT son de aproximadamente 11 horas y 20-40 minutos, respectivamente. Los tres metabolitos hidroxi de tegafur se excretan en la orina. La semivida plasmática de S-tegafur (10,3 horas) es 4,4 veces más larga en relación con la de R-tegafur (2,4 horas).

Tras una administración de UFT 300 mg/m²/día, en tres dosis divididas, se mantuvieron las concentraciones plasmáticas de tegafur de > 1.000 ng/ml, mientras que las concentraciones de uracilo descendieron rápidamente tras la C_max. El pico de concentración plasmática de 5-FU apareció en 30 a 60 minutos a aproximadamente 200 ng/ml y permaneció detectable (> 1 ng/ml) durante cada intervalo de dosis de 8 horas. No se produjo acumulación significativa de tegafur, uracilo o 5-FU durante el ciclo de 28 días del tratamiento con UFT.

Linealidad/No linealidad

Tras una dosis única de UFT (100 a 400 mg), los aumentos en las exposiciones plasmáticas (C_max y AUC) de tegafur fueron generalmente proporcionales a la dosis. Los aumentos en las exposiciones plasmáticas de 5-FU y uracilo fueron superiores que en proporción a la dosis.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Un análisis estadístico de los datos farmacocinéticos (Cmax y AUC) de una dosis única de UFT (200 mg) de tres estudios (46 pacientes, media de edad de 60 años, 28 varones, 18 mujeres) no identificaron asociaciones clínicamente significativas entre la edad del paciente, el sexo y la presencia de metástasis hepáticas con respecto a la farmacocinética de tegafur, uracilo o 5-FU tras la dosis única de UFT. En vista del predominante papel del proceso hepático en el metabolismo y la eliminación tanto de tegafur como de uracilo, es improbable que los trastornos renales tengan un efecto significativo sobre la farmacocinética de UFT.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En ratas y perros, dosis repetidas de UFT producen toxicidad en el tracto gastrointestinal, órganos linfoides, médula ósea, hígado, riñón y testículos. Las vacuolas redondas que se observan histológicamente en el cerebro de los perros no se relacionaron con signos clínicos. Con la excepción de los cambios testiculares y las vacuolas en el cerebro de los perros, todos los demás hallazgos fueron reversibles.

Tras la administración de UFT, tegafur, uracilo y 5-FU se excretan en la leche materna en ratas. También en ratas, UFT mostró toxicidad materna y una tasa de concepción reducida. En ratas, ratones y conejos se observó embriomortalidad, toxicidad fetal y teratogenicidad. UFT no fue mutagénico en las cepas bacterianas pero indujo aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino y fue genotóxico en la prueba de micronúcleos de la rata. No se han realizado estudios de carcinogenidad a largo plazo en animales. Sin embargo, los datos positivos de mutagenicidad son indicativos de un potencial carcinogénico.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, laurilsulfato sódico.

Cápsula: gelatina, y dióxido de titanio (E171).

Impresión de la cápsula (tinta comestible): dióxido de titanio (E171), óxido de hierro rojo sintético (E172), cera carnauba, laca, y monooleato de glicerol.

Incompatibilidades

No procede

Periodo de validez

2 años.

Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C

Naturaleza y contenido del envase

Blísters PVC/PVDC/Aluminio

Envases de 21,28,35,36,42,56,70,84,112,120,140, 144 (4*36) ó 168 cápsulas Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

Precauciones especiales de eliminación

Deberán seguirse los procedimientos establecidos para la manipulación y eliminación adecuadas de fármacos citotóxicos.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck, S.L.

María de Molina 40 28006 Madrid

NÚMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

63.044

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo 2000

FECHA DE LA APROBACION/REVISIÓN DEL TEXTO Abril 2011

11