FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

TRITAURIN GRIFOLS E114 Emulsión para perfusión.

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2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

TRITAURIN GRIFOLS E114 se presenta en una bolsa con tres cámaras conteniendo cada una, según el formato de la bolsa:

Cámara	Tritaurin Grifols E114
	Formato 1751 ml	Formato 2043 ml	Formato 2335 ml
1. Emulsión lipídica al 20%	257 ml	300 ml	343 ml
2. Solución de aminoácidos al 10%	780 ml	910 ml	1040 ml
3. Solución glucosada al 30%	714 ml	833 ml	952 ml

La mezcla para perfusión lista para usar se obtiene tras mezclar los contenidos de las tres cámaras. Tras la mezcla, la composición cualitativa y cuantitativa en principios activos de TRITAURIN GRIFOLS E114, en sus distintos formatos y por 1000 ml es:

	Tritaurin Grifols E114
Principios Activos	Formato 1751 ml	Formato 2043 ml	Formato 2335 ml	1000 ml
Aceite de soja refinado	51,4 g	60,0 g	68,6 g	29,3 g
Glucosa (como monohidrato)	214,3 g	250,0 g	285,7 g	122,4 g
Aminoácidos esenciales
L-Isoleucina	3,90 g	4,55 g	5,20 g	2,23 g
L-Leucina	6,24 g	7,28 g	8,32 g	3,56 g
L-Valina	5,46 g	6,37 g	7,28 g	3,12 g
L-Lisina (como hidrocloruro)	5,85 g	6,83 g	7,80 g	3,34 g
L-Metionina	2,73 g	3,19 g	3,64 g	1,56 g
L-Fenilalanina	4,29 g	5,01 g	5,72 g	2,45 g
L-Treonina	3,51 g	4,10 g	4,68 g	2,00 g
L-Triptófano	1,40 g	1,64 g	1,87 g	0,80 g
Aminoácidos no esenciales
L-Alanina	7,02 g	8,19 g	9,36 g	4,01 g
L-Arginina	7,80 g	9,10 g	10,40 g	4,45 g
L-Histidina	3,12 g	3,64 g	4,16 g	1,78 g
L-Prolina	6,24 g	7,28 g	8,32 g	3,56 g
L-Serina	3,90 g	4,55 g	5,20 g	2,23 g
Glicina	6,24 g	7,28 g	8,32 g	3,56 g
L-Cisteína (como hidrocloruro monohidrato)	0,39 g	0,46 g	0,52 g	0,22 g
Ácido L-Aspártico	1,56 g	1,82 g	2,08 g	0,89 g
Ácido L-Glutámico	6,79 g	7,92 g	9,05 g	3,87 g
L-Tirosina	0,27 g	0,32 g	0,36 g	0,16 g
Taurina	1,17 g	1,37 g	1,56 g	0,67 g

Correspondiente a:

	Formato	Formato	Formato	1000 ml
	1751 ml	2043 ml	2335 ml

Lípidos	51 g	60 g	69 g	29 g
Carbohidratos	214 g	250 g	286 g	122 g
Aminoácidos	78 g	91 g	104 g	44 g
Contenido en nitrógeno total	12g	14 g	16 g	7_g

La composición cualitativa y cuantitativa en excipientes de declaración obligatoria una vez efectuada la mezcla es:

-    Oleato de sodio: 44,0 mg/l

-    Hidróxido de sodio: 0,026 ml/l

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA Tras la reconstitución:

Emulsión para perfusión.

Antes de la reconstitución:

TRITAURIN GRIFOLS E114 se presenta en una bolsa de 3 cámaras. Las cámaras individuales contienen respectivamente una emulsión lipídica, una solución de aminoácidos y una solución de glucosa.

La osmolaridad calculada de la mezcla final es de 1104 mOsm/l y el pH de 5,0-6,5.

La solución de glucosa es transparente, incolora o ligeramente amarillenta.

La solución de aminoácidos es transparente y muy ligeramente amarilla.

La emulsión lipídica es blanca y débilmente viscosa.

Para consultar el aspecto de la emulsión resultante de la mezcla final, ver sección 6.6.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Nutrición parenteral de pacientes adultos con un nivel de estrés leve a moderado, cuando la nutrición oral o enteral es imposible, insuficiente o está contraindicada.

TRITAURIN GRIFOLS E114 no tiene indicaciones adecuadas para su uso en niños.

4.2. Posología y forma de administración

Plan de dosificación recomendado

La dosificación y la velocidad de infusión deben adaptarse a las necesidades individuales de los pacientes, en función de la capacidad para la eliminación de lípidos y para la metabolización de glucosa (ver sección 4.4.). Asimismo, la elección del tamaño de la bolsa debe realizarse teniendo en cuenta la situación clínica del paciente, peso corporal y requerimientos nutricionales.

