1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Topotecán Sandoz 1mg/ml concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 1 mg de topotecán (como hidrocloruro).

Cada vial de 1 ml contiene 1 mg de topotecán (como hidrocloruro).

Cada vial de 3 ml contiene 3 mg de topotecán (como hidrocloruro).

Cada vial de 4 ml contiene 4 mg de topotecán (como hidrocloruro).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión. Solución transparente amarillo pálido pH 2.0-2.5

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Topotecán en monoterapia está indicado en el tratamiento de:

•    pacientes con carcinoma metastásico de ovario después del fracaso de la terapia de primera línea o posterior.

•    pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas recidivante (CPM; SCLC), para los que no se considera apropiado el re-tratamiento con la primera línea de tratamiento (ver sección 5.1).

Topotecán, en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento de pacientes con carcinoma de cérvix que han recaído tras radioterapia, y en pacientes con enfermedad en estadio IVB. En los pacientes tratados previamente con cisplatino, se requiere un intervalo libre de tratamiento prolongado que justifique el tratamiento con la combinación (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

La utilización de topotecán debe restringirse a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y sólo debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en la utilización de quimioterapia (ver sección 6.6).

Cuando se utilice en combinación con cisplatino, debe consultarse la ficha técnica completa de cisplatino.

Antes de la administración del primer ciclo de topotecán, los pacientes deben presentar un recuento basal de neutrófilos > 1,5 x 10⁹/l, un recuento de plaquetas > 100 x 10⁹/l, y un nivel de hemoglobina > 9 g/dl (tras la transfusión, si fuera necesario).

Topotecán debe ser diluido antes de su uso (ver sección 6.6).

Carcinoma de ovario y cáncer de pulmón de células pequeñas

Dosis inicial

La dosis recomendada de topotecán es de 1,5 mg/m² de superficie corporal/día administrados mediante perfusión intravenosa diaria de 30 minutos, durante 5 días consecutivos, con un intervalo de 3 semanas entre el comienzo de cada ciclo. Si se tolera bien, el tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad (ver secciones 4.8 y 5.1).

Dosis posteriores

Topotecán no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea > 1 x 10⁹/l, el recuento de plaquetas > 100 x 10⁹/l, y el nivel de hemoglobina > 9 g/dl (tras la transfusión, si fuera necesaria).

La práctica estándar en oncología para el control de neutropenia consiste, bien en administrar topotecán junto con otros medicamentos (por ej. G-CSF), o bien en reducir la dosis para mantener los recuentos de neutrófilos.

Si se elige la reducción de dosis para los pacientes que experimenten neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 10⁹/l) durante 7 días o más, o neutropenia grave asociada a fiebre o infección, o aquellos que han sufrido un aplazamiento del tratamiento como consecuencia de la neutropenia, la dosis debe ser reducida en 0,25 mg/m2/día hasta 1,25 mg/m²/día (que podría reducirse posteriormente hasta 1,0 mg/m²/día, si fuera necesario).

De manera similar, las dosis deben reducirse si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 25 x 10⁹/l. En los ensayos clínicos, se interrumpió la administración de topotecán cuando la dosis se había reducido a 1,0 mg/m², y se necesitó una nueva reducción de la dosis para controlar los efectos adversos.

Carcinoma de cérvix

Dosis inicial

La dosis recomendada de topotecán es de 0,75 mg/m²/día, administrado como perfusión intravenosa diaria de 30 minutos, en los días 1, 2 y 3. Cisplatino se administra como perfusión intravenosa en el día 1 a una dosis de 50 mg/m²/día, y tras la dosis de topotecán. Este esquema de tratamiento se repite cada 21 días, durante 6 ciclos o hasta la progresión de la enfermedad.

Dosis posteriores

Topotecán no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea mayor o igual a 1,5 x 10⁹/l, el recuento de plaquetas mayor o igual a 100 x 10⁹/l, y el nivel de hemoglobina mayor o igual a 9 g/dl (tras la transfusión, si fuera necesario).

La práctica estándar en oncología para el control de neutropenia consiste, bien en administrar topotecán junto con otros medicamentos (por ej. G-CSF), o bien en reducir la dosis para mantener los recuentos de neutrófilos.

Si se elige la reducción de dosis para los pacientes que experimenten neutropenia grave (recuento de neutrófilos inferior a 0,5 x 10⁹/l) durante 7 días o más, o neutropenia grave asociada a fiebre o infección, o aquellos que han sufrido un aplazamiento del tratamiento como consecuencia de la neutropenia, la dosis debe reducirse en un 20% hasta 0,60 mg/m2/día en los siguientes ciclos (o posteriormente, hasta 0,45

mg/m2/día, si fuera necesario).

