FICHA TÉCNICA

ADVERTENCIA TRIÁNGULO NEGRO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tramadol/Paracetamol Zentiva 75 mg/650 mg comprimidos recubiertos con película

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 75 mg de hidrocloruro de tramadol y 650 mg de paracetamol.

Excipientes con efecto conocido :

Cada comprimido contiene 11,60 mg lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película marrón amarillento, oblongo, biconvexo, dividido por la mitad en ambas caras con unas dimensiones de 18 x 9 mm, radio 8 mm.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tramadol/Paracetamol Zentiva está indicado para el tratamiento sintomático del dolor moderado a intenso en adultos y adolescentes mayores de 12 años. La utilización de Tramadol/Paracetamol Zentiva deberá estar limitada a aquellos pacientes cuyo dolor de moderado a intenso requiera la combinación de tramadol y paracetamol (ver también sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Adultos y adolescentes (12 años y mayores)

La utilización de Tramadol/Paracetamol Zentiva deberá estar limitada a aquellos pacientes cuyo dolor de moderado a intenso requiera la combinación de tramadol y paracetamol.

La dosis deberá ser ajustada individualmente de acuerdo a la intensidad del dolor y la sensibilidad de cada paciente.

Generalmente se debe de seleccionar la dosis mínima analgésica.

Se recomienda una dosis inicial de Tramadol/Paracetamol Zentiva de un comprimido. Se pueden tomar dosis adicionales según sea necesario, sin exceder de 4 comprimidos (equivalente a 300 mg de tramadol y 2600 mg de paracetamol) al día.

El intervalo entre dosis no deberá ser menor de 6 horas.

Tramadol/Paracetamol Zentiva no se debe administrar bajo ninguna circunstancia durante más tiempo del estrictamente necesario (ver también sección 4.4). Si se precisara una utilización repetida o un tratamiento a largo plazo con Tramadol/Paracetamol Zentiva como resultado de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad, se deberá realizar un seguimiento cuidadoso y regular (con interrupciones del tratamiento, si es posible), para evaluar si es necesario la continuación del tratamiento.

Población pediátrica

La seguridad y la eficacia del uso de Tramadol/Paracetamol Zentiva no se han establecido en niños menores de 12 años de edad. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en esta población.

Pacientes ancianos

La dosis de ajuste no es normalmente necesaria en pacientes mayores de 75 años sin manifestaciones clínicas de insuficiencia hepática o renal. En pacientes mayores de 75 años la eliminación puede ser prolongada. Por lo tanto, si se requiere, la dosis puede ser extendida según los requerimientos del paciente.

Insuficiencia renal/ diálisis

En pacientes con insuficiencia renal, la eliminación de tramadol se retrasa. En estos pacientes se considerará cuidadosamente la prolongación del intervalo entre dosis según los requerimientos del paciente.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, la eliminación de tramadol se retrasa. En estos pacientes se considerará cuidadosamente la prolongación del intervalo entre dosis según los requerimientos del paciente (ver sección 4.4).

Método de administración Vía oral.

Los comprimidos deben tragarse enteros, con una cantidad suficiente de líquido.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1,

•    Intoxicación alcohólica aguda, medicamentos hipnóticos, analgésicos de acción central, opioides o medicamentos psicótropos,

•    Uso en pacientes que están tomando inhibidores de la monoaminooxidasa o que se los hayan retirado en un plazo de dos semanas (ver sección 4.5),

•    Insuficiencia hepática grave,

•    Epilepsia no controlada con el tratamiento (ver sección 4.4).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias:

En adultos y adolescentes de 12 años y mayores. No se debe exceder la dosis máxima de Tramadol/Paracetamol Zentiva de 4 comprimidos. Para evitar sobredosis accidentales, se deberá advertir a los pacientes, no exceder la dosis recomendada y no utilizar cualquier otro paracetamol (incluyendo medicamentos no sujetos a prescripción médica) o productos que contengan hidrocloruro de tramadol, sin la recomendación de un médico.

No se recomienda Tramadol/Paracetamol Zentiva en caso de insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina <10 ml/min).

No se debe utilizar Tramadol/Paracetamol Zentiva en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). Existe mayor riesgo de sobredosificación con paracetamol en pacientes con enfermedad

hepática alcohólica no cirrótica. En los casos moderados, se deberá valorar cuidadosamente la prolongación del intervalo de dosificación.

No se recomienda Tramadol-Paracetamol Zentiva en insuficiencia respiratoria grave.

Tramadol no es un tratamiento de sustitución adecuado para los pacientes dependientes de opioides. Aunque es un agonista opioide, no puede evitar los síntomas de abstinencia por supresión del tratamiento con morfina.

Se han notificado convulsiones en pacientes tratados con tramadol susceptibles a padecer crisis epilépticas o tratados con medicamentos que disminuyen el umbral de convulsión, en particular inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, analgésicos de acción central o anestésicos locales. Los pacientes epilépticos controlados con tratamiento o los predispuestos a padecer convulsiones sólo deben ser tratados con Tramadol/Paracetamol Zentiva cuando sea absolutamente necesario. Se han notificado convulsiones en pacientes que recibían tramadol en los niveles de dosificación recomendados. Este riesgo puede verse aumentado cuando las dosis de tramadol exceden los límites superiores recomendados.

La utilización concomitante de los agonistas-antagonistas opioides (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) no está recomendada (ver sección 4.5).

Precauciones especiales de empleo:

La tolerancia y dependencia física y / o psicológica puede producirse incluso a dosis terapéuticas. La necesidad clínica de tratamiento analgésico debe ser revisada regularmente (ver sección 4.2). En pacientes con dependencia a opioides y con historia clínica de abuso o dependencia a medicamentos, el tratamiento sólo debe durar un período corto y bajo supervisión médica. Tramadol/Paracetamol Zentiva se debe usar con precaución en pacientes con traumatismo craneal, en pacientes propensos a trastornos convulsivos, trastornos del tracto biliar, en estado de shock, en estado de alteración de la conciencia por causas desconocidas, con problemas que afecten al centro respiratorio o a la función respiratoria, o con presión intracraneal elevada.

La sobredosis de paracetamol puede causar toxicidad hepática en algunos pacientes.

Pueden originarse síntomas de reacción por retirada, similares a los que ocurren durante la retirada de opioides, incluso a dosis terapéuticas y con tratamiento a corto plazo (ver sección 4.8). Los síntomas de retirada pueden evitarse disminuyendo el tratamiento en el momento de la interrupción, especialmente después de largos períodos de tratamiento. Raramente se han notificado casos de dependencia y abuso (ver sección 4.8).

En un estudio, se informó que la utilización del tramadol durante la anestesia general con enflurano y óxido nitroso aumentaba el recuerdo intra-operatorio. Hasta que no se disponga de más información, se deberá evitar la utilización de tramadol durante las fases de anestesia superficiales.

Lactosa:

El medicamento contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Está contraindicado el uso concomitante con:

Inhibidores de la MAO no selectivos

Riesgo de síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudoración, temblores, confusión, incluso coma.

Inhibidores de la MAO A selectivos Extrapolación de los Inhibidores MAO no selectivos.

Riesgo de síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudoración, temblores, confusión, incluso coma.

Inhibidores de la MAO B selectivo

Síntomas de excitación central que evocan un síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudoración, temblores, confusión, incluso coma.

En caso de tratamiento reciente con inhibidores de MAO, debe retrasarse 2 semanas el inicio del tratamiento con tramadol.

No se recomienda el uso concomitante con:

Alcohol

El alcohol aumenta el efecto sedante de los analgésicos opioides.

La disminución del estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos y la utilización de maquinaria.

Evitar la ingesta de bebidas alcohólicas y de medicamentos que contengan alcohol.

Carbamacepina y otros inductores enzimáticos

Existe riesgo de reducción de la eficacia y de la duración debido a la disminución de las concentraciones plasmáticas de tramadol.

Agonistas-antagonistas opioides (buprenorfina, nalbufina, pentazocina)

Disminución del efecto analgésico mediante un bloqueo competitivo de los receptores, con riesgo de que se produzca un síndrome de retirada.

Precauciones que hay que tener en cuenta en caso de uso concomitante:

Tramadol puede inducir convulsiones e incremento del potencial para los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs), inhibidores de la recaptación serotonina-norepinefrina (IRSNs), antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otros medicamentos que disminuyen el umbral de convulsiones (como bupropion, mirtazapina, tetrahidrocannabinol) causando convulsiones.

El uso concomitante de tramadol y medicamentos serotoninérgicos, tales como, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs), inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSNs), inhibidores de la MAO (ver sección 4.3), triptanes, antidepresivos tricíclicos y mirtazapina pueden causar toxicidad serotoninérgica. El del síndrome serotoninérgico aparece cuando se observa uno de los siguientes síntomas:

•    Clonus espontáneo

•    Clonus inducible ó ocular con agitación ó diaforesis

•    Temblor e hiperreflexia

•    Hipertonía y temperatura corporal > 38°C y clonus inducible ó ocular

La retirada de medicamentos serotoninérgicos normalmente conlleva una rápida mejoría. El tratamiento depende del tipo y gravedad de los síntomas.

Otros derivados opioides (incluyendo fármacos antitusígenos y tratamientos sustitutivos), benzodiacepinas y barbitúricos

•    Aumento del riesgo de depresión respiratoria, que puede resultar fatal en caso de sobredosis.

Otros depresores del sistema nervioso central, tales como otros derivados opioides (incluyendo fármacos antitusígenos y tratamientos sustitutivos), barbitúricos, benzodiacepinas, otros ansiolíticos, hipnóticos, antidepresivos sedantes, antihistaminas sedantes, neurolépticos, antihipertensivos de acción central, talidomida y baclofeno.

•    Estos fármacos pueden provocar un aumento de la depresión central. El efecto sobre la atención puede hacer peligrosa la conducción de vehículos y la utilización de maquinaria.

Se han notificado aumentos del INR con el uso concomitante de Tramadol/Paracetamol Zentiva y warfarina. Se recomienda, en estos casos, realizar controles periódicos del tiempo de protombina

Otros fármacos inhibidores de CYP3A4, tales como ketoconazol y eritromicina, podrían inhibir el metabolismo del tramadol (N-desmetilación) y probablemente también el metabolismo de los metabolitos O-desmetilados activos. La importancia clínica de tales interacciones no ha sido estudiada.

La velocidad de absorción del paracetamol puede incrementarse por la metoclopramida ó la domperidona y reducirse por la colestiramina.

En un número limitado de estudios la aplicación pre- o postoperatoria del antiemético antagonista 5-HT3 ondansetrón aumentó el requerimiento de tramadol en pacientes con dolor postoperatorio.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No debe ser utilizado durante el embarazo, debido a que Tramadol/Paracetamol Zentiva es una combinación fija de principios activos incluyendo tramadol.

Datos relativos a paracetamol:

Los resultados de los estudios epidemiológicos en mujeres embarazadas no han demostrado que paracetamol tenga efectos perjudiciales a dosis recomendadas.

Datos relativos a tramadol:

Tramadol no debe ser utilizado durante el embarazo ya que no se dispone de una evidencia adecuada para evaluar la seguridad de tramadol en mujeres embarazadas. El tramadol administrado antes o durante el parto no afecta a la contracción uterina. En recién nacidos puede inducir cambios en la frecuencia respiratoria que normalmente no son clínicamente relevantes. El tratamiento a largo plazo durante el embarazo puede dar lugar a la aparición de síndrome de retirada en recién nacidos tras el parto, como consecuencia de la habituación.

Lactancia

Tramadol/Paracetamol Zentiva no debe ser utilizado durante la lactancia, debido a que es una combinación fija de principios activos incluyendo tramadol.

Datos relativos a paracetamol:

Paracetamol es excretado en la leche materna pero no en una cantidad clínicamente significativa. En los datos disponibles publicados, la lactancia no está contraindicada en mujeres que toman medicamentos que contienen paracetamol como único principio activo.

Datos relativos a tramadol:

Se han encontrado tramadol y sus metabolitos en pequeñas cantidades en la leche materna. Un lactante puede ingerir aproximadamente 0,1% de la dosis dada a la madre. Tramadol no debe ser ingerido durante la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Tramadol puede causar somnolencia o mareo, lo que puede verse aumentado por el alcohol u otros depresores del sistema nervioso central (SNC). Si se produce, el paciente no debe conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante los ensayos clínicos realizados con la combinación de paracetamol/tramadol son náuseas, mareo y somnolencia, observados en más del 10% de los pacientes.

Efectos no deseados clasificados según su frecuencia se encuentran listados a continuación, utilizando la siguiente conversión: Muy frecuentes (= 1/10); frecuentes (= 1/100 hasta < 1/10); no frecuentes (= 1/1.000 hasta < 1/100); raros (= 1/10.000 hasta < 1/1.000); muy raros (< 1/10.000), no conocidos (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del metabolismo y nutrición:

•    No conocidos: Hipoglicemia

Trastornos psiquiátricos:

•    Frecuentes: confusión, alteraciones del estado de ánimo (ansiedad, nerviosismo, euforia), trastornos del sueño

•    Poco frecuentes: depresión, alucinaciones, pesadillas, amnesia

•    Raros: dependencia farmacológica

Vigilancia post-comercialización:

•    Muy raro: abuso

Trastornos del sistema nervioso:

•    Muy frecuentes: mareos, somnolencia

•    Frecuentes: dolor de cabeza, temblor

•    Poco frecuentes: contracciones musculares involuntarias, parestesia, tinnitus

•    Raras: ataxia, convulsiones, síncope

Trastornos visuales:

•    Raros: visión borrosa

Trastornos cardíacos:

•    Poco frecuentes: hipertensión, palpitaciones, taquicardia, arritmia

Trastornos del sistema respiratorio, torácico y mediastínico:

•    Poco frecuentes: disnea

Trastornos gastrointestinales:

•    Muy frecuentes: náuseas

•    Frecuentes: vómitos, estreñimiento, sequedad de boca, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia

•    Poco frecuentes: disfagia, melena

Trastornos hepatobiliares:

•    Poco frecuentes: aumento de las transaminasas hepáticas.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos:

•    Frecuentes : sudoración, prurito

•    Poco frecuentes: reacciones cutáneas (ej., rash, urticaria)

Trastornos renales y urinarios:

•    Poco frecuentes: albuminuria, trastornos de la micción (disuria y retención urinaria).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

•    Poco frecuentes: escalofríos, sofocos, dolor torácico

* Aunque no se han observado durante los ensayos clínicos, no puede excluirse la aparición de los siguientes efectos adversos conocidos relacionados con la administración de tramadol o paracetamol:

Tramadol

•    Hipotensión postural, bradicardia, colapso (tramadol).

•    Los estudios post-comercialización de tramadol ha mostrado alteraciones ocasionales del efecto de warfarina, incluyendo la elevación de los tiempos de protrombina.

•    Casos raros: reacciones alérgicas con síntomas respiratorios (por ejemplo disnea, broncoespasmos, sibilancias, edema angioneurótico) y anafilaxia.

•    Casos raros: cambios del apetito, debilidad motora y depresión respiratoria.

•    Pueden producirse efectos secundarios psíquicos tras la administración de tramadol que pueden variar individualmente en intensidad y naturaleza (dependiendo de la personalidad y de la duración de la medicación). Estos incluyen cambios de humor (generalmente euforia, ocasionalmente disforia), cambios en la actividad (generalmente supresión, ocasionalmente aumento) y cambios en la capacidad cognitiva y sensorial (alteraciones en la percepción y el comportamiento decisorio).

•    Se ha notificado un empeoramiento del asma aunque no se ha establecido una relación causal.

•    Pueden producirse síntomas de reacción de retirada similares a aquellos producidos tras la retirada de opioides, como: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hipercinesia, temblor y síntomas gastrointestinales. Otros síntomas que se han observado muy raramente si se interrumpe bruscamente el hidrocloruro de tramadol son: ataques de pánico, ansiedad severa, alucinaciones, parestesia, tinnitus y síntomas inusuales del SNC.

Paracetamol

•    Los efectos adversos del paracetamol son raros, pero puede producirse hipersensibilidad incluyendo erupción cutánea. Se han notificado casos de discrasias sanguíneas incluyendo trombocitopenia y agranulocitosis, pero éstos no tuvieron necesariamente relación causal con el paracetamol.

•    No conocidos: hemólisis en pacientes con anemia hemolítica grave pre-existente ó deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.

•    Se han notificado casos de frecuencia no conocida de shock anafiláctico y angioedema.

•    Se han notificado varios casos que sugieren que el paracetamol puede producir hipoprotrombinemia cuando se administra con compuestos del tipo warfarina. En otros estudios, no cambió el tiempo de protrombina.

•    Se han notificado casos muy raros de reacciones cutáneas graves.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https//www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Tramadol/Paracetamol Zentiva es una combinación fija de principios activos. En caso de sobredosis, se pueden observar los signos y síntomas de toxicidad de tramadol, de paracetamol o de ambos.

Síntomas de sobredosis debidos a tramadol:

En principio, en la intoxicación con tramadol, los síntomas son similares a los esperados en los analgésicos de acción central (opioides). Estos incluyen en particular miosis, vómitos, colapso cardiovascular, alteración de la consciencia incluyendo coma, convulsiones y depresión e incluso parada respiratoria.

Síntomas de sobredosis debidos a paracetamol:

La sobredosis es particularmente preocupante en niños pequeños. Los síntomas de sobredosis con paracetamol en las primeras 24 horas son palidez, náuseas, vómitos, anorexia y dolor abdominal. El daño hepático puede comenzar a ser evidente entre las 12 y 48 horas tras la ingestión.

Pueden producirse anormalidades en el metabolismo de la glucosa y acidosis metabólica. En intoxicaciones graves, el fallo hepático puede progresar a encefalopatía, coma y muerte.

Puede desarrollarse fallo renal agudo con necrosis tubular aguda en ausencia de daño hepático grave. Se han notificado arritmias cardíacas y pancreatitis.

Se puede producir daño hepático en adultos que han tomado 7,5-10 g o más de paracetamol. Se cree que cantidades excesivas de un metabolito tóxico de paracetamol (detoxificado correctamente por glutatión cuando se ingieren dosis normales de paracetamol), se une de forma irreversible al tejido hepático produciendo su lesión.

Tratamiento de emergencia:

•    Trasladar inmediatamente a una unidad especializada.

•    Mantener las funciones respiratoria y circulatoria.

•    Antes de iniciar el tratamiento, se debe tomar una muestra de sangre lo antes posible después de la sobredosificación, para medir la concentración plasmática de paracetamol y tramadol, y para realizar pruebas de función hepática.

•    Realizar pruebas hepáticas al comienzo (de la sobredosis) y repetirse cada 24 horas. Normalmente se observa un aumento de las enzimas hepáticas (GOT, GPT), que se normaliza al cabo de una o dos semanas.

•    Vaciar el estómago provocando el vómito del paciente (cuando el paciente esté consciente) por irritación o lavado gástrico. Deberán instituirse medidas de apoyo como mantener la permeabilidad de las vías respiratorias y mantenimiento de las funciones cardiovasculares; se debe usar naloxona para revertir la depresión respiratoria; las crisis epilépticas pueden controlarse con diazepam.

•    Tramadol se elimina mínimamente del suero por hemodiálisis o hemofiltración. Por lo tanto, el tratamiento únicamente con hemodiálisis o hemofiltración no es adecuado en caso de intoxicación aguda con Tramadol/Paracetamol Zentiva.

El tratamiento inmediato es primordial para tratar las sobredosis por paracetamol. Aún en ausencia de síntomas tempranos significativos, los pacientes deben ser enviados al hospital con urgencia para que reciban atención médica inmediata, y cualquier adulto o adolescente que haya ingerido aproximadamente

7,5 g o más de paracetamol en las 4 horas anteriores, o cualquier niño que haya ingerido = 150 mg/kg de paracetamol en las 4 horas anteriores, deberán ser sometidos a un lavado gástrico. Las concentraciones de paracetamol en sangre deben ser medidas a partir de las 4 horas tras la sobredosificación con el fin de evaluar el riesgo de desarrollo de daño hepático (a través de un nomograma de sobredosificación por paracetamol). Puede ser necesaria la administración de metionina oral o N-acetilcisteína (NAC) intravenosa ya que pueden tener un efecto beneficioso hasta 48 horas después de la sobredosis. La administración de NAC intravenosa es mucho más beneficiosa si se inicia en las 8 horas tras la ingestión de la sobredosis.

Sin embargo, NAC debe administrarse también, si el tiempo es mayor de 8 horas tras la sobredosificación, y continuar hasta completar la terapia. Cuando se sospecha de sobredosis masiva, el tratamiento con NAC se debe iniciar inmediatamente. Debe disponerse de medidas de soporte adicionales.

El antídoto para el paracetamol, NAC, debe ser administrado oralmente o por vía intravenosa lo antes posible, independientemente de la cantidad de paracetamol ingerida. Si es posible, en las 8 horas tras la sobredosificación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Analgésico, tramadol, combinaciones. Código ATC: N02AX52

Tramadol es un analgésico opioide que actúa sobre el sistema nervioso central. Tramadol es un agonista puro no selectivo de los receptores opioides p, d y ? con una mayor afinidad por los receptores p. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y el aumento de la liberación de serotonina. Tramadol produce un efecto antitusígeno. A diferencia de la morfina, en un amplio rango de dosis analgésicas de tramadol no se produce un efecto depresor respiratorio. Del mismo modo, la motilidad gastrointestinal no se modifica. Los efectos cardiovasculares son en general leves. Se considera que la potencia de tramadol es de un décimo a un sexto la de la morfina.

El mecanismo preciso de las propiedades analgésicas del paracetamol se desconoce y puede implicar efectos centrales y periféricos.

Tramadol/Paracetamol Zentiva se posiciona como un analgésico de Clase II en la escala analgésica de la OMS y debe ser utilizado, por los médicos, de acuerdo a esto.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tramadol se administra en forma racémica y las formas [-] y [+] de tramadol y su metabolito M1 se detectan en la sangre. Aunque se absorbe rápidamente tras su administración, su absorción es más lenta (y la semivida más larga) que la del paracetamol.

Tras una administración oral única de un comprimido de tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg), se alcanzan concentraciones máximas plasmáticas de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 4,2 pg/ml (paracetamol) al cabo de 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 0,9 h (paracetamol) respectivamente. Las semividas de eliminación t1/2 medias son de 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-)- tramadol] y 2,5 h (paracetamol). Durante los estudios farmacocinéticos realizados en voluntarios sanos tras la administración oral única y repetida de tramadol/paracetamol 37,5 mg/325 mg, no se observaron cambios significativos clínicos en los parámetros cinéticos de ninguno de los dos principios activos en comparación con los parámetros de los principios activos cuando éstos se usan solos.

Absorción

El tramadol racémico es absorbido con rapidez y casi completamente tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta media de una dosis única de 100 mg es de aproximadamente el 75%. Tras la administración repetida, la biodisponibilidad aumenta y alcanza aproximadamente el 90%.

Tras la administración de tramadol/paracetamol, la absorción oral de paracetamol es rápida y casi completa y tiene lugar fundamentalmente en el intestino delgado. Las concentraciones plasmáticas máximas de paracetamol se alcanzan en una hora y no se ven modificadas por la administración concomitante de tramadol.

La administración oral de tramadol/paracetamol con alimentos no tiene un efecto significativo sobre la concentración plasmática máxima o sobre la extensión de la absorción tanto de tramadol como de paracetamol; por lo tanto, Tramadol/Paracetamol Zentiva puede administrarse con independencia de las comidas.

Distribución

Tramadol tiene una alta afinidad tisular (Vd, B =203 ± 40 l). La unión a proteínas plasmáticas es de un 20%.

Paracetamol parece distribuirse ampliamente por casi todos los tejidos excepto en el tejido adiposo. Su volumen aparente de distribución es de aproximadamente 0,9 l/kg. Una porción relativamente pequeña (~ 20%) de paracetamol se une a proteínas plasmáticas.

Bi otran sformación

Tramadol se metaboliza extensamente tras la administración oral. Alrededor del 30% de la dosis se excreta intacta en la orina, mientras que el 60% se excreta en forma de metabolitos.

Tramadol se metaboliza a través de O-desmetilación (catalizada por el enzima CYP2D6) a metabolito M1, y a través de N-desmetilación (catalizado por CYP3A) al metabolito M2. M1 se metaboliza además por N-desmetilación y por conjugación con ácido glucurónico. La semivida de eliminación plasmática de M1 es 7 horas. El metabolito M1 tiene propiedades analgésicas y es más potente que el profármaco. Las

concentraciones plasmáticas de M1 son varias veces inferiores a las del tramadol, y la contribución al efecto clínico no parece que cambie con dosificación múltiple.

Paracetamol se metaboliza fundamentalmente en el hígado a través de dos vías hepáticas fundamentales: la glucuronización y la sulfatación. La última vía se puede ver saturada rápidamente a dosis superiores a las terapéuticas. Una pequeña fracción (inferior al 4%) se metaboliza por el citocromo P450 a un producto intermedio activo (N-acetil-benzoquinoneimina), que, en condiciones normales de uso, se detoxifica rápidamente por el glutation reducido y se excreta en la orina tras la conjugación con cisteína y ácido mercaptúrico. Sin embargo, en caso de sobredosis masiva, la cantidad de este metabolito se ve aumentada.

Eliminación

Tramadol y sus metabolitos se eliminan principalmente por el riñón. La semivida de paracetamol es de aproximadamente 2 a 3 horas en adultos. Es más corta en los niños y ligeramente más prolongada en el recién nacido y en pacientes cirróticos. Paracetamol se elimina principalmente mediante formación dosis dependiente de derivados glucuronoconjugados y sulfoconjugados. Menos del 9% del paracetamol se excreta inalterado en la orina. En caso de insuficiencia renal, se prolonga la semivida de ambos compuestos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha llevado a cabo ningún estudio preclínico con la combinación fija (tramadol y paracetamol) para evaluar sus efectos carcinogénicos o mutagénicos o sus efectos sobre la fertilidad.

No se ha observado ningún efecto teratogénico que pueda ser atribuido al medicamento en las proles de las ratas tratadas oralmente con la combinación tramadol/paracetamol.

La combinación tramadol/paracetamol ha demostrado ser embriotóxica y fetotóxica en la rata en dosis tóxicas para la madre (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), es decir, 8,3 veces la dosis terapéutica máxima en el hombre. No se ha observado efecto teratogénico alguno con esta dosis. La toxicidad para el embrión y el feto se manifiesta por una disminución del peso fetal y un aumento de costillas supernumerarias. Dosis más bajas, causantes de efectos menos intensos de toxicidad materna (10/87 y 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), no produjeron efectos tóxicos ni el embrión ni en el feto.

Los resultados de las pruebas estándar de mutagenicidad no revelaron un riesgo genotóxico potencial asociado al uso de tramadol en el hombre.

Los resultados de las pruebas de carcinogenicidad no sugieren que tramadol suponga un riesgo potencial para el hombre.

Estudios en animales con tramadol revelaron, a dosis muy altas, efectos en el desarrollo de los órganos, osificación y mortalidad neonatal, asociada con toxicidad materna. No se vio afectado el funcionamiento, ni el desarrollo de la capacidad reproductiva de la descendencia. Tramadol atraviesa la placenta. No se ha observado ningún efecto sobre la fertilidad tras la administración oral de tramadol en dosis de hasta 50 mg/kg en la rata macho y 75 mg/kg en la rata hembra.

Numerosas investigaciones mostraron que no existe evidencia de riesgo relevante de genotoxicidad de paracetamol a dosis terapéuticas (es decir, no-tóxica).

Estudios a largo plazo en ratas y ratones no revelaron ninguna evidencia de efectos de origen tumoral relevantes a dosis no hepatotóxicas de paracetamol.

Estudios en animales y numerosas experiencias en humanos no evidenciaron, hasta la fecha, toxicidad reproductiva.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Celulosa microcristalina (E460) Povidona K-25 (E1201)

Almidón de maíz Almidón de maíz pregelatinizado Croscarmelosa sódica (E468) Estearato de magnesio (E572) Lactosa monohidrato

Hipromelosa Dióxido de titanio (E171)

Triacetin (E1518)

Óxido de hierro amarillo (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento o requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister opaco de color blanco PVC/PVDC/Al, cartón.

Tamaño del envase: 10, 20 ó 30 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Zentiva k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Praga 10 República Checa

8.    NUMERO(S) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

N° de Registro

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Febrero 2015

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo 2014