Los requerimientos de nitrógeno para el mantenimiento de la masa proteica corporal dependen de las condiciones del paciente, es decir, del estado nutricional y grado de estrés catabólico:

-    En pacientes con un estado nutricional normal o en condiciones de estrés metabólico leve, los requerimientos son 0,12-0,18 g de nitrógeno/kg de peso corporal/día (0,8-1,2 g de aminoácidos/kg de peso corporal/día).

-    En pacientes con estrés metabólico moderado o alto, con o sin malnutrición, los requerimientos son del orden de 0,18-0,31 g de nitrógeno/kg de peso corporal/día (1,2-2,0 g de aminoácidos/kg de peso corporal/día).

El intervalo de dosis de 0,15-0,25 g de nitrógeno/kg de peso corporal/día (1-1,6 g de aminoácidos/kg de peso corporal/día) cubre las necesidades proteicas de la mayoría de pacientes. Esto corresponde a 22-36 ml de TRITAURIN GRIFOLS E114/kg de peso corporal/día que, para un paciente de 70 kg, equivale a 1540-2520 ml de TRITAURIN GRIFOLS E114/día.

Los requerimientos de energía total dependen de la situación clínica del paciente, siendo los más frecuentes entre 25-35 kcal/kg de peso corporal/día.

La dosis diaria máxima de 40 ml/kg de peso corporal corresponde a:

1,78 g de aminoácidos/kg de peso corporal/día 4,90 g de glucosa/kg de peso corporal/día 1,17 g de lípidos/kg de peso corporal/día

Velocidad de perfusión

El aumento escalonado en la velocidad de perfusión durante los primeros 30 minutos hasta alcanzar la velocidad de perfusión deseada, evita posibles complicaciones. Del mismo modo, se recomienda una disminución gradual de la velocidad de infusión durante el período final de la administración de la nutrición parenteral para evitar una posible hipoglucemia reactiva motivada por la persistencia de niveles elevados de insulina endógena en el plasma o como consecuencia de una sobredosificación de insulina añadida.

La velocidad de perfusión máxima para la glucosa no debería exceder los 0,25 g/kg de peso corporal/h. La dosificación de aminoácidos no debería exceder 0,1 g/kg de peso corporal/h y la dosificación de lípidos no debería superar los 0,12 g/kg de peso corporal/h.

La velocidad máxima de perfusión de TRITAURIN GRIFOLS E114 es de 2,1 ml/kg de peso corporal/hora, que corresponde a:

0,093 g de aminoácidos/kg de peso corporal/hora 0,257 g de glucosa/kg de peso corporal/hora 0,062 g de lípidos/kg de peso corporal/hora

Forma de administración, vía de administración y duración del tratamiento

TRITAURIN GRIFOLS E114 debe administrarse una vez mezclados los componentes de sus 3 compartimientos.

TRITAURIN GRIFOLS E114 se administra por perfusión continua únicamente por vía venosa central.

La duración del tratamiento para las indicaciones establecidas no está limitada. Para suministrar nutrición parenteral completa, adicionalmente y según requerimientos del paciente pueden adicionarse elementos trazas y vitaminas.

Para más información sobre la forma de preparación, ver sección 6.6.

4.3.    Contraindicaciones

TRITAURIN GRIFOLS E114 no debe ser administrado en las siguientes condiciones:

-    Hipersensibilidad a cualquiera de los principios activos o a alguno de los excipientes, en particular a las proteínas del huevo y de soja.

-    Alteraciones del metabolismo de los aminoácidos.

-    Alteraciones graves del metabolismo lipídico, hiperlipemias graves, nefrosis lipoide y pancreatitis aguda.

-    Hipopotasemia, hiponatremia.

-    Metabolismo inestable (ej. síndrome de postagresión severo, situación metabólica diabética inestable, coma de origen desconocido).

-    Hiperglucemia que requiere de más de 6 UI de insulina/hora.

-    Acidosis metabólica.

-    Insuficiencia hepática severa.

-    Insuficiencia renal grave (sin posibilidad de hemofiltración o diálisis).

-    Insuficiencia cardiaca descompensada.

-    Alteraciones graves de la coagulación sanguínea y diátesis hemorrágica agravante.

-    Fases agudas de infartos cardíacos y de shock circulatorio.

-    Estados tromboembólicos agudos, embolismo lipídico.

Otras contraindicaciones generales de una terapia de perfusión son: edema pulmonar agudo y alteraciones del balance hidroelectrolítico (deshidratación hipotónica, hiperhidratación).

Por su composición, TRITAURIN GRIFOLS E114 no está diseñado para pacientes pediátricos, para los cuales debe utilizarse una formulación adaptada a sus requerimientos nutricionales.

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Al igual que todas las soluciones/emulsiones para perfusión de gran volumen, TRITAURIN GRIFOLS E114 debe ser administrado con precaución en pacientes con función renal o cardiaca alterada.