Las dosis deben reducirse de forma similar si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 25 x 10⁹/l. Posología en pacientes con insuficiencia renal

Monoterapia (Carcinoma de pulmón de células pequeñas y de ovario)

No se dispone de datos suficientes para establecer una recomendación en el caso de pacientes con aclaramiento de creatinina < 20 ml/min. Los escasos datos indican que debe reducirse la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada. La dosis recomendada de topotecán en monoterapia en pacientes con carcinoma de pulmón de células pequeñas y de ovario y un aclaramiento de creatinina comprendido entre 20 y 39 ml/min, es de 0,75 mg/m²/día durante 5 días consecutivos.

Tratamiento en combinación (Carcinoma de cérvix)

En los ensayos clínicos realizados con topotecán en combinación con cisplatino para el tratamiento del cáncer de cérvix, sólo se inició el tratamiento en pacientes con creatinina sérica menor o igual a 1,5mg/dL. Si durante el tratamiento con la combinación topotecán/cisplatino la creatinina sérica supera 1,5mg/dL, se recomienda consultar el apartado sobre reducción de dosis/continuación del tratamiento de la ficha técnica completa de cisplatino. En caso de interrupción del tratamiento con cisplatino, no existen datos suficientes relativos al mantenimiento del tratamiento con topotecán en monoterapia en pacientes con cáncer de cérvix.

Población pediátrica

La experiencia en niños es limitada, por lo que no puede darse ninguna recomendación sobre el tratamiento de pacientes pediátricos con topotecán (ver secciones 5.1 y 5.2).

4.3    Contraindicaciones

Topotecán está contraindicado en pacientes que:

-    tienen una historia de hipersensibilidad grave al principio activo o a cualquiera de los excipientes,

-    están en período de lactancia materna (ver sección 4.6),

-    presentan mielosupresión grave antes del comienzo del primer ciclo, reflejada por un recuento basal de neutrófilos < 1,5 x 10⁹/l y/o un recuento de plaquetas <100 x 10⁹/l.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

La toxicidad hematológica está relacionada con la dosis y, por tanto, debe controlarse regularmente el recuento sanguíneo global, incluyendo plaquetas (ver sección 4.2).

Al igual que ocurre con otros medicamentos citotóxicos, topotecán puede producir mielosupresión grave.

Se ha notificado mielosupresión que condujo a la aparición de sepsis y fallecimientos debidos a la sepsis en pacientes tratados con topotecán (ver sección 4.8).

La neutropenia inducida por topotecán puede ocasionar colitis neutropénica. En los ensayos clínicos con topotecán se han notificado casos de muerte debidos a colitis neutropénica. En pacientes que presenten fiebre, neutropenia y un patrón compatible de dolor abdominal, debe considerarse la posibilidad de colitis neutropénica.

Topotecán se ha asociado con notificaciones de casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), algunos de ellos, mortales (ver sección 4.8). Los factores de riesgo subyacentes incluyen antecedentes de EPI,

fibrosis pulmonar, cáncer de pulmón, exposición torácica a la radiación y uso de medicamentos pneumotóxicos y/o factores estimulantes de colonias. Debe hacerse un seguimiento a los pacientes para controlar los síntomas pulmonares indicativos de enfermedad pulmonar intersticial (por ej. tos, fiebre, disnea y/o hipoxia), y debe interrumpirse el tratamiento con topotecán si se confirma un nuevo diagnóstico de EPI.

Topotecán y topotecán en combinación con cisplatino se asocian frecuentemente con trombocitopenia clínicamente relevante. Debe tenerse en cuenta, p.ej., en el caso de que pacientes con riesgo aumentado de sangrado de tumores, sean considerados candidatos para el tratamiento.

Como cabe esperar, los pacientes con un estado de actividad disminuido (PS> 1) presentan una menor tasa de respuesta y una mayor incidencia de complicaciones, como fiebre, infección y sepsis (ver sección 4.8). Es importante evaluar de forma precisa el estado de actividad del paciente en el momento de administrar el tratamiento, de modo que se asegure que los pacientes no se hayan deteriorado a un estado de actividad 3.

La experiencia sobre el uso de topotecán en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min) o con insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica > 10 mg/dl) debida a cirrosis, es insuficiente. No se recomienda el uso de topotecán en estos grupos de pacientes.

A un reducido número de pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl) se les administró 1,5 mg/m² durante cinco días, cada tres semanas. Se observó una reducción en el aclaramiento de topotecán, no obstante, no se dispone de datos suficientes para establecer recomendaciones posológicas en este grupo de pacientes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacocinética in vivo en seres humanos.

Topotecán no inhibe las enzimas P450 humanas (ver sección 5.2). En un estudio poblacional, la administración simultánea de granisetrón, ondansetrón, morfina o corticosteroides no pareció tener un efecto significativo en la farmacocinética total de topotecán (formas activa e inactiva).

Cuando se administra topotecán en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, es necesario realizar una reducción de las dosis de cada medicamento para mejorar la tolerancia. No obstante, en combinación con compuestos de platino, existe una distinta interacción en función de la secuencia en la que se administre el compuesto de platino, dependiendo de si se administra el día 1 ó el día 5 del esquema de dosificación de topotecán. Si se administra cisplatino o carboplatino el día 1 del esquema de dosificación de topotecán, para mejorar la tolerancia debe administrarse una dosis más baja de cada medicamento, en comparación con la dosis que puede administrarse de cada medicamento si el compuesto de platino se administra el día 5 del esquema de dosificación de topotecán.

Cuando se administraron topotecán (0,75 mg/m²/día durante 5 días consecutivos) y cisplatino (60 mg/m²/día en el Día 1) a 13 pacientes con cáncer de ovario, se detectó un ligero aumento en el AUC (12%, n=9) y en la Cmax (23%, n=11) en el día 5. Se considera improbable que este aumento tenga relevancia clínica.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Al igual que con todos los tratamientos de quimioterapia citotóxica, se recomienda la utilización de

métodos anticonceptivos efectivos cuando alguno de los miembros de la pareja esté siendo tratado con topotecán.

En estudios preclínicos se ha observado que topotecán causa malformaciones y mortalidad embrio-fetal (ver sección 5.3). Topotecán puede causar daño fetal al igual que otros medicamentos citotóxicos, por lo que se debe advertir a las mujeres en edad fértil que no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con topotecán. Si se utiliza topotecán durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con topotecán, debe advertirse a la paciente del riesgo potencial para el feto.

Topotecán está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Aunque no se sabe si topotecán se excreta en la leche materna, la lactancia debe interrumpirse al comienzo del tratamiento.

En los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, no se han observado efectos sobre la fertilidad de machos ni de hembras (ver sección 5.3). Sin embargo, al igual que otros medicamentos citotóxicos, topotecán es genotóxico y no se puede excluir que tenga efectos sobre la fertilidad, incluyendo la fertilidad masculina.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se recomienda precaución al conducir o utilizar máquinas si persisten la fatiga y la astenia.

4.8    Reacciones adversas

En ensayos de búsqueda de dosis con 523 pacientes con carcinoma de ovario recidivante, y 631 pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas recidivante, se encontró que la toxicidad limitante de dosis de topotecán en monoterapia fue hematológica. La toxicidad fue predecible y reversible. No se encontraron signos de toxicidad hematológica o no hematológica acumulativa.

El perfil de acontecimientos adversos para topotecán administrado en combinación con cisplatino en los ensayos clínicos de cáncer de cérvix, es consistente con el observado para topotecán en monoterapia. La toxicidad hematológica global en pacientes tratados con topotecán en combinación con cisplatino es menor que la de topotecán en monoterapia, pero mayor que la de cisplatino sólo.

Cuando se administró topotecán en combinación con cisplatino se observaron acontecimientos adversos adicionales; no obstante, estos acontecimientos se observaron con cisplatino en monoterapia y no se atribuyen a topotecán. Para consultar la lista completa de acontecimientos adversos asociados al uso de cisplatino debe consultarse su ficha técnica completa.

A continuación se muestran los datos integrados de seguridad para topotecán en monoterapia.

Las reacciones adversas se enumeran a continuación según la clasificación de órganos del sistema y la frecuencia absoluta (todos los acontecimientos notificados). Las frecuencias se definen como:

Muy frecuentes (> 1/10),

Frecuentes (> 1/100 a < 1/10),

Poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100),

Raras (> 1/10.000 a < 1/1.000),

Muy raras (< 1/10.000),

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes: neutropenia febril, neutropenia (ver trastornos gastrointestinales), trombocitopenia, anemia, leucopenia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Raras: enfermedad pulmonar intersticial.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: náuseas, vómitos y diarrea (las cuáles fueron graves), estreñimiento, dolor abdominal * y mucositis.

*    Se han notificado casos de colitis neutropénica, incluyendo colitis neutropénica mortal, como una complicación de la neutropenia inducida por topotecán (ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: alopecia.

Frecuentes: prurito.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: anorexia (que puede ser grave).

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes: infección.

Frecuentes: sepsis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Muy frecuentes: pirexia, astenia, fatiga.

Frecuentes: malestar.

Muy raras: extravasación*

*    Se ha notificado muy raramente extravasación. Las reacciones fueron leves y en general no requirieron tratamiento específico.

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes: reacción de hipersensibilidad incluyendo rash.

Raras: reacción anafiláctica, angioedema, urticaria.

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: hiperbilirrubinemia.

La incidencia de las reacciones adversas enumeradas anteriormente pueden frecuencia en pacientes con un estado de actividad disminuido (ver sección 4.4).

Las frecuencias asociadas con los acontecimientos adversos hematológicos enumeradas a continuación, representan las notificaciones de acontecimientos adversos considerados como relacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecán.

Hematológicos

Neutropenia: Se observó neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 10⁹/l) en el 55% de los pacientes durante el primer ciclo, con una duración > 7 días en el 20% de los casos, y en conjunto, en el 77% de los pacientes (39% de los ciclos). Aparecieron fiebre o infección asociadas a la neutropenia grave, en el 16% de los pacientes durante el primer ciclo, y en conjunto, en el 23% de los pacientes (6% de los ciclos). La mediana del tiempo hasta el inicio de la neutropenia grave fue de 9 días y la mediana de su duración fue de 7 días. La neutropenia grave duró más de 7 días en el 11% del conjunto de los ciclos. Entre todos los pacientes tratados en los ensayos clínicos (incluyendo tanto los que desarrollaron neutropenia grave como los que no la desarrollaron), el 11% (4% de los ciclos) desarrollaron fiebre y el 26% (9% de los ciclos), infección. Además, el 5% de todos los pacientes tratados (1% de los ciclos) desarrollaron sepsis (ver sección 4.4).

Trombocitopenia: Grave (recuento de plaquetas inferior a 25 x 10⁹/l) en el 25% de los pacientes (8% de los ciclos); moderada (plaquetas entre 25,0 y 50,0 x 10⁹/l) en el 25% de los pacientes (15% de los ciclos). La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la trombocitopenia grave fue de 15 días, y la mediana de su duración, 5 días.

Se administraron transfusiones de plaquetas en el 4% de los ciclos. Las notificaciones de secuelas significativas asociadas a la trombocitopenia, incluyendo muertes debidas a sangrado de tumores, han sido infrecuentes.

Anemia: Moderada a grave (Hb < 8,0 g/dl) en el 37% de los pacientes (14% de los ciclos). Se administraron transfusiones de hematíes en el 52% de los pacientes (21% de los ciclos).

No hematológicos

Las reacciones no hematológicas notificadas más frecuentemente fueron las gastrointestinales, como náuseas (52%), vómitos (32%) y diarrea (18%), estreñimiento (9%) y mucositis (15%). La incidencia grave (grados 3 ó 4) de náuseas, vómitos, diarrea y mucositis fue del 4%, 3%, 2% y 1%, respectivamente.

También se notificó dolor abdominal leve en el 4 % de los pacientes.

Aproximadamente, se observaron fatiga en el 25% de los pacientes y astenia en el 16% de los pacientes mientras estaban recibiendo topotecán. La incidencia de fatiga y astenia graves (grados 3 ó 4) fue del 3% y 3%, respectivamente.

Se observó alopecia total o pronunciada en el 30% de los pacientes, y alopecia parcial en el 15% de los pacientes.

Otros acontecimientos graves relacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecán fueron anorexia (12%), malestar (3%) e hiperbilirrubinemia (1%).

Raramente se han notificado reacciones de hipersensibilidad como erupción, urticaria, angioedema y reacciones anafilácticas. En los ensayos clínicos, se notificó erupción en el 4% de los pacientes y prurito en el 1,5% de los pacientes.

4.9 Sobredosis

No hay antídoto conocido para la sobredosis por topotecán. Se espera que las complicaciones principales de la sobredosis sean la mielosupresión y la mucositis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX17.

La actividad antitumoral de topotecán se basa en la inhibición de la topoisomerasa-I. una enzima íntimamente implicada en la replicación del ADN, que libera las cadenas de la tensión torsional generada por el avance de la horquilla de replicación. Topotecán inhibe la actividad de la topoisomerasa-I al estabilizar el complejo covalente entre la enzima y la hebra mellada de ADN, que es un producto intermedio del proceso catalítico. La consecuencia a nivel celular de la inhibición de la topoisomerasa-I por topotecán es la inducción de fragmentos de hebras simples de ADN asociados a la proteína.

Recidiva del cáncer de ovario

En un estudio comparativo de topotecán y paclitaxel en pacientes previamente tratados de cáncer de ovario con quimioterapia basada en platino (n = 112 y 114, respectivamente), la tasa de respuesta (95%

IC) fue de 20,5% (13%, 28%) frente al 14% (8%, 20%) y el tiempo medio de progresión fue de 19 semanas frente a 15 semanas (índice de riesgo 0,7 [0,6, 1,0]) para topotecán y paclitaxel, respectivamente.

La media de supervivencia global fue de 62 semanas para topotecán frente a 53 semanas para paclitaxel (índice de riesgo 0,9 [0,6, 1,3]).

La tasa de respuesta en el programa completo de carcinoma de ovario (n = 392, todos los tratados previamente con cisplatino ó cisplatino y paclitaxel) fue del 16%. El tiempo medio de respuesta en ensayos clínicos fue de 7,6-11,6 semanas. En los pacientes que toleran o con recidiva en los 3 meses después del tratamiento con cisplatino (n = 186), la tasa de respuesta fue del 10%.

Estos datos deben evaluarse en el contexto del perfil general de seguridad del medicamento, en particular en la importante toxicidad hematológica (ver sección 4.8).

Se llevó a cabo un análisis retrospectivo complementario con los datos de 523 pacientes con cáncer de ovario que habían recaído. En total, se observaron 87 respuestas completas y parciales, en 13 de estos se producen durante los ciclos 5 y 6 y 3 producido posteriormente. Para los pacientes a los que se administro más de 6 ciclos de tratamiento, el 91% completaron el estudio según lo previsto o fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad con sólo un 3% retirada debido a reacciones adversas.

Cáncer de pulmón microcítico recidivante (CPM; SCLC)

En un ensayo de fase III se comparó topotecán oral junto con Mejor Tratamiento de Soporte [MTS] [n =

71] con MTS sólo [n = 70] en pacientes que habían recaído tras el tratamiento de primera línea [mediana del tiempo a la progresión [TaP] desde el tratamiento de primera línea: 84 días para topotecán oral +

MTS, 90 días para MTS] y para los que no se consideró apropiado el tratamiento de nuevo con quimioterapia IV. El grupo que recibió topotecán oral más MTS presentó una mejora estadísticamente significativa en términos de supervivencia global en comparación con el grupo que recibió únicamente MTS (Log-rank p = 0,0104). El hazard ratio no ajustado para el grupo de topotecán oral más MTS frente al grupo que sólo recibió MTS fue de 0,64 (95% IC: 0,45, 0,90). La mediana de la supervivencia para los pacientes tratados con topotecán + MTS fue de 25,9 semanas [95% IC: 18,3; 31,6] en comparación con

13,9 semanas para los pacientes que recibieron sólo MTS [95% IC: 11,1; 18,6], [p = 0,0104].

Cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones de síntomas que realizaron los propios

pacientes, se observó una tendencia consistente hacia una mejora de los síntomas en pacientes tratados con topotecán oral + MTS.

Se realizaron un ensayo Fase 2 (Estudio 065) y un ensayo Fase 3 (Estudio 396), para evaluar la eficacia de topotecán oral frente a topotecán intravenoso en pacientes que habían recaído > 90 días después de completar un régimen previo de quimioterapia (ver Tabla 1). En ambos ensayos, topotecán oral e intravenoso se asociaron con un alivio similar de los síntomas en pacientes con CPM recidivante sensible cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones realizadas por los propios pacientes utilizando una escala de síntomas.

Tabla 1. Resumen de supervivencia, tasa de respuesta y tiempo hasta la progresión en pacientes con CPM (SCLC) tratados con topotecán oral o topotecán intravenoso

	Estudio 065		Estudio 396
	Topotecán oral	Topotecán intravenoso	Topotecán oral	Topotecán intravenoso
	(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Mediana de supervivencia (semanas) (95% IC)	32,3 (26,3; 40.9)	25,1 (21,1; 33,0)	33,0 (29,1; 42.4)	35,0 (31.0; 37,1)
Hazard ratio (95% IC)	0,88 (0.59;	1,31)	0,88 (0.7; 1,11)
Tasa de respuesta (95% IC)	23,1 (11,6; 34,5)	14,8 (5,3; 24,3)	18,3 (12,2; 24,4)	21,9 (15,3; 28,5)
Diferencia en la tasa de respuesta (95% IC)	8,3 (-6,6; 23,1)		-3,6 (-12,6;, 5,5)
Mediana del tiempo hasta la progresión (semanas) (95% IC)	14,9 (8,3; 21,3)	13,1 (11,6; 18,3)	11,9 (9,7; 14,1)	14,6 (13,3; 18,9)
Hazard ratio (95% IC)	0;90 (0;60;	;35)	1;21 (0;96; 1;53)

N = número total de pacientes tratados IC = Intervalo de confianza.

En otro ensayo de fase III aleatorizado, que comparó topotecán IV con ciclofosfamida, Adriamicina (doxorubicina) y vincristina (CAV) en pacientes con CPM sensible recidivante, la tasa global de respuesta fue del 24,3% para topotecán en comparación con el 18,3% para el grupo tratado con CAV. La mediana del tiempo hasta la progresión fue similar en ambos grupos (13,3 semanas y 12,3 semanas, respectivamente). Las medianas de supervivencia en ambos grupos fueron de 25,0 y 24,7 semanas, respectivamente. El hazard ratio de supervivencia de topotecán IV en relación a CAV fue de 1,04 (95%

IC 0,78-1,40).

La tasa de respuesta a topotecán en el programa combinado de cáncer de pulmón de célula pequeña [n=480] en pacientes con recidiva sensible tras el tratamiento de primera línea, fue del 20,2%. La mediana de la supervivencia fue de 30,3 semanas [95% IC: 27,6; 33,4].

En una población de pacientes con CPM refractario (aquellos que no respondieron al tratamiento de primera línea), la tasa de respuesta a topotecán fue del 4,0%

Carcinoma de cérvix

En un ensayo de fase III, aleatorizado, comparativo, realizado por el Grupo de Oncología Ginecológica (GOG 0179), se comparó topotecán más cisplatino (n = 147) frente a cisplatino sólo (n = 146) en el tratamiento del carcinoma de cérvix persistente, recurrente o en estadío IVB, confirmado histológicamente, cuando el tratamiento curativo con cirugía y/o radiación no se consideró adecuado. Topotecán más cisplatino presentaron un beneficio en supervivencia global estadísticamente significativo en comparación con cisplatino en monoterapia tras el ajuste del análisis intermedio (p = 0,033; en la prueba del orden logarítmico).

Resultados del estudio GOG-0179

Población por intención de tratamiento ITT
	Cisplatino 50 mg/m2 d.1 q21 d.	Cisplatino 50 mg/m2 d.1 + Topotecán 0,75 mg/m2 dx3 q21
Supervivencia (meses)	(n = 146)	(n = 147)
Mediana (95% I.C.)	6,5 (5,8; 8,8)	9,4 (7,9; 11,9)
Hazard ratio (95% IC)	0,76 (0,59-0,98)
Valor de p en la prueba del orden logarítmico	0,033
Pacientes sin quimio-radioterapia con cisplatino previa
	Cisplatino	Topotecán/Cisplatino
Supervivencia (meses)	(n = 46)	(n = 44)
Mediana (95% I.C.)	8,8 (6,4; 11,5)	15,7 (11,9; 17,7)
Hazard ratio (95% I.C.)	0,51 (0,31; 0,82)
Pacientes con quimio-radioterapia con cisplatino previa
	Cisplatino	Topotecán/Cisplatino
Supervivencia (meses)	(n = 72)	(n = 69)
Mediana (95% I.C.)	5,9 (4,7; 8,8)	7,9 (5,5; 10,9)
Hazard ratio (95% I.C.)	0,85 (0,59; 1,21)

pacientes (n = 39) que habían recaído durante los 180 días posteriores a la quimio-radioterapia con cisplatino, la mediana de la supervivencia en el grupo de topotecán más cisplatino fue de 4,6 meses (95%

I.C.: 2,6; 6,1) frente a 4,5 meses (95% I.C.: 2,9; 9,6) para el grupo de cisplatino, con un hazard ratio de

1,15 (0,59; 2,23). En pacientes (n = 102) con recaída tras 180 días, la mediana de la supervivencia en el grupo de topotecán más cisplatino fue de 9,9 meses (95% I.C.: 7; 12,6) frente a 6,3 meses (95% I.C.: 4,9; 9,5) para el grupo de cisplatino, con un hazard ratio de 0,75 (0,49; 1,16).

Población pediátrica

También se evaluó topotecán en la población pediátrica; no obstante, sólo se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad.

En un ensayo abierto realizado en niños (n = 108, rango de edad: niños hasta 16 años) con tumores sólidos recurrentes o progresivos, se administró topotecán a una dosis inicial de 2,0 mg/m² como perfusión de 30 minutos durante 5 días, repitiendo cada 3 semanas, hasta un año dependiendo de la respuesta al tratamiento. Los tipos de tumores incluidos fueron Sarcoma de Ewing/tumor neuroectodérmico primitivo, neuroblastoma. osteoblastoma y rabdomiosarcoma. La actividad antitumoral se demostró principalmente en pacientes con neuroblastoma. Las toxicidades de topotecán en pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes y refractarios fueron similares a las observadas anteriormente en pacientes adultos. En este estudio, cuarenta y seis pacientes (43%) recibieron G-CSF en 192 ciclos (42,1%); sesenta y cinco (60%) recibieron transfusiones de concentrados de eritrocitos, y cincuenta (46%) recibieron transfusiones de plaquetas, en 139 y 159 ciclos (30,5% y 34,9%), respectivamente. En un estudio farmacocinético en pacientes pediátricos con tumores sólidos refractarios, en base a la mielosupresión como toxicidad limitante de dosis, se estableció la dosis máxima tolerada (DMT) en 2,0 mg/m2/día con G-CSF y en 1,4 mg/m2/día sin G-CSF (ver sección 5.2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración intravenosa de topotecán a dosis de 0,5 a 1,5 mg/m2 como perfusión diaria de 30 minutos durante cinco días, topotecán demostró un aclaramiento plasmático elevado de 62 l/h (DE 22), que corresponde aproximadamente a 2/3 del flujo sanguíneo hepático. Topotecán alcanzó también un volumen de distribución elevado de aproximadamente 132 l (DE 57) y una semivida relativamente corta de 2-3 horas. La comparación de los parámetros farmacocinéticos no sugirió ningún cambio en la farmacocinética durante los 5 días de tratamiento. El área bajo la curva aumentó aproximadamente en proporción al incremento de la dosis. Tras la administración de dosis diarias repetidas, no se produce acumulación de topotecán o es muy baja, y no hay evidencia de que se produzca un cambio en las propiedades farmacocinéticas tras la administración de dosis múltiples. Los estudios preclínicos indican que la unión de topotecán a las proteínas plasmáticas es baja (35%) y la distribución entre las células sanguíneas y el plasma fue bastante homogénea.

La eliminación de topotecán se ha investigado sólo parcialmente en humanos. La hidrólisis del anillo de lactona para formar el anillo abierto de carboxilato constituye una vía principal de aclaramiento de topotecán.

El metabolismo representa < 10% en la eliminación de topotecán. En orina, plasma y heces se encontró un N-desmetil metabolito, que en un ensayo de cultivo celular demostró tener una actividad similar o inferior a la del compuesto original. La media de la relación de las AUC metabolito: compuesto original fue inferior al 10%, tanto para topotecán total como para topotecán lactona. En orina se han identificado un metabolito de la O-glucuronidación de topotecán y N-desmetil topotecán.

La recuperación total de sustancias relacionadas con el medicamento tras cinco dosis diarias de topotecán fue del 71% al 76% de la dosis IV administrada. Aproximadamente, el 51% se excretó como topotecán total y el 3% se excretó en orina como N-desmetil topotecán. La eliminación en heces de topotecán total representó el 18%, mientras que la eliminación en heces de N-desmetil topotecán fue del 1,7%. En

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

conjunto, el N-desmetil metabolito representó menos del 7% de media (intervalo 4-9%) del total de las sustancias relacionadas con el medicamento medido en orina y en heces. Topotecán-O-glucurónido y el N-desmetiltopotecán-O-glucurónido en orina representaron menos del 2,0%.

Los datos in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos indican la formación de pequeñas cantidades de topotecán N-desmetilado. In vitro, topotecán no inhibió las enzimas P450 humanas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A, ni inhibió las enzimas citosólicas humanas, dihidropirimidina o xantina oxidasa.

Cuando se administró en combinación con cisplatino (cisplatino día 1, topotecán días 1 a 5), el aclaramiento de topotecán se redujo en el día 5 en comparación con el día 1 (19,1 l/h/m2 en comparación con 21,3 l/h/m2 [n=9]) (ver sección 4.5).

El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl) disminuyó al 67% aproximadamente, en comparación con un grupo de pacientes control. La vida media de topotecán se incrementó en un 30 % aproximadamente, pero no se observó un cambio evidente en el volumen de distribución. El aclaramiento plasmático de topotecán total (formas activa e inactiva) en pacientes con insuficiencia hepática sólo disminuyó en un 10% aproximadamente, en comparación con el grupo de pacientes control.

El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 41-60 ml/min.) disminuyó aproximadamente al 67%, en comparación con pacientes control. El volumen de distribución disminuyó ligeramente y, por tanto, la semivida sólo se incrementó en un 14%. En pacientes con insuficiencia renal moderada, el aclaramiento plasmático de topotecán se redujo al 34% del valor registrado en los pacientes control. El promedio de la semivida aumentó de 1,9 a 4,9 horas.

En un ensayo poblacional se observó que diversos factores, tales como la edad, el peso y la ascitis no tienen ningún efecto significativo sobre el aclaramiento de topotecán total (forma activa e inactiva).

Población pediátrica

En dos estudios se evaluó la farmacocinética de topotecán administrado como una perfusión de 30 minutos durante 5 días. Un estudio incluyó un rango de dosis de 1,4 mg/m² a 2,4 mg/m² en niños (edades comprendidas entre 2 y 12 años, n = 18), adolescentes (edades comprendidas entre 12 y 16 años, n = 9) y adultos jóvenes (edades comprendidas entre 16 y 21 años, n= 9) con tumores sólidos refractarios. El segundo estudio incluyó un rango de dosis de 2,0 mg/m² a 5,2 mg/m2 en niños (n = 8), adolescentes (n = 3) y adultos jóvenes (n = 3) con leucemia. En estos estudios no se observaron diferencias claras en la farmacocinética de topotecán entre niños, adolescentes y adultos jóvenes con tumores sólidos o leucemia, pero los datos son demasiado limitados para extraer conclusiones definitivas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Como resultado de su mecanismo de acción, topotecán resulta genotóxico para las células de mamíferos (células de linfoma murino y linfocitos humanos) in vitro y para células de la médula ósea de ratón in vivo. Topotecán presentó también mortalidad embriofetal cuando se administró a ratas y a conejos.

En estudios de toxicidad reproductiva realizados con topotecán en ratas no se observó ningún efecto sobre la fertilidad de machos o hembras. No obstante, en hembras se observó superovulación y un ligero aumento de pérdidas preimplantatorias.

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de topotecán.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Ácido tartárico

Ácido clorhídrico diluido

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con aquellos mencionados en la sección 6.6.

6.3    Periodo de validez

Vial antes de abrir 30 meses.

Solución diluida

Se ha demostrado la estabilidad física y química tras la dilución, durante 28 días cuando se diluye con una concentración de 0,01-0,05 mg/ml con glucosa al 5% o cloruro sódico al 0,9% y entre 2 y 8°C, y se conserva a temperatura de entre 20°C a 25°C.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario, y habitualmente no deberían ser superiores a 24 horas entre 2 y 8°C, a menos que la reconstitución/dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2° y 8°C). No congelar.

Conservar el vial en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio incoloro tipo I, con tapón de goma de color gris de fluoropolimero, precinto de aluminio y cápsula de plástico flip-off, con o sin cubierta protectora de plástico protector (Onco-Safe). Los viales se sellan con cápsulas de aluminio.

Está disponible en envases de:

1 vial x 1 ml, 5    viales    x 1    ml,    10 viales x    1 ml

1 vial x 3 ml, 5    viales    x 3    ml,    10 viales x    3 ml

1 vial x 4 ml, 5    viales    x 4    ml,    10 viales x    4 ml

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Inspección antes de usar

Como todos los medicamentos parenterales, Topotecán Sandoz debe ser inspeccionado visualmente antes de su administración para observar si existen partículas o decoloración en la solución. Si se observan partículas, el producto no debe ser administrado.

Instrucciones para su utilización

Debe diluirse antes de ser utilizado.

Tras la dilución con una solución de cloruro de sodio para inyección 0,9% o una solución de glucosa 5% para perfusión, se obtiene una concentración final de entre 25 y 50 microgramos/ml antes de la administración al paciente (0.01mg/ml,0,025mg/ml y 0.05mg/ml)

El volumen requerido puede ser directamente extraído del vial.

Puede ser necesario más de un vial para obtener la dosis requerida por el paciente.

En base a la dosis expresada en mg requerida para el paciente, retirar asépticamente con ayuda de una jeringa graduada el volumen correspondiente que contenga 1 mg/ml de topotecán del número de viales correspondientes, por ejemplo, 2,7 mg de topotecán, requerirían 2,7 ml de topotecán concentrado para solución para perfusión.

Inyectar el volumen necesario en una bolsa de perfusión de 100 ml o un frasco de suero glucosado 5% o al 0,9% de cloruro de sodio.

Si fuera necesario una dosis mayor de 5 mg de topotecán, utilice un mayor volumen del vehículo de perfusión para no superar una concentración de 0,05 mg / ml de topotecán.

Mezclar la bolsa de perfusión o una botella de forma manual con un movimiento de balanceo.

Precauciones generales

Deben adoptarse los procedimientos habituales para la manipulación y desecho correcta de medicamentos antineoplásicos:

-    El personal sanitario debe ser entrenado para la preparación y administración del medicamento.

-    El personal sanitario no debe manipular preparaciones citotóxicas durante el embarazo.

-    El personal sanitario debe utilizar guantes desechables, gafas, bata y máscara protectores.

-    Todos los artículos utilizados para la administración o limpieza, incluyendo los guantes, deben introducirse en bolsas desechables de residuos biológicos de alto riesgo para su incineración a alta temperatura. Los residuos líquidos pueden eliminarse con grandes cantidades de agua

-    El contacto accidental con la piel o los ojos, debe tratarse inmediatamente con abundante cantidad de agua. Si la irritación persiste, consulte con un médico.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local para medicamentos citotóxicos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmacéutica, S.A Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Mayo 2011

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre 2010

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios