Topotecan Strides 4 Mg Polvo Para Concentrado Para Solucion Para Perfusion Efg
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Topotecán Strides 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión EFG.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada vial contiene 4 mg de topotecán (en forma de clorhidrato).
Un ml de concentrado reconstituido contiene 1 mg de topotecán.
El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cada Vial, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo para concentrado para solución para perfusión.
Polvo o tapón liofilizado de amarillo claro a verdoso.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Topotecán en monoterapia está indicado para el tratamiento de: Los pacientes con carcinoma de ovario metastásico tras haber fracasado el tratamiento de primera línea o posterior. Los pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña recedivante para los cuales no se considere adecuado volver a administrar la pauta de primera línea (ver sección 5.1).
Topotecán en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de las pacientes con carcinoma cervix que han recaído tras una radioterapia y para las pacientes con cáncer en estadio IVB. Es preciso que los pacientes con exposición previa al cisplatino hayan pasado un intervalo sin tratamiento prolongado para que el tratamiento con el tratamiento en combinación esté justificado (ver sección 5.1).
4.2 Posología y forma de administración
Forma de administración
El uso de topotecán debe restringirse a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y solo debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de quimioterapia (ver sección 6.6).
Topotecán debe reconstituirse y posteriormente diluirse antes de su utilización (ver sección 6.6).
Posología
Cuando se utilice en combinación con cisplatino, debe consultarse la información completa del prospecto de cisplatino.
Antes de la administración del primer ciclo de topotecán, los pacientes deben tener una cifra de neutrófilos basal > 1,5 x 109/l, una cifra de trombocitos > 100 x 109/l y una concentración de hemoglobina > 9 g/dl (tras la transfusión, si es necesaria).
Carcinoma de ovario y cáncer de pulmón de célula pequeña Dosis inicial
La dosis recomendada de topotecán es de 1,5 mg/m2 de superficie corporal al día administrados mediante perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos durante cinco días consecutivos con un intervalo de tres semanas entre el inicio de cada ciclo de tratamiento. Si se tolera bien, puede continuarse el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad (ver las secciones 4.8 y 5.1).
Dosis posteriores
No debe volver a administrarse topotecán a menos que la cifra de neutrófilos sea > 1 x 109/l, la cifra de trombocitos sea > 100 x 109/l y la concentración de hemoglobina sea > 9 g/dl (tras la transfusión, si es necesaria).
La práctica habitual en oncología para el tratamiento de la neutropenia consiste en administrar topotecán con otros fármacos (p. ej. G-CSF) o bien en reducir la dosis para mantener las cifras de neutrófilos.
Si se escoge reducir la dosis de los pacientes que sufren una neutropenia grave (cifra de neutrófilos < 0,5 x 109/l) durante siete o más días o una neutropenia grave asociada a fiebre o infección, o de los pacientes cuyo tratamiento se ha retrasado por causa de una neutropenia, debe reducirse la dosis en 0,25 mg/m2/día hasta una dosis de 1,25 mg/m2/día (o posteriormente hasta 1,0 mg/m2/día si es preciso).
Deben reducirse de modo similar las dosis si la cifra de trombocitos cae por debajo de los 25 x 109/l. En los ensayos clínicos se suspendió la administración de topotecán si la dosis se había reducido a 1,0 mg/m2 y si había sido necesario reducir nuevamente la dosis para tratar los efectos adversos.
Carcinoma de cérvix
Dosis inicial
La dosis recomendada de topotecán es de 0,75 mg/m2/día al día administrados en una perfusión intravenosa continua durante 30 minutos los días 1, 2 y 3. Cisplatino se administra en forma de perfusión intravenosa el día 1 a una dosis de 50 mg/m2/día y tras la dosis de topotecán. Esta posología se repetirá cada 21 días durante seis ciclos o hasta la progresión de la enfermedad.
Dosis posteriores
No debe volver a administrarse topotecán a menos que la cifra de neutrófilos sea superior o igual a 1,5 x 109/l, la cifra de trombocitos sea superior o igual a 100 x 109/l y la concentración de hemoglobina sea superior o igual a 9 g/dl (tras la transfusión, si es necesaria).
La práctica habitual en oncología para el tratamiento de la neutropenia consiste en administrar topotecán con otros fármacos (p. ej. G-CSF) o bien en reducir la dosis para mantener las cifras de neutrófilos.
Si se escoge reducir la dosis de los pacientes que sufren una neutropenia grave (cifra de neutrófilos inferior a 0,5 x 109/l) durante siete o más días o una neutropenia grave asociada a fiebre o infección, o de los pacientes cuyo tratamiento se ha retrasado por causa de una neutropenia, debe reducirse la dosis un 20% hasta 0,60 mg/m2/día en los ciclos siguientes (o posteriormente hasta 0,45 mg/m2/día si es preciso).
Deben reducirse de modo similar las dosis si la cifra de trombocitos cae por debajo de los 25 x 109/l.
Dosis en los pacientes con insuficiencia renal
Monoterapia (carcinoma de ovario y cáncer de pulmón de células pequeñas)
No se dispone de datos suficientes para poder hacer una recomendación para los pacientes con un aclaramiento de creatinina < 20 ml/min. Los escasos datos disponibles indican que es preciso reducir la dosis de los pacientes con insuficiencia renal moderada. La dosis recomendada de topotecán en monoterapia en pacientes con carcinoma de ovario o cáncer de pulmón de células pequeñas y un aclaramiento de creatinina situado entre los 20 y los 39 ml/min es de 0,75/m2/día durante cinco días consecutivos.
Tratamiento en combinación (cáncer de cérvix)
En estudios clínicos con topotecán en combinación con cisplatino para el tratamiento del cáncer de cérvix, únicamente se inició el tratamiento en pacientes con una creatinina sérica inferior o igual a 1,5 mg/dl. Si durante el tratamiento en combinación con topotecán y cisplatino la creatinina sérica supera los 1,5 mg/dl, se recomienda consultar la información completa del prospecto para obtener instrucciones sobre la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con cisplatino.
Si se suspende la administración de cisplatino, existen datos insuficientes sobre la continuación de topotecán en monoterapia en pacientes con cáncer de cérvix.
Población pediátrica
La experiencia en niños es limitada, por lo que no puede hacerse ninguna recomendación sobre el tratamiento de los pacientes pediátricos con Topotecán Strides (ver las secciones 5.1 y 5.2).
4.3 Contraindicaciones
Topotecán Strides está contraindicado en pacientes que:
• Tienen antecedentes de hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipiente.
• Están en período de lactancia (ver la sección 4.6).
• Presentan depresión de la médula ósea grave antes de comenzar el primer ciclo, según indica una cifra basal de neutrófilos < 1,5 x 109/l o una cifra de trombocitos < 100 x
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
La hemotoxicidad está relacionada con la dosis y hay que realizar hemogramas completos de seguimiento con regularidad que incluyan la cifra de trombocitos (ver sección 4.2).
Al igual que otros medicamentos citotóxicos, topotecán puede provocar una mielosupresión intensa.
Se han notificado casos de mielosupresión que derivaron en sepsis y muertes por sepsis en pacientes tratados con topotecán (ver sección 4.8).
La neutropenia provocada por topotecán puede causar una enterocolitis neutropénica. Se han notificado muertes por enterocolitis neutropénica en ensayos clínicos con topotecán. En pacientes que presentan fiebre, neutropenia y una pauta de dolor abdominal concordante, hay que considerar la posibilidad de que exista una enterocolitis neutropénica.
Topotecán se ha asociado a casos de enfermedad pulmonar intersticial, algunos de los cuales han sido mortales (ver sección 4.8). Los factores de riesgo subyacentes abarcan los antecedentes de enfermedad
pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar, cáncer de pulmón, exposición torácica a la radiación y de utilización de fármacos neumotóxicos o de factores estimuladores de colonias.
Hay que efectuar un seguimiento de los pacientes para detectar posibles signos pulmonares indicativos de enfermedad pulmonar intersticial (p. ej. tos, fiebre, disnea o hipoxia), y es preciso suspender topotecán si se confirma un nuevo diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial.
Topotecán en monoterapia y topotecán en combinación con cisplatino se asocian frecuentemente a una trombocitopenia con repercusiones clínicas importantes. Es preciso tener este factor en cuenta al prescribir Topotecán Strides, p. ej. en caso de contemplar el tratamiento de los pacientes con un riesgo mayor de sufrir hemorragias tumorales.
Según lo esperado, los pacientes con un estado funcional deficiente (EF > 1) presentan tasas de respuesta menores y un aumento de la frecuencia de aparición de complicaciones como fiebre, infección y sepsis (ver sección 4.8). Es importante efectuar una valoración precisa del estado funcional en el momento de administrar el tratamiento para garantizar que los pacientes no han empeorado hasta un estado funcional de 3.
La experiencia con el uso de topotecán en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min) o con insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica > 10 mg/dl) derivada de una cirrosis es insuficiente. No se recomienda utilizar topotecán en estos grupos de pacientes.
Un reducido número de pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y10 mg/dl) recibió topotecán por vía intravenosa en una dosis de 1,5 mg/m2 durante cinco días cada tres semanas. Se observó una reducción de la eliminación de topotecán. Sin embargo, no se dispone de datos suficientes como para hacer una recomendación de dosis para este grupo de pacientes.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han efectuado estudios de interacción farmacocinética in vivo en humanos.
Topotecán no inhibe las enzimas del citocromo P450 en humanos (ver sección 5.2). En un estudio poblacional por vía intravenosa, la administración conjunta de granisetrón, ondansetrón, morfina o corticosteroides no mostró ningún efecto significativo en la farmacocinética de topotecán total (en forma activa e inactiva).
Al combinar topotecán con otros fármacos quimioterápicos, puede ser necesario reducir las dosis de cada medicamento para mejorar la tolerabilidad. No obstante, al combinarlo con fármacos derivados del platino, se produce una interacción dependiente de la secuencia diferente en función de si el fármaco derivado del platino se administra el día 1 o el día 5 de la administración de topotecán. Si se administra cisplatino o carboplatino el día 1 de la administración de topotecán, es preciso administrar una dosis menor de cada fármaco para mejorar la tolerabilidad en comparación con la dosis de cada fármaco que podría darse si el fármaco derivado del platino se administra el día 5 de la administración de topotecán.
Cuando se administró topotecán (0,75 mg/m2/día durante cinco días consecutivos) y cisplatino (60 mg/m2/día el día 1) a trece pacientes con carcinoma de ovario, se observó un leve aumento del AUC (12%, n = 9) y Cmáx (23%, n = 11) el día 5. Se consideró improbable que este aumento tuviese alguna repercusión clínica.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Anticoncepción en hombres y mujeres
Al igual que con cualquier quimioterapia citotóxica, es necesario recomendar métodos anticonceptivos eficaces cuando una de las personas de la pareja reciba un tratamiento con topotecán.
Mujeres en edad fértil
Se ha demostrado que topotecán provoca mortalidad embriofetal y malformaciones en estudios preclínicos (ver sección 5.3). Al igual que otros medicamentos citotóxicos, topotecán puede dañar al feto y, por lo tanto, es preciso recomendar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con topotecán.
Embarazo
Si se utiliza topotecán durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con topotecán, debe informarse a la paciente de los posibles riesgos para el feto.
Lactancia
Topotecán está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Aunque se desconoce si topotecán se excreta en la leche materna, debe suspenderse la lactancia al comenzar el tratamiento.
Fertilidad
No se han observado efectos en la fertilidad masculina o femenina en estudios de toxicidad reproductiva en ratas (ver sección 5.3). Sin embargo, al igual que otros medicamentos citotóxicos, topotecán es genotóxico y no pueden excluirse efectos en la fertilidad, incluso la masculina.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, debe actuarse con precaución al conducir o utilizar máquinas si persisten la fatiga y la astenia.
4.8 Reacciones adversas
En ensayos de búsqueda de dosis en los que se incluyeron 523 pacientes con una recidiva del carcinoma de ovario y 631 pacientes con una recidiva del cáncer de pulmón de células pequeñas, se observó que la toxicidad limitante de la dosis de topotecán en monoterapia era la hemotoxicidad. La toxicidad fue predecible y reversible. No se observaron signos de hemotoxicidad acumulada ni de otras toxicidades acumuladas.
El perfil de reacciones adversas de topotecán cuando se administra en combinación con cisplatino en los ensayos clínicos sobre el cáncer de cérvix concuerda con el observado con la administración de topotecán en monoterapia. La hemotoxicidad global es menor en pacientes tratados con topotecán en combinación con cisplatino en comparación con topotecán en monoterapia, pero es mayor que la observada con cisplatino en monoterapia.
Se observaron otros efectos adversos cuando se administró topotecán en combinación con cisplatino, aunque estos efectos se observaron con cisplatino en monoterapia y no eran atribuibles al topotecán. Debe consultarse la ficha técnica de cisplatino para conocer la lista completa de reacciones adversas asociadas al uso de cisplatino.
Los datos de seguridad agrupados del tratamiento con topotecán en monoterapia se presentan a continuación.
A continuación se enumeran las reacciones adversas por frecuencia absoluta y clase de órganos del sistema (todas las reacciones notificadas). Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1 000 a < 1/100); raras (> 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000), incluso las reacciones observadas en casos aislados y de frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
En cada uno de los grupos de frecuencia, las reacciones adversas se especifican por orden decreciente de gravedad.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes: neutropenia febril, neutropenia (ver trastornos gastrointestinales), trombocitopenia, anemia y leucopenia.
Frecuentes: pancitopenia.
Frecuencia no conocida: hemorragia grave (asociada a la trombocitopenia).
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Raras: enfermedad pulmonar intersticial (se han dado algunos casos mortales)
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: náuseas, vómitos y diarrea (todos ellos pueden ser graves), estreñimiento, dolor abdominal1, mucositis.
*Se han notificado casos de colitis neutrocitopénica, incluso casos mortales, como complicación de la neutropenia provocada por topotecán (ver sección 4.4).
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes: alopecia.
Frecuentes: prurito.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes: anorexia (que puede ser grave).
Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes: infección.
Frecuentes: sepsis.2
2Se han notificado muertes debidas a sepsis en pacientes tratados con topotecán (ver sección 4.4).
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes: pirexia, astenia, fatiga.
Frecuentes: malestar general.
Muy raras: extravasación3.
3La extravasación se ha notificado en casos extraordinarios. Las reacciones fueron leves y por lo general no requirieron ningún tratamiento específico.
Trastornos del sistema inmunitario
Frecuentes: reacción de hipersensibilidad, entre ellas exantema.
Raras: reacción anafiláctica, angioedema, urticaria.
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes: hiperbilirrubinemia.
La frecuencia de aparición de las reacciones adversas enumeradas anteriormente pueden presentarse con mayor frecuencia en pacientes que manifiestan un estado funcional deficiente (ver sección 4.4).
Las frecuencias asociadas a las reacciones adversas hematológicas y de otra índole enumeradas anteriormente representan las notificaciones de reacciones adversas que se consideraron relacionadas o posiblemente relacionadas con el tratamiento con topotecán.
Hemotoxicidad
Neutropenia: se observó neutropenia grave (cifra de neutrófilos < 0,5 x 109/l) durante el ciclo 1 en el 55% de los pacientes y con una duración > 7 días en el 20%, y globalmente en el 77% de los pacientes (el 39% de los ciclos). En asociación con la neutropenia grave, se presentó fiebre o infección en el 16% de los
pacientes durante el ciclo 1 y en general en el 23% de los pacientes (el 6% de los ciclos). La mediana de tiempo hasta el inicio de la neutropenia grave fue de 9 días, y la mediana de duración fue de 7 días. La neutropenia grave duró más de 7 días en el 11% de los ciclos en general.
De entre todos los pacientes tratados en ensayos clínicos (que abarcaban tanto los que sufrieron neutropenia grave como los que no sufrieron neutropenia grave), el 11% (en el 4% de los ciclos) sufrió fiebre y el 26% (en el 9% de los ciclos) manifestó una infección. Además, el 5% de todos los pacientes tratados (en el 1% de los ciclos) sufrió sepsis (ver sección 4.4).
Trombocitopenia: grave (cifra de trombocitos inferior a 25 x 109/l) en el 25% de los pacientes (en el 8% de los ciclos), moderada (cifra de trombocitos entre 25,0 y 50,0 x 109/l) en el 25% de los pacientes (en el 15 % de los ciclos). La mediana de tiempo hasta el inicio de la neutropenia grave fue el día 15, y la mediana de duración fue de 5 días. Se administraron transfusiones de trombocitos en el 4% de los ciclos.
Se notificaron casos infrecuentes de secuelas significativas asociadas a la trombocitopenia, entre ellos casos de muerte debida a hemorragias tumorales.
Anemia: moderada o grave (Hb < 8,0 g/dl) en el 37% de los pacientes (en el 14% de los ciclos). Se administraron transfusiones de eritrocitos en el 52% de los pacientes (en el 21% de los ciclos).
Otras reacciones adversas
Las reacciones adversas no hematológicas notificadas con frecuencia fueron de índole gastrointestinal, como náuseas (el 52%), vómitos (el 32%) y diarrea (el 18%), estreñimiento (el 9%) y mucositis (el 14%).
La frecuencia de aparición de náuseas intensas (de grados 3 ó 4) fue del 4%, la de los vómitos del 3%, la de la diarrea del 2% y la de mucositis fue del 1%.
También se notificó dolor abdominal leve en el 4% de los pacientes.
Se observó fatiga en aproximadamente el 25% y astenia en el 16% de los pacientes mientras recibían topotecán. La frecuencia de aparición de fatiga intensa (de grados 3 ó 4) fue del 3%, y la frecuencia de aparición de astenia también fue del 3%.
Se detectó una alopecia total o pronunciada en el 30% de los pacientes y una alopecia parcial en el 15% de los pacientes.
Otras reacciones adversas graves que tuvieron lugar y que se registraron como relacionadas o posiblemente relacionadas con el tratamiento con topotecán fueron anorexia (el 12%), malestar general (el 3%) e hiperbilirrubinemia (el 1%).
En raros casos se han notificado reacciones de hipersensibilidad como exantemas, urticaria, angioedema y reacciones anafilácticas. En los ensayos clínicos se notificó exantema en el 4% de los pacientes y prurito en el 1,5% de los pacientes.
4.9 Sobredosis
No existe ningún antídoto conocido para la sobredosis de topotecán. Se prevé que las principales complicaciones de la sobredosis sean la mielosupresión y la mucositis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos antineoplásicos: Código ATC: L01XX17.
La actividad antineoplásica de topotecán comprende la inhibición de la topoisomerasa I, una enzima estrechamente implicada en la replicación del ADN ya que alivia la tensión de torsión producida por el avance de la horquilla de replicación en movimiento. Topotecán inhibe la topoisomerasa I estabilizando el complejo covalente de la enzima y la hebra mellada de ADN, que es un producto intermedio del mecanismo catalítico. La secuela celular de la inhibición de la topoisomerasa I por parte de topotecán consiste en la inducción de roturas monocatenarias del ADN asociado a proteínas.
Recidiva del carcinoma de ovario
En un estudio comparativo de pacientes tratados con topotecán y paclitaxel en pacientes tratadas previamente para el carcinoma de ovario con un tratamiento quimioterápico con fármacos derivados del platino (n = 112 y 114, respectivamente), la tasa de respuesta (IC del 95%) fue del 20,5% (13%, 28%) en comparación con el 14% (8%, 20%), y la mediana de tiempo hasta la progresión de 19 semanas en comparación con 15 semanas (cociente de riesgos instantáneos [CRI] de 0,7 [0,6, 1,0]) con topotecán y el paclitaxel, respectivamente. La mediana de supervivencia global fue de 62 semanas con topotecán en comparación con 53 semanas con el paclitaxel (cociente de riesgos instantáneos [CRI] de 0,9 [0,6, 1,3]).
La tasa de respuesta en todo el programa del carcinoma de ovario (n = 392, todas las pacientes tratadas previamente con cisplatino o con cisplatino y paclitaxel) fue del 16%. La mediana de tiempo hasta la respuesta en los ensayos clínicos fue de 7,6 a 11,6 semanas. En pacientes resistentes al tratamiento o con una recidiva tres meses después del tratamiento con cisplatino (n = 186), la tasa de respuesta fue del 10%.
Estos datos deben valorarse en el contexto del perfil de seguridad global del medicamento, en concreto con respecto a la importante hemotoxicidad que produce (ver sección 4.8).
Se efectuó un análisis retrospectivo complementario de los datos de 523 pacientes con recidiva del carcinoma de ovario. En conjunto se observaron 87 respuestas completas y parciales; 13 de ellas tuvieron lugar durante los ciclos 5 y 6, y otras 3 tuvieron lugar posteriormente. En cuanto a las pacientes que recibieron más de seis ciclos de tratamiento, el 91% finalizó el estudio según lo planificado o recibió el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, y solo el 3% se retiró por causa de las reacciones adversas.
Recidiva del cáncer de pulmón
En un estudio de fase III (estudio 478) se comparó topotecán por vía oral en conjunción con el mejor tratamiento sintomático (MTS, n = 71) con el MTS en monoterapia (n = 70) en pacientes que habían sufrido una recidiva tras el tratamiento de primera línea (mediana de tiempo hasta la progresión [THP] desde el tratamiento de primera línea: 84 días con topotecán por vía oral + el MTS, 90 días con el MTS en monoterapia) y en pacientes para los cuales no se consideró adecuado volver a administrar quimioterapia por vía intravenosa. El grupo de topotecán por vía oral junto con el MTS presentó una mejoría estadísticamente significativa en la supervivencia global en comparación con el grupo del MTS en monoterapia (prueba del orden logarítmico, p = 0,0104). El cociente de riesgos instantáneos [CRI] no ajustado del grupo de topotecán por vía oral más el MTS en relación con el grupo del MTS en monoterapia fue de 0,64 (IC del 95%: 0,45, 0,90). La mediana de supervivencia de los pacientes tratados con topotecán + MTS fue de 25,9 semanas (IC del 95%: 18,3, 31,6) en comparación con las 13,9 semanas (IC del 95%: 11,1, 18,6) de los pacientes tratados con el MTS en monoterapia (p = 0,0104).
Los informes de los síntomas por parte de los propios pacientes empleando una valoración sin ocultación mostraron una tendencia sistemática a la mejoría de los síntomas en el grupo de topotecán por vía oral + MTS.
Se efectuaron un estudio de fase 2 (estudio 065) y uno de fase 3 (estudio 396) para valorar la eficacia de topotecán por vía oral en comparación con topotecán por vía intravenosa en pacientes que habían manifestado una recidiva > 90 días después de finalizar una pauta quimioterápica previa (ver tabla 1).
Topotecán por vía oral y topotecán por vía intravenosa se asociaron a un alivio similar de los síntomas en pacientes con una recidiva del cáncer de pulmón de células pequeñas sensible en las valoraciones efectuadas por los propios pacientes con una escala de valoración de los síntomas sin ocultación en cada uno de estos dos estudios.
Tabla 1: Resumen de la supervivencia, la tasa de respuesta y el tiempo hasta la progresión en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas tratados con topotecán por vía oral o con topotecán por vía intravenosa
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Estudio 065 |
Estudio 396 | |||
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Topotecán por vía oral |
Topotecán por vía intravenosa |
Topotecán por vía oral |
Topotecán por vía intravenosa | |
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(N = 52) |
(N = 54) |
(N = 153) |
(N = 151) | |
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Mediana de supervivencia (semanas) (IC del 95%) |
32,3 (26,3, 40,9) |
25,1 (21,1, 33,0) |
33,0 (29,1, 42,4) |
35.0 (31,0, 37,1) |
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Cociente de riesgos instantáneos (CRI, IC del 95%) |
0,88 (0,59, 1,31) |
0,88 (0,7, 1,11) | ||
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Tasa de respuesta (%) (IC del 95%) |
23,1 (11,6, 34,5) |
14,8 (5,3, 24,3) |
18.3 (12,2, 24,4) |
21.9 (15,3, 28,5) |
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Diferencia en la tasa de respuesta (IC del 95%) |
8,3 (-6,6, 23,1) |
-3,6 (-12,6, 5,5) | ||
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Mediana de tiempo hasta la progresión (semanas) (IC del 95%) |
14,9 (8,3, 21,3) |
13,1 (11,6, 18,3) |
11,9 (9,7, 14,1) |
14,6 (13,3, 18,9) |
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Cociente de riesgos instantáneos (CRI, IC del 95%) |
0,90 (0,60, 1,35) |
1,21 (0,96, 1,53) | ||
N: número total de pacientes tratados.
IC: intervalo de confianza.
En otro ensayo aleatorizado de fase III en el que se comparó topotecán por vía i.v. con la ciclofosfamida, Adriamycin (doxorrubicina) y la vincristina (CAV para el tratamiento conjunto con los tres fármacos) en pacientes con una recidiva del cáncer de pulmón de células pequeñas sensible, la tasa de respuesta global fue del 24,3% con topotecán en comparación con el 18,3% del grupo del CAV. Se observó una mediana de tiempo hasta la progresión similar en ambos grupos (13,3 semanas y 12,3 semanas, respectivamente). Las medianas de supervivencia de los dos grupos fueron de 25,0 y 24,7 semanas, respectivamente. El cociente de riesgos instantáneos [CRI] de la supervivencia con topotecán por vía i.v. en relación con el tratamiento con CAV fue de 1,04 (IC del 95%: 0,78, 1,40).
La tasa de respuesta al topotecán en el programa combinado sobre el cáncer de pulmón de células pequeñas (n = 480) en pacientes con recidiva de la enfermedad sensibles al tratamiento de primera línea fue del 20,2%. La mediana de supervivencia fue de 30,3 semanas (IC del 95%: 27,6, 33,4).
En una población de pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas resistente (los que no respondieron al tratamiento de primera línea), la tasa de respuesta al topotecán fue del 4,0%.
Cáncer de cérvix
En un ensayo aleatorizado y comparativo de fase III efectuado por el Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), se comparó topotecán combinado con cisplatino (n = 147) con cisplatino en monoterapia (n = 146) para el tratamiento del cáncer de cérvix confirmado mediante histología persistente, recurrente o en estadio IVB en los casos en que no se consideró adecuado el tratamiento curativo con cirugía o radioterapia. El tratamiento con topotecán más cisplatino presentó un beneficio estadísticamente significativo en la supervivencia global en comparación con cisplatino en monoterapia tras los ajustes para los análisis preliminares (prueba del orden logarítmico, p = 0,033).
Resultados del estudio GOG-0179
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Población por intención de tratar | ||
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Cisplatino 50 mg/m2día 1 cada 21 días |
Cisplatino 50 mg/m2día 1 + topotecán 0,75 mg/m2 durante 3 días cada 21 días | |
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Supervivencia (meses) |
(n = 146) |
(n = 147) |
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Mediana (IC del 95%) |
6,5 (5,8, 8,8) |
9,4 (7,9, 11,9) |
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Cociente de riesgos instantáneos (CRI, IC del 95%) |
0,76 (0,59-0,98) | |
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Valor p del orden logarítmico |
0,033 | |
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Pacientes sin quimioterapia con cisplatino previa | ||
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Cisplatino |
T opotecán/cisplatino | |
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Supervivencia (meses) |
(n = 46) |
(n = 44) |
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Mediana (IC del 95%) |
8,8 (6,4, 11,5) |
15,7 (11,9, 17,7) |
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Cociente de riesgos instantáneos (CRI, IC del 95%) |
0,51 (0,31, 0,82) | |
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Pacientes con quimioterapia con cisplatino previa | ||
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Cisplatino |
T opotecán/cisplatino | |
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Supervivencia (meses) |
(n = 72) |
(n = 69) |
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Mediana (IC del 95%) |
5,9 (4,7, 8,8) |
7,9 (5,5, 10,9) |
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Cociente de riesgos instantáneos (CRI, IC del 95%) |
0,85 (0,59, 1,21) | |
En las pacientes (n = 39) con recurrencia a los 180 días tras la quimiorradioterapia con cisplatino, la mediana de supervivencia en el grupo de topotecán en combinación con cisplatino fue de 4,6 meses (IC del 95%: 2,6, 6,1) en comparación con 4,5 meses (IC del 95%: 2,9, 9,6) en el grupo de cisplatino con un cociente de riesgos instantáneos [CRI] de 1,15 (0,59, 2,23). En las pacientes (n = 102) con recurrencia a los 180 días, la mediana de supervivencia en el grupo de topotecán más cisplatino fue de 9,9 meses (IC del 95%: 7, 12,6) en comparación con 6,3 meses (IC del 95%: 4,9, 9,5) en el grupo de cisplatino con un cociente de riesgos instantáneos [CRI] de 0,75 (0,49, 1,16).
Pacientes pediátricos
Topotecán también se valoró en la población pediátrica; sin embargo, solamente se dispone de datos limitados sobre su eficacia y seguridad.
En un ensayo abierto en el que se incluyeron niños (n = 108, intervalo de edad: desde lactantes hasta los 16 años de edad) con tumores sólidos recurrentes o progresivos, se administró topotecán en una dosis inicial de 2,0 mg/m2 en forma de perfusión continua de 30 minutos durante cinco días, que se repitió cada tres semanas hasta un máximo de un año en función de la respuesta al tratamiento. Los tipos de tumores
fueron el sarcoma de Ewing/tumor neuroectodérmico primitivo, el neuroblastoma, el osteoblastoma y el rabdomiosarcoma. Se demostró actividad antineoplásica principalmente en pacientes con neuroblastoma.
Las reacciones adversas al topotecán en pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes y resistentes fueron similares a las observadas en los datos históricos de los pacientes adultos. En este estudio, 46 pacientes (un 43%) recibieron G-CSF durante 192 ciclos (un 42,1%); sesenta y cinco (el 60%) recibieron transfusiones de concentrados de eritrocitos y cincuenta (un 46%) de trombocitos durante 139 (un 30,5%) y 159 ciclos (un 34,9%). En función de la toxicidad limitante de la dosis de la mielosupresión, la dosis máxima tolerable (DMT) se estableció en 2,0 mg/m2/día con G-CSF y en 1,4 mg/m2/día sin G-CSF en un estudio farmacocinético en pacientes pediátricos con tumores sólidos resistentes (ver sección 5.2).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Tras la administración intravenosa de topotecán en dosis de 0,5 a 1,5 mg/m2 en forma de perfusión de 30 minutos cada día durante cinco días, topotecán mostró una elevada depuración plasmática, de 62 l/h (DE 22), que se corresponde aproximadamente con 2/3 del flujo sanguíneo del hígado. Topotecán también manifestó un volumen de distribución amplio, de aproximadamente 132 l (DE 57), y una semivida relativamente corta, de dos a tres horas. La comparación de los parámetros farmacocinéticos no sugirió ningún cambio en la farmacocinética durante los cinco días de administración. El área bajo la curva aumentó aproximadamente de forma proporcional con el aumento de la dosis. Se da una acumulación escasa de topotecán o ninguna en absoluto con la administración diaria repetida y no se obtuvieron datos de alteraciones en la farmacocinética tras administrar varias dosis. Los estudios preclínicos indican que la unión de topotecán a proteínas plasmáticas es baja (de un 35%) y que la distribución entre los glóbulos sanguíneos y el plasma resulta notablemente homogénea.
La eliminación de topotecán solo se ha investigado parcialmente en los hombres. Se observó que una vía de eliminación fundamental de topotecán era la hidrólisis del anillo de lactona para formar el anillo abierto de carboxilato.
El metabolismo es responsable de menos del 10% de la eliminación de topotecán. Se observó la presencia en la orina, el plasma y las heces de un metabolito N-desmetilo, que ha demostrado tener una actividad similar o menor que la sustancia original en un estudio de cultivos celulares. La proporción de AUC media metabolito:sustancia original fue inferior al 10% tanto con topotecán como con la lactona de topotecán. Se detectó un metabolito O-glucurónido de topotecán y N-desmetilo topotecán en la orina.
La recuperación global del material derivado del medicamento tras cinco dosis diarias de topotecán fue del 71% al 76% de la dosis intravenosa administrada. Aproximadamente el 51% se excretó como topotecán total y el 3% se excretó como N-desmetilo topotecán en la orina. La eliminación fecal de topotecán total representó el 18%, mientras que la eliminación fecal del N-desmetilo topotecán fue del 1,7%. Globalmente, el metabolito N-desmetilo constituyó una media de menos del 7% (intervalo del 4 al 9%) del material derivado del medicamento total detectado en la orina y las heces. El O-glucurónido topotecán y el N-desmetilo topotecán-O-glucurónido observados en la orina fueron inferiores al 2,0%.
Los datos in vitro en microsomas hepáticos humanos indican la formación de pequeñas cantidades de topotecán N-desmetilado. In vitro, topotecán no inhibió las enzimas del citocromo P450 humanas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ni CYP4A ni las enzimas citosólicas humanas dihidropirimidina o xantina oxidasa.
Cuando se administró en combinación con cisplatino (cisplatino el día 1, topotecán los días 1 al 5), la eliminación de topotecán se redujo el día 5 en comparación con el día 1 (19,1 l/h/m2 en comparación con 21,3 l/h/m2 [n = 9]); ver sección 4.5.
La eliminación plasmática en pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl) se redujo a aproximadamente el 67% en comparación con un grupo de pacientes de referencia. La semivida de topotecán aumentó aproximadamente un 30% pero no se detectó ningún cambio manifiesto en el volumen de distribución. La eliminación plasmática de topotecán total (en su forma activa e inactiva) en
pacientes con insuficiencia hepática solo descendió aproximadamente en un 10% en comparación con el grupo de pacientes de referencia.
La depuración plasmática en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina entre 41 y 60 ml/min) se redujo a aproximadamente un 67% en comparación con los pacientes de referencia. El volumen de distribución descendió ligeramente y, así, la semivida solo aumentó un 14%. En pacientes con insuficiencia renal moderada la depuración plasmática de topotecán se redujo a un 34% del valor obtenido en los pacientes de referencia. La semivida plasmática aumentó de 1,9 horas a 4,9 horas.
En un estudio poblacional, una serie de factores que comprendían la edad, el peso y las ascitis no tuvieron ningún efecto significativo en la eliminación de topotecán total (en forma activa e inactiva).
Pacientes pediátricos
Se valoró la farmacocinética de topotecán administrado como perfusión de 30 minutos durante cinco días en dos estudios. En un estudio se aplicó un intervalo de dosis de 1,4 mg/m2 a 2,4 mg/m2 a niños (de edades comprendidas entre los 2 y los 12 años, n = 18), adolescentes (con edades comprendidas entre los 12 y los 16 años, n = 9) y adultos jóvenes (con edades comprendidas entre los 16 y los 21 años, n = 9) con tumores sólidos resistentes. En el segundo estudio se aplicó un intervalo de dosis de 2,0 mg/m2 a 5,2 mg/m2 a niños (n = 8), adolescentes (n = 3) y adultos jóvenes (n = 3) con leucemia. En estos estudios no se observaron diferencias manifiestas en la farmacocinética de topotecán en los niños, adolescentes y adultos jóvenes con tumores sólidos o leucemia, pero los datos son demasiado escasos para sacar conclusiones definitivas.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Debido a su mecanismo de acción, topotecán es genotóxico para las células de mamíferos (células de linfoma de ratón y linfocitos humanos) in vitro y en mielocitos de ratón in vivo. También se confirmó que topotecán provocaba muertes embriofetales cuando se administró a ratas y conejos.
En los estudios de toxicidad reproductiva con topotecán en ratas no se observó ningún efecto en la fertilidad masculina ni femenina; sin embargo, en las hembras se observó superovulación y un aumento de las pérdidas preimplantatorias.
El potencial carcinógeno de topotecán aún no se ha estudiado.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Ácido tartárico (E334)
Manitol (E421)
Ácido clorhídrico (E507) para ajustar el pH Hidróxido de sodio para ajustar el pH.
6.2 Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, Topotecán Strides no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con los mencionados en la sección 6.6.
6.3 Periodo de validez
Viales 1 año.
Soluciones reconstituidas y diluidas
Este medicamento debe utilizarse inmediatamente tras la reconstitución y la dilución, ya que no contiene ningún conservante antibacteriano.
Se ha demostrado la estabilidad fisicoquímica durante el uso de la solución reconstituida y la solución diluida nuevamente durante 24 horas cuando se conserva entre 2 y 25 °C.
Desde el punto de vista microbiológico, el preparado debe administrarse de manera inmediata. Si no se utiliza inmediatamente, las condiciones y el tiempo de conservación durante su uso y antes del uso del medicamento son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían sobrepasar las 24 horas con una temperatura de 2 a 8 °C a menos que la reconstitución y dilución se hayan realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar el vial en el embalaje externo de cartón para protegerlo de la luz.
Para leer las condiciones de conservación tras la reconstitución y la dilución del medicamento, ver sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Topotecán Strides 4 mg se comercializa en viales de vidrio extrablanco de tipo I de 5 ml, junto con tapones de goma de bromobutilo gris de 20 mm y sellos de aluminio de 20 mm con sellos con tapa levadiza tipo
íliP-off.
Topotecán Strides 4 mg se comercializa en envases que contienen 1 y 5 viales.
Puede que solamente se comercialicen algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Los viales de Topotecán Strides 4 mg deben reconstituirse con 4 ml de agua para preparaciones inyectables. La solución transparente reconstituida es de color amarillo a amarillo verdoso y contiene 1 mg por ml de topotecán. Es necesario diluir de nuevo el volumen apropiado de la solución reconstituida con cloruro sódico al 0,9% p/v para perfusión intravenosa o con glucosa al 5% p/v para perfusión intravenosa con el fin de obtener una concentración final de entre 25 y 50 pg/ml.
Hay que seguir los procedimientos normales para la manipulación y la eliminación de los medicamentos antineoplásicos, específicamente:
• La reconstitución del medicamento debe realizarla el personal cualificado para tal efecto.
• Las mujeres embarazadas que formen parte del personal no deben manipular este medicamento.
• Los profesionales que manipulen este medicamento durante la reconstitución deben llevar ropa protectora adecuada, con inclusión de máscara, gafas y guantes.
• La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que se hayan utilizado para su reconstitución, dilución y administración debe efectuarse siguiendo los procedimientos habituales del centro aplicables a los fármacos citotóxicos, con especial atención a la legislación actual relativa a la eliminación de residuos peligrosos.
• La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
El contacto accidental con la piel o los ojos debe tratarse inmediatamente con abundante agua.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Strides Arcolab International Ltd.
Unit 4, Metro Centre, Tolpits Lane,
Watford, Hertfordshire WD 189SS Reino Unido.
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
78.022.
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Octubre 2013.
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Mayo 2012.
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