La nutrición parenteral también debe administrarse con precaución en caso de disfunción pulmonar.

Antes de iniciar la perfusión deben ser corregidas las alteraciones del equilibrio hídrico, electrolítico y ácido-base y durante la administración de TRITAURIN GRIFOLS E114 deben monitorizarse los niveles de electrolitos, el equilibrio hídrico y ácido-base, así como el hemograma, la coagulación sanguínea y los parámetros de la función hepática. Si se produce cualquier signo anormal, debe detenerse la perfusión. Asimismo, la perfusión demasiado rápida puede conducir a sobrecarga de fluidos, hiperhidratación y edema pulmonar.

En pacientes con malnutrición, el inicio de la nutrición parenteral puede ocasionar desplazamientos de fluidos, dando lugar a edema pulmonar e insuficiencia cardiaca congestiva, así como una disminución de la concentración sérica de potasio, fósforo, magnesio y vitaminas hidrosolubles. Estos cambios pueden ocurrir en 24 a 48 horas, por tanto se recomienda iniciar la nutrición parenteral lentamente y con prudencia, junto con una rigurosa monitorización.

Este producto no contiene electrolitos, vitaminas ni oligoelementos. Las cantidades de cada micronutriente que deben aportarse al paciente dependen de la situación clínica del mismo y de los resultados obtenidos en la monitorización de los niveles séricos. La osmolaridad de la mezcla final después de las adiciones debe ser definida antes de la administración.

La concentración plasmática de triglicéridos debe ser monitorizada cuando se perfunde TRITAURIN GRIFOLS E114, en especial en pacientes con alteraciones del metabolismo lipídico, como en casos de insuficiencia renal, diabetes mellitus, pancreatitis, función hepática alterada, alteraciones tiroideas (con hipertrigliceridemia) y sepsis. La administración de lípidos está contraindicada si existe lipemia en ayunas, por lo que antes de empezar la perfusión se debe comprobar la ausencia de lípidos en ayunas. La presencia de hipertrigliceridemia 12 horas después de la administración de lípidos también indica una alteración del metabolismo lipídico.

En función de la condición metabólica del paciente, puede darse hipertrigliceridemia ocasional o aumentos de la concentración de glucosa en sangre. Si durante la administración de lípidos la concentración de triglicéridos plasmáticos aumenta por encima de 3 mmol/l se recomienda reducir la velocidad de perfusión. En caso de que la concentración plasmática de triglicéridos persista por encima de 3 mmol/l debe interrumpirse la administración hasta que el nivel se normalice.

Al igual que con todas las soluciones que contienen carbohidratos, la administración de TRITAURIN GRIFOLS E114 puede conducir a hiperglucemia. El nivel de glucosa en sangre debe monitorizarse durante dicha administración. Está indicada una reducción de la dosis o la interrupción de la administración si la concentración de glucosa en plasma aumenta por encima de 11,2 mmol/l (200 mg/dl) cuando se administra el producto. En pacientes con hiperglucemia, debe reducirse la velocidad de perfusión o administrar insulina exógena.

Cuando se administra TRITAURIN GRIFOLS E114 debe tenerse en consideración la dosificación de vitaminas y oligoelementos, especialmente durante nutrición intravenosa a largo plazo. La perfusión intravenosa de aminoácidos está acompañada por un incremento de la excreción urinaria de oligoelementos como el cobre y, en particular, el zinc.

El tamaño de bolsa, especialmente el volumen y la composición cuantitativa, deben ser cuidadosamente elegidos. Estos volúmenes deben ajustarse de acuerdo con el estado nutricional y de hidratación del paciente. Una bolsa reconstituida es para un solo uso.

TRITAURIN GRIFOLS E114 no debe ser administrado a través de una vena periférica. El uso de una vena central está asociado a un elevado riesgo de infección (ver sección 6.6).

En caso de aparición de cualquier signo o síntoma de reacción anafiláctica (como fiebre, escalofríos, erupción cutánea o disnea) debe interrumpirse de inmediato la perfusión (ver sección 4.8.).

Advertencias sobre excipientes:

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio por litro, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5.    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Heparina: la heparina administrada a dosis clínicas produce una liberación transitoria de lipoprotein lipasa a la circulación, lo que provoca un aumento de la hidrólisis de los triglicéridos. Tras la administración de heparina se ha descrito un aumento en la concentración plasmática de ácidos grasos y una hiperlipidemia de rebote, cuando ésta es discontinuada.

Anticoagulantes orales: el aceite de soja tiene un contenido natural de vitamina K1 que podría tener efecto sobre la coagulación, particularmente en pacientes que reciben de manera concomitante anticoagulantes orales (acenocumarol y warfarina). Debería monitorizarse el estado de coagulación en estos pacientes.

Antirretrovirales: la administración de ciertos fármacos antirretrovirales, como son los inhibidores de la proteasa o de gran actividad (TARGA), se ha asociado con el síndrome de lipodistrofia. Por este motivo, es fundamental realizar controles periódicos de los lípidos plasmáticos en pacientes que reciben emulsiones lipídicas en nutrición parenteral de forma concomitante con estos medicamentos.

Propofol/amfotericina B: la administración con fármacos como el propofol o la amfotericina B, formulados en una emulsión lipídica al 10%, puede resultar una administración excesiva de calorías lipídicas que puede llegar a provocar una importante hipertrigliceridemia si se administran conjuntamente con emulsiones lipídicas en nutrición parenteral.

Insulina/antidiabéticos orales: la administración intravenosa de glucosa en pacientes tratados con insulina o antidiabéticos orales (biguanidas, sulfonilureas), puede dar lugar a una reducción de la eficacia terapéutica de estos últimos (acción antagónica). Además, la insulina puede influir en la actividad de la lipasa, pero no existen evidencias para sugerir que tenga un efecto adverso a nivel terapéutico.

Corticosteroides: la administración intravenosa de soluciones glucosadas en pacientes tratados con corticosteroides sistémicos con actividad glucocorticoide (como hidrocortisona), puede dar lugar a un aumento importante de los niveles plasmáticos de glucosa, debido a la acción hiperglucemiante de estos últimos.

Glucósidos digitálicos: cuando la administración intravenosa de glucosa coincide con una terapia con glucósidos digitálicos (digoxina), se puede producir un aumento de la actividad digitálica, existiendo el riesgo de desarrollar intoxicaciones por estos medicamentos. Ello es debido a la hipopotasemia que puede provocar la administración de glucosa, si no se añade potasio a la solución.

Interferencias con pruebas de laboratorio: los lípidos pueden interferir en algunos parámetros bioquímicos si la muestra de sangre se toma antes de que los lípidos hayan sido eliminados del torrente sanguíneo.

4.6.    Fertilidad, embarazo y lactancia

No se han realizado ensayos clínicos con TRITAURIN GRIFOLS E114 durante el embarazo y la lactancia. Por lo tanto, debe evitarse su uso durante el embarazo especialmente durante el primer trimestre del embarazo a menos que sea necesario, una vez evaluada la relación beneficio-riesgo.

4.7. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas. No obstante, no existe ningún indicio de que TRITAURIN GRIFOLS E114 pueda afectar la capacidad de conducir o utilizar maquinaria.

4.8. Reacciones adversas

La administración de una perfusión demasiado rápida, de forma crónica o bien, a las velocidades de perfusión recomendadas en asociación con una enfermedad o disfunción existente, puede provocar algunas reacciones adversas.

No se establecen las frecuencias de las posibles reacciones adversas descritas, al no disponer de estudios clínicos realizados con TRITAURIN GRIFOLS E114.

Se han descrito las siguientes reacciones adversas:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Hemólisis, reticulocitosis, trombocitopenia.

Trastornos del sistema nervioso:

Cefalea.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Taquipnea, disnea, hipercapnia.

Trastornos gastrointestinales:

Náuseas, vómitos, dolor abdominal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Erupción.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Dolor en la espalda, dolor de huesos, enfermedad ósea metabólica (a largo plazo).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Pérdida de apetito, hiperglucemia, hiperlipemia, desórdenes hidroelectrolíticos y del equilibrio ácido-base.

Trastornos vasculares:

Hipertensión, hipotensión, rubor.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Pirexia, escalofríos, fatiga.

Trastornos del sistema inmunológico:

Reacciones de hipersensibilidad (reacciones anafilácticas).

Trastornos hepatobiliares:

Enzimas hepáticas aumentadas.

Esteatosis hepática (a largo plazo).

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Priapismo.

Si aparecen estas reacciones adversas, la perfusión de TRITAURIN GRIFOLS E114 deberá interrumpirse. Si fuera necesario, se reanudará a una velocidad de infusión más lenta, debiéndose monitorizar al paciente.

Síndrome de sobrecarga lipídica:

La capacidad reducida para eliminar triglicéridos puede provocar un “síndrome por sobrecarga grasa” el cual puede ser causado por una sobredosis. Deben observarse los signos posibles de sobrecarga metabólica. La causa puede ser genética (diferente metabolismo individual) o bien, el metabolismo graso puede estar afectado por una enfermedad en curso o previa. Este síndrome puede también aparecer durante una hipertrigliceridemia grave, incluso a la velocidad de perfusión recomendada, y en asociación con un cambio repentino en la condición clínica del paciente, tal como fallo en la función renal o infección. El síndrome por sobrecarga grasa se caracteriza por hiperlipemia, fiebre, infiltración grasa, hepatomegalia con o sin icterus, esplenomegalia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, trastorno de la coagulación, hemólisis y reticulocitosis, pruebas de la función hepática anormal y coma. Los síntomas son usualmente reversibles si se interrumpe la perfusión de la emulsión lipídica. En caso de que tenga lugar un síndrome de sobrecarga lipídica, la perfusión de TRITAURIN GRIFOLS E114 debe interrumpirse inmediatamente.

4.9. Sobredosis

La administración de una perfusión demasiado rápida, de forma crónica o bien, a las velocidades de perfusión recomendadas en asociación con una enfermedad o disfunción existente, puede provocar algunas de las reacciones adversas mencionadas anteriormente (ver sección 4.8.).

En caso de administración inapropiada (sobredosis y/o velocidad de perfusión superior a la recomendada), se pueden producir signos de hipervolemia y acidosis. En algunos casos graves, puede ser necesaria hemodiálisis, hemofiltración o hemodiafiltración.

Síntomas de la sobredosis de fluidos:

Hiperhidratación, desequilibrios electrolíticos y edema pulmonar.

Síntomas de la sobredosis de aminoácidos:

Escalofríos, náuseas, vómitos, sudor y rubor, así como pérdida de aminoácidos por la orina. La perfusión de aminoácidos también puede causar un aumento de la temperatura corporal.

Síntomas de la sobredosis de glucosa:

Hiperglucemia, glucosuria, deshidratación, síndrome hiperglucémico hiperosmolar.

Síntomas de la sobredosis de lípidos:

La sobredosis lipídica puede conducir a un “síndrome de sobrecarga lipídica”, cuyos efectos son reversibles cuando se detiene la perfusión de lípidos (ver sección 4.8).

En caso de sobredosis está indicado el cese o reducción inmediata de la perfusión. No hay un antídoto específico para la sobredosis. Otras medidas terapéuticas dependen de los síntomas particulares y su severidad. Los procedimientos de emergencia deben ser medidas de apoyo generales, con particular atención al sistema respiratorio y cardiovascular. Sería esencial una rigurosa monitorización bioquímica y un tratamiento adecuado de anomalías específicas. Cuando se reanuda la perfusión, una vez los síntomas han disminuido, es recomendable que la velocidad de perfusión aumente de forma gradual con una monitorización a intervalos frecuentes.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Este producto pertenece al grupo terapéutico B05BA10: Soluciones intravenosas para nutrición parenteral, combinación.

El objetivo de la nutrición parenteral es aportar los nutrientes necesarios para el crecimiento y la regeneración tisular. TRITAURIN GRIFOLS E114 ha sido diseñado en forma de dieta nutritiva equilibrada para la alimentación por vía parenteral de pacientes que no pueden recibir suficientes nutrientes por vía enteral y que presentan un grado de estrés leve a moderado.

Se trata de una fórmula estéril y apirógena de aminoácidos, glucosa y aceite de soja refinado (LCT) que se utiliza como fuente de nitrógeno, aporte energético y de ácidos grasos esenciales en pacientes que requieran nutrición parenteral.

Solución de aminoácidos

Todos los aminoácidos presentes en TRITAURIN GRIFOLS E114 son componentes fisiológicos. Los aminoácidos administrados por vía parenteral alcanzan, al igual que los aminoácidos que proceden de la ingestión y digestión de las proteínas de la dieta, el pool corporal de aminoácidos libres, siguiendo posteriormente las vías metabólicas habituales y siendo captados y utilizados por los tejidos corporales.

La administración intravenosa de aminoácidos promueve la síntesis de proteínas y de otros compuestos nitrogenados esenciales para el organismo (ácidos nucleicos, enzimas, etc.), disminuye la destrucción proteica y aumenta el “pool” de aminoácidos en los fluidos corporales donde actúan como tampones. Además, los aminoácidos ramificados son sustratos gluconeogénicos.

Solución de glucosa

La glucosa es la fuente energética primaria y principal en el organismo. Se trata del carbohidrato más utilizado en nutrición parenteral ya que es un sustrato fisiológico, se metaboliza rápidamente en la mayoría de los pacientes, es fácil de purificar para su administración intravenosa y algunos órganos, como el sistema nervioso central, la médula renal, los hematíes y los leucocitos, dependen de ella como fuel energético.

Las acciones de la glucosa infundida en NPT son fundamentalmente metabólicas. Así, la administración intravenosa de glucosa disminuye las pérdidas de nitrógeno y proteínas, promueve el depósito de glucógeno y disminuye o previene la cetosis, si se suministra en dosis suficientes.

Emulsión lipídica

La administración intravenosa de aceite de soja tiene un efecto ahorrador de proteínas, proporciona una fuente energética importante y previene el síndrome de deficiencia de ácidos grasos, proporcionando al organismo los ácidos grasos esenciales para la integridad estructural de las membranas celulares y para la síntesis de los componentes celulares y las prostaglandinas.

El aceite de soja que forma parte de la emulsión lipídica presente en TRITAURIN GRIFOLS E114 está constituido por una mezcla de triglicéridos neutros, formados principalmente por ácidos grasos insaturados. Los componentes de estos ácidos grasos son, por orden decreciente, el ácido linoleico, el ácido oleico, el ácido palmítico y en menor cantidad el ácido linolénico y el ácido esteárico. El aceite de soja es metabolizado y utilizado como fuente de energía, produciendo tras su administración, un incremento en la producción de calor, una disminución del cociente respiratorio y un aumento del consumo de oxígeno.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

TRITAURIN GRIFOLS E114 se administra por perfusión intravenosa, por lo que no procede indicar datos relativos a su absorción. De esta forma, los constituyentes están disponibles para el metabolismo de forma inmediata. Sus componentes (aminoácidos, glucosa y lípidos) se distribuyen, metabolizan y eliminan de la misma manera que si se administraran por separado.

Solución de aminoácidos

Las principales propiedades farmacocinéticas de los aminoácidos perfundidos, son esencialmente las mismas que las de los aminoácidos que provienen de la alimentación habitual. Los aminoácidos infundidos por vía intravenosa alcanzan directamente la circulación sistémica, evitando el efecto del primer paso hepático, por lo que su concentración plasmática depende de la dosificación y/o la velocidad de infusión.

Una vez los aminoácidos infundidos alcanzan el pool plasmático de aminoácidos libres, se distribuyen al compartimiento intersticial, y de allí al interior de la célula, en función de las necesidades específicas de cada tejido. Cada aminoácido se mantiene en parte como aminoácido libre en sangre y en el interior de las células. Todo esto se traduce en una distribución muy variada de aminoácidos a nivel de las diferentes proteínas y de los diferentes pools libres existentes en el organismo. Las concentraciones de los aminoácidos libres en el plasma y el compartimiento intracelular están reguladas para mantenerse entre unos límites muy estrechos, que dependen de la edad, estado nutricional y estado patológico del paciente. Las soluciones de aminoácidos equilibradas, como la que forma parte de TRITAURIN GRIFOLS E114, no alteran significativamente el pool de aminoácidos, siempre y cuando se administren de manera continua y lenta.

De manera general, los procesos metabólicos que sufren los aminoácidos en el interior de las células pueden ser agrupados en tres categorías principales: síntesis de proteínas, reacciones catabólicas y reacciones anabólicas, de las cuales, la síntesis de proteínas es la función principal. Aparte, los aminoácidos celulares se ven implicados en una serie de reacciones anabólicas y catabólicas, cuya importancia y extensión varía en función del tejido que se considere. Al contrario de lo que ocurre con los hidratos de carbono o con los lípidos, en el caso de los aminoácidos no existen esquemas anabólicos o catabólicos generales para todos los aminoácidos, sino que en principio puede considerarse que cada aminoácido presenta sus propias vías metabólicas.

Únicamente una pequeña proporción de los aminoácidos infundidos será excretada vía renal y normalmente las pérdidas urinarias de los ocho aminoácidos esenciales son despreciables. En cuanto a los productos finales del metabolismo nitrogenado, aparte de la excreción de aminoácidos que se ha comentado, diariamente en la orina se excreta nitrógeno, mayoritariamente en forma de urea, con pequeñas contribuciones de amoníaco, ácido úrico y creatinina.

Solución de glucosa

Las propiedades farmacocinéticas de la glucosa perfundida, son esencialmente las mismas que las de la glucosa que proviene de la alimentación habitual. La glucosa administrada, una vez en el torrente sanguíneo, se distribuirá por todo el organismo. Inmediatamente después de entrar en las células, la glucosa se combina con un radical fosfato para dar glucosa-6-fosfato, posteriormente sufrirá un primer proceso de transformación a través de la vía glucolítica de Embden-Meyerhof. En función de la presencia de oxígeno, podrá producirse una glucólisis aerobia, que dará lugar a la formación de ácido pirúvico o una glucólisis anaerobia, que conducirá a la obtención de ácido láctico.

Posteriormente, el ácido pirúvico resultante será transformado a través del ciclo de Krebs en dióxido de carbono y agua, con la consiguiente obtención de energía. El dióxido de carbono resultante se eliminará en su mayor parte (90%) a través de los pulmones, mientras que el resto se eliminará por el riñón en forma de bicarbonato, que determinará el pH urinario y contribuirá de modo fundamental al mantenimiento del equilibrio ácido-base.

Por otra parte, la glucosa también se podrá almacenar en la célula en forma de glucógeno mediante el proceso de glucogénesis. Los principales depósitos de glucógeno se hallan en el hígado y en el músculo.

La cantidad restante de glucosa no utilizada ni tampoco almacenada ingresará en la vía del metabolismo de los lípidos (lipogénesis), transformándose en grasas que serán almacenadas como una importante fuente calórica de reserva del organismo.

Dentro de los límites fisiológicos normales de glucemia, la glucosa no aparecerá en cantidades significativas en la orina ya que se producirá un proceso de reabsorción en los túbulos renales desde el filtrado glomerular mediante un mecanismo de transporte activo. En caso de valores de glucemia superiores a 170 mg/dl, se sobrepasará la capacidad de reabsorción tubular de la glucosa filtrada por el glomérulo y parte de ésta será excretada a través del riñón.

Emulsión lipídica

Las partículas lipídicas de las emulsiones lipídicas exógenas tienen propiedades biológicas similares a los quilomicrones endógenos, presentando también un metabolismo muy similar al de las partículas endógenas. A diferencia de los quilomicrones, las emulsiones lipídicas no contienen ésteres de colesterol o apoproteínas, mientras que su contenido en fosfolípidos es significativamente más elevado.

Los triglicéridos de las emulsiones lipídicas son hidrolizados por parte de la lipoprotein lipasa dando como resultado ácidos grasos y glicerol.

Los ácidos grasos liberados de la hidrólisis se combinan en el plasma con la albúmina de las proteínas plasmáticas, para facilitar su distribución por la sangre. La mayoría de estos ácidos grasos son transportados a los tejidos, difundiendo libremente a través de las membranas celulares. Una vez en el citosol, serán utilizados de una manera u otra en función de las necesidades del organismo: podrán ser utilizados como fuente de energía (P-oxidación), como componentes estructurales de lípidos (fosfolípidos y eicosanoides) o bien, convertidos de nuevo en triglicéridos para su almacenamiento.

El glicerol es captado fundamentalmente por el hígado, pudiendo seguir diferentes rutas metabólicas: esterificarse con ácidos grasos para formar triglicéridos, oxidarse a dióxido de carbono y agua (vía glucolítica), o bien, actuar como precursor gluconeogénico.

Además de las partículas lipídicas ricas en triglicéridos, las emulsiones lipídicas contienen un segundo tipo de partículas (partículas liposomales) formadas con los fosfolípidos en exceso necesarios para estabilizar la emulsión, que pueden interferir en el metabolismo de los lípidos a diferentes niveles, así

como influir en la repartición de fosfolípidos y colesterol en las membranas celulares. Estas partículas pueden provocar un aumento de colesterol (dada la gran afinidad de éstas por el colesterol libre), de triglicéridos y de fosfolípidos séricos, siendo menor cuando se administran emulsiones al 20%, que cuando el aporte es del 10%. Esto es debido a que el contenido relativo en fosfolípidos de las mismas es menor en las emulsiones al 20%.

La oxidación del glicerol y de los ácidos grasos llevará a la formación de dióxido de carbono, con la consiguiente formación de agua y obtención de energía (ATP). Esta transformación tendrá lugar a través del ciclo de Krebs y de la cadena de transporte electrónico (fosforilación oxidativa).

El dióxido de carbono se eliminará en su mayor parte a través de los pulmones, mientras que el resto se eliminará por el riñón en forma de bicarbonato. El agua, por su parte, será eliminada a través del riñón, la piel, los pulmones y el aparato digestivo.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Aunque no han sido realizados estudios preclínicos con la especialidad TRITAURIN GRIFOLS E114, la seguridad de este tipo de mezclas está suficientemente reconocida en el campo de la nutrición parenteral gracias a la amplia experiencia existente a nivel hospitalario con relación al uso de emulsiones lipídicas, glucosa y soluciones de aminoácidos de diferentes composiciones y concentraciones, no habiéndose hallado evidencias de efectos mutagénicos ni carcinogénicos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Compartimiento de la emulsión de lípidos:

•    Fosfolípidos de yema de huevo purificados

•    Glicerol

•    Oleato de sodio (para ajuste de pH)

•    Hidróxido de sodio (para ajuste de pH)

•    Agua para preparaciones inyectables Compartimiento de la solución de aminoácidos:

•    Agua para preparaciones inyectables

Compartimiento de la solución de glucosa:

•    Ácido clorhídrico (para ajuste de pH)

•    Agua para preparaciones inyectables

6.2.    Incompatibilidades

TRITAURIN GRIFOLS E114 no debe ser utilizado como solución transporte de uso farmacéutico o ser mezclado con otras soluciones para perfusión sin ensayar previamente, ya que no es posible garantizar la adecuada estabilidad de la mezcla.

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros (ver sección 6.6.).

Se pueden producir incompatibilidades, por ejemplo por acidez excesiva (pH bajo) o contenido inadecuado de cationes mono, di y trivalentes, que pueden desestabilizar la emulsión lipídica. Cuanto mayor es la valencia de catión, mayor es el efecto desestabilizante (ver sección 6.6.).

Los fluidos que contienen lípidos tienen tendencia a extraer ftalatos presentes en algunos policloruros de vinilo, por lo que se recomienda administrar TRITAURIN GRIFOLS E114 mediante equipos de infusión que no contengan ftalatos.

TRITAURIN GRIFOLS E114 no debe ser administrado simultáneamente con sangre en el mismo equipo de perfusión debido al riesgo de pseudoaglutinación.

6.3. Período de validez 24 meses.

Tras extraer el envoltorio protector y mezclar el contenido de las tres cámaras, la mezcla puede ser almacenada hasta 7 días a 5°C, más 48 horas a 25°C.

Una vez abierto el envase primario, debe utilizarse inmediatamente.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

TRITAURIN GRIFOLS E114 se presenta en bolsas multicámara flexibles (a base de polipropileno) protegidas por un envoltorio protector en forma de bolsa exterior alta barrera al oxígeno y un absorbente de oxígeno. El diseño de la bolsa permite la mezcla de la solución de aminoácidos, la solución de glucosa y la emulsión lipídica en una única cámara mediante la abertura de unos cierres intermedios (cierre peel seal), obteniéndose una mezcla estéril.

Estas bolsas se acondicionan en cajas de cartón, según se especifica a continuación:

-    3 bolsas de 1751 ml (257 ml de emulsión lipídica + 780 ml de solución de aminoácidos + 714 ml de solución de glucosa).

-    2 bolsas de 2043 ml (300 ml de emulsión lipídica + 910 ml de solución de aminoácidos + 833 ml de solución de glucosa).

-    2 bolsas de 2335 ml (343 ml de emulsión lipídica + 1040 ml de solución de aminoácidos + 952 ml de solución de glucosa).

6.6.    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Manejar en las condiciones de asepsia habituales. No utilizar si el envase presenta pérdidas.

Sólo deben utilizarse bolsas que estén intactas y en las cuales las soluciones de aminoácidos y glucosa sean transparentes. No utilizar bolsas donde haya una fase de separación discernible (gotas de aceite) en la cámara que contiene la emulsión lipídica. Si accidentalmente se congela, desechar la bolsa.

Preparación de la mezcla

Se abre la bolsa exterior o sobrebolsa y se saca la bolsa tricameral. Se coloca la bolsa sobre una superficie plana. Se enrolla la bolsa con las dos manos empezando por la parte más alejada del punto de infusión y adición, hasta que se abran las soldaduras temporales. Finalmente, se invierte la bolsa 2 ó 3 veces para mezclar completamente el contenido de las tres cámaras.

Aspecto de la emulsión final

Una vez mezclados los componentes de las tres cámaras la emulsión resultante es blanca, de apariencia lechosa, homogénea y débilmente viscosa.

Adición de micronutrientes

El diseño de la bolsa de TRITAURIN GRIFOLS E114 permite la adición de electrolitos, oligoelementos y vitaminas por el punto de adición que se halla en el compartimiento de la solución glucosada.

Para la adición de micronutrientes deben seguirse rigurosas medidas higiénicas de inyección, de orden de la mezcla y, sobre todo, de compatibilidad.

Cuando se añaden aditivos a la mezcla, el procedimiento de abertura es diferente. En estos casos, se hace presión sobre la cámara de glucosa para que se abra en primer lugar la soldadura temporal que separa la solución de glucosa y la solución de aminoácidos. Una vez se han roto las juntas de sellado no permanentes entre estas dos cámaras, la capacidad de la bolsa es suficiente como para permitir que se añadan vitaminas, electrolitos y oligoelementos. Se evita romper la soldadura que separa el compartimiento de la emulsión lipídica ya que ésta no permitiría visualizar si se produce alguna interacción al añadir los aditivos. Finalmente se rompe la soldadura temporal que separa los lípidos y se invierte la bolsa 2 ó 3 veces para homogeneizar el contenido de la mezcla.

Desde el punto de vista microbiológico, las mezclas para nutrición parenteral preparadas en condiciones no controladas ni validadas, deben ser utilizadas inmediatamente. Si no se administran inmediatamente, el periodo y condiciones de conservación hasta la administración, una vez abierto el envase, son responsabilidad del usuario.

La infusión de la mezcla para nutrición parenteral debe realizarse cuando ésta se encuentra a temperatura ambiente.

TRITAURIN GRIFOLS E114 no debe ser administrado a través de una vena periférica.

Dado que el uso de una vena central está asociado a un elevado riesgo de infección, deben tomarse precauciones asépticas estrictas para evitar cualquier contaminación durante la inserción del catéter y la manipulación.

En cada caso, se utilizarán los equipos de infusión adecuados. Descartar el contenido no utilizado.

No es posible la utilización de filtros con un tamaño de poro de 0,22 pm. Si se utilizan filtros, éstos deben ser permeables a los lípidos.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios Grifols, S.A.

Can Guasch, 2

08150 Parets del Valles, Barcelona (ESPAÑA)

8.    NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Octubre 2010

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios