Tolterodina Accord 1 mg comprimidos recubiertos con película EFG Tolterodina Accord 2 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Cada comprimido recubierto con película contiene 1 mg de tartrato de tolterodina que corresponde a 0,68 mg de tolterodina.

Cada comprimido recubierto con película contiene 2 mg de tartrato de tolterodina que corresponden a 1,37 mg de tolterodina.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película.

Los comprimidos de Tolterodina Accord 1 mg son blancos o casi blancos, redondos, biconvexos, recubiertos con película, con la inscripción S16 en un lado y lisos por el otro.

Los comprimidos de Tolterodina Accord 2 mg son blancos o casi blancos, redondos, biconvexos, recubiertos con película, con la inscripción S042 en un lado y lisos por el otro.

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático de la incontinencia de urgencia y/o polaquiuria y de la urgencia, como puede ocurrir en pacientes con síndrome de vejiga hiperactiva.

4.2    Posología y forma de administración Adultos (incluyendo ancianos):

La dosis recomendada es de 2 mg dos veces al día salvo en pacientes con insuficiencia hepática o insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min) para los que se recomienda una dosis de 1 mg dos veces al día (ver sección 4.4). En caso de efectos adversos molestos, la dosis se puede reducir de 2 mg a 1 mg dos veces al día.

El efecto del tratamiento se debe volver a evaluar al cabo de 2 ó 3 meses (ver sección 5.1). Población pediátrica:

No se ha demostrado la eficacia de tolterodina en niños (ver sección 5.1). Por tanto, no está recomendado para uso en niños.

4.3    Contraindicaciones

La tolterodina está contraindicada en pacientes con:

-    Retención urinaria

-    Glaucoma de ángulo estrecho no controlado

Correo electrúnicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

-    Miastenia gravis

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

-    Colitis ulcerosa grave

-    Megacolon tóxico

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

La tolterodina se debe usar con precaución en pacientes con:

-    Obstrucción grave del tracto de salida de la vejiga urinaria con riesgo de retención urinaria

-    Trastornos obstructivos gastrointestinales, como estenosis pilórica

-    Insuficiencia renal (ver sección 4.2)

-    Enfermedad hepática (ver sección 4.2 y 5.2)

-    Neuropatía autónoma

-    Hernia de hiato

-    Riesgo de disminución de la motilidad gastrointestinal

Se ha observado que la administración de múltiples dosis diarias de 4 mg (dosis terapéutica) y de 8 mg (dosis supraterapéutica) por vía oral de tolterodina de liberación inmediata prolongan el intervalo QTc (ver sección 5.1).

No está clara la relevancia clínica de estos hallazgos y dependerá de los factores de riesgo individuales de cada paciente y de las susceptibilidades presentes en ese momento. La tolterodina se debe usar con precaución en pacientes con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT incluyendo:

-    Prolongación del intervalo QT adquirida y documentada, o congénita

-    Alteraciones en el balance electrolítico como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia

-    Bradicardia

-    Enfermedades cardiacas relevantes preexistentes arritmia, insuficiencia cardiaca congestiva)

-    Administración conjunta de medicamentos que incluyendo antiarrítmicos de clase IA (p. ej.

(amiodarona, sotalol).

Esto es especialmente relevante cuando se administran inhibidores potentes del CYP3A4 (ver sección 5.1). Se debe evitar el tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (ver sección 4.5).

Al igual que ocurre con todos los tratamientos para los síntomas de urgencia y de incontinencia de urgencia, antes del tratamiento deberán tenerse en consideración las razones orgánicas de la urgencia y de la frecuencia.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se recomienda la administración sistémica concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4, tales como los antibióticos macrólidos (p. ej. eritromicina y claritromicina), antifúngicos (p. ej. ketoconazol e itraconazol) e inhibidores de las proteasas, debido al incremento de las concentraciones séricas de tolterodina en pacientes metabolizadores lentos de CYP2D6 con el consiguiente riesgo de sobredosificación (ver sección 4.4).

El tratamiento concomitante con otros medicamentos que posean propiedades antimuscarínicas, como la amantadina, algunos antihistamínicos, antipsicóticos fenotiazínicos y antidepresivos tricíclicos, puede producir un efecto terapéutico y efectos adversos más pronunciados de la tolterodina. Por el contrario, el efecto terapéutico de la tolterodina se puede ver reducido por la administración concomitante de agonistas de los receptores colinérgicos muscarínicos. La reducción de la motilidad gástrica provocada por los antimuscarínicos puede alterar la absorción de otros fármacos.

La tolterodina puede reducir el efecto de procinéticos como metoclopramida, domperidona y cisaprida.

El tratamiento concomitante con fluoxetina (un potente inhibidor del CYP2D6) no produce una interacción clínicamente significativa, ya que la tolterodina y su metabolito dependiente de CYP2D6, 5-hidroximetil tolterodina, son equipotentes.

Los estudios de interacciones farmacológicas no han demostrado interacción con la warfarina ni con anticonceptivos orales combinados (etinilestradiol/levonorgestrel).

Un estudio clínico ha demostrado que la tolterodina no es un inhibidor metabólico de CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 o 1A2. Por tanto, no cabe esperar un aumento de los niveles plasmáticos de los medicamentos metabolizados por estas isoenzimas cuando se administren en combinación con tolterodina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo:

No hay datos suficientes sobre el uso de tolterodina en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Tolterodina Accord no está recomendado durante el embarazo.

Lactancia:

No se dispone de datos relativos a la excreción de tolterodina en la leche materna. Se debe evitar el uso de tolterodina durante la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Dado que este medicamento puede provocar alteraciones de la acomodación e influir en el tiempo de reacción, la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede verse afectada negativamente.

4.8    Reacciones adversas

Debido a su efecto farmacológico, la tolterodina puede provocar efectos antimuscarínicos leves o moderados, como sequedad de boca, dispepsia y sequedad ocular.

En la siguiente tabla se muestran los datos obtenidos con la tolterodina en ensayos clínicos, así como los procedentes de la experiencia postcomercialización. La reacción adversa notificada con más frecuencia es la sequedad de boca, que se producía en el 35% de los pacientes tratados con tolterodina y en el 10% de los pacientes tratados con placebo. El dolor de cabeza también se notificó en el 10,1% de los pacientes tratados con tolterodina y en el 7,4% de los pacientes tratados con placebo.

	Frecuentes (1/100 y <1/10)	Poco frecuentes (1/1.000 y <1/100)	Desconocidas (no se puede calcular a partir de los datos disponibles)
Infecciones e infestaciones	Bronquitis
Trastornos del sistema inmunológico		Hipersensibilidad, no especificada de otra manera	Reacciones anafilactoides
Trastornos psiquiátricos		Nerviosismo	Confusión, alucinaciones, desorientación
Trastorno del sistema nervioso	Mareos, somnolencia, parestesia	Alteración de la memoria
Trastornos oculares	Sequedad ocular, visión irregular incluyendo acomodación irregular
Trastornos del oído y del laberinto	Vértigo
Trastornos cardiacos	Palpitaciones	Taquicardia, insuficiencia cardiaca, arritmia
Trastornos vasculares			Rubefacción
Trastornos gastrointestinales	Dispepsia, estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, vómitos, diarrea	Reflujo gastroesofágico
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Sequedad de la piel		Angioedema
Trastornos renales y urinarios	Disuria, retención urinaria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Cansancio, dolor de pecho, edema periférico
Exploraciones complementarias	Aumento de peso

Se han notificado casos de empeoramiento de los síntomas de demencia (p. ej. confusión, desorientación, trastorno delirante) después de iniciar el tratamiento con tolterodina en pacientes que toman inhibidores de la colinesterasa para el tratamiento de la demencia.

Población pediátrica:

En dos estudios pediátricos de fase III, aleatorizados, controlados con placebo, doble ciego, de12 semanas de duración en los que se incluyó un total de 710 pacientes pediátricos, la proporción de pacientes con infecciones del tracto urinario, diarrea y comportamiento anormal fue mayor en los pacientes tratados con tolterodina que en los tratados con placebo (infección de las vías urinarias: tolterodina 6,8%, placebo 3,6%; diarrea: tolterodina 3,3%, placebo 0,9%; comportamiento anormal 1,6%, placebo 0,4%) (ver sección 5.1).

4.9 Sobredosis

La dosis más alta de L-tartrato de tolterodina administrada a voluntarios humanos es de 12,8 mg en una dosis única. Los efectos adversos más graves observados fueron alteraciones de la acomodación y dificultades de micción.

En caso de sobredosis con tolterodina, realizar un lavado gástrico y administrar carbón activado. Tratar los síntomas como se indica a continuación:

•    Efectos anticolinérgicos centrales graves (ej. alucinaciones, excitación intensa): tratar con fisostigmina

•    Convulsiones o excitación marcada: tratar con benzodiazepinas

•    Insuficiencia respiratoria: tratar con respiración artificial

•    Taquicardia: tratar con beta-bloqueantes

•    Retención de orina: tratar mediante sondaje

•    Midriasis: administrar pilocarpina en gotas oftálmicas y/o situar al paciente en una habitación oscura

Se observó un incremento en el intervalo QT a una dosis diaria total de 8 mg para la formulación de liberación inmediata de tolterodina administrada durante cuatro días (el doble de la dosis diaria recomendada para la formulación en comprimidos de liberación inmediata y equivalente a tres veces la exposición máxima obtenida con la formulación en cápsulas de liberación prolongada). En caso de sobredosis de tolterodina, se deben adoptar las medidas de apoyo estándar para el manejo de la prolongación del intervalo QT.

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiespasmódicos urinarios

Código ATC: G04B D07

La tolterodina es un antagonista específico y competitivo de los receptores muscarínicos, que muestra in vivo una mayor selectividad por la vejiga urinaria que por las glándulas salivares. Uno de los metabolitos de la tolterodina (derivado 5- hidroximetil) muestra un perfil farmacológico

similar al del compuesto original. En los metabolizadores rápidos este metabolito contribuye de forma significativa al efecto terapéutico (ver sección 5.2).

El efecto del tratamiento se puede esperar en un plazo de 4 semanas.

Efecto del tratamiento con 2 mg de tolterodina dos veces al día después de 4 y 12 semanas respectivamente, en comparación con placebo (datos acumulados). Cambio absoluto y porcentaje de cambio en relación a la línea base.

Variable	Estudios de 4 semanas			Estut	ios de 12 semanas
	Tolterodina 2 mg dos veces al día	Placebo	Significancia estadística versus placebo	Tolterodina 2 mg dos veces al día	Placebo	Significancia estadística versus placebo
Número de micciones en 24 horas	-1,6 (-14%) n=392	-0,9 (-8%) n=189	*	-2,3 (-20%) n=354	-1,4 (-12%) n=176	**
Número de episodios de incontinencia en 24 horas	-1,3 (-38%) n=288	-1 (-26%) n=151	n.s.	-1,6 (-47%) n=299	-1,1 (-32%) n=145	*
Volumen medio evacuado por micción (ml)	25 (+17%) n=385	12 (+8%) n=185	***	35 (+22%) n=354	10 (+6%) n=176	***
Número de pacientes con ningún o con mínimos problemas de vejiga urinaria después del tratamiento (%)	16% n=394	7% n=190	**	19% n=356	15% n=177	n,s,

n.s.=no significativo; *= p < 0,05; **= p < 0,01; ***= p < 0,001

Se estudió el efecto de la tolterodina en pacientes, que fueron evaluados urodinámicamente al comienzo del estudio, y que dependiendo del resultado urodinámico, fueron asignados al grupo de urodinamia positiva (urgencia motora) o al de urodinamia negativa (urgencia sensorial). Dentro de cada grupo, los pacientes fueron aleatorizados para recibir tolterodina o placebo. El estudio no pudo aportar una evidencia convincente de que la tolterodina tuviera efectos significativamente distintos al placebo en pacientes con urgencia sensorial.

El efecto clínico de la tolterodina sobre el intervalo QT se estudió a partir de electrocardiogramas (ECG) obtenidos de más de 600 pacientes tratados, incluidos los ancianos y pacientes con enfermedad cardiovascular ya existente. Los cambios en los intervalos QT no diferían significativamente entre los grupos de placebo y tratamiento.

Posteriormente, el efecto de la tolterodina sobre la prolongación del intervalo QT se estudió en 48 voluntarios sanos de ambos sexos y edades comprendidas entre 18 y 55 años. A los sujetos del

ensayo se les administró 2 mg dos veces al día y 4 mg dos veces al día de tolterodina en formulaciones de liberación inmediata. Los resultados (corregidos por el método Friderica) a la concentración máxima de tolterodina (1 hora) mostraron incrementos medios del intervalo QTc de 5,0 y 11,8 ms para la dosis de tolterodina de 2 mg dos veces al día y de 4 mg dos veces al día, respectivamente, y de 19,3 milisegundos para moxifloxacino (400 mg) que se utilizó como control activo del ensayo. En un modelo farmacocinético/fármacodinámico se estimó que los aumentos del intervalo QTc en metabolizadores lentos (que carecen de CYP2D6) tratados con 2 mg de tolterodina dos veces al día son comparables a los observados en metabolizadores rápidos que reciben 4 mg dos veces al día. Con ambas dosis de tolterodina, ningún sujeto, independientemente de su perfil metabólico, superó los 500 milisegundos en el QTcF absoluto ni los 60 ms en cuanto al cambio respecto al valor inicial; que son los umbrales considerados como de precaución. La dosis de 4 mg dos veces al día corresponde a una exposición máxima (Cmáx.) que triplica la obtenida con la dosis terapéutica máxima de las cápsulas de tolterodina de liberación prolongada.

Población pediátrica

No se ha demostrado la eficacia en la población pediátrica. Se realizaron dos estudios pediátricos de fase 3 aleatorizados, controlados con placebo, doble ciego, de 12 semanas de duración, con cápsulas de tolterodina de liberación prolongada. Se estudió a un total de 710 pacientes pediátricos (486 con tolterodina y 224 con placebo) de edades comprendidas entre 5 y 10 años con polaquiuria e incontinencia urinaria de urgencia. No se observaron diferencias significativas entre los dos grupos en ninguno de los estudios con relación al cambio en el número total de episodios de incontinencia/semana respecto al basal (ver sección 4.8).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Características farmacocinéticas específicas para esta formulación:

La tolterodina se absorbe rápidamente. Tanto la tolterodina como su metabolito 5- hidroximetil alcanzan la concentración sérica máxima entre 1 y 3 horas después de la administración de la dosis. La semivida de la tolterodina administrada en forma de comprimido es de 2-3 horas en metabolizadores rápidos y de aproximadamente 10 horas en los pacientes metabolizadores lentos (que carecen de CYP2D6). Las concentraciones en el estado estacionario se alcanzan a los 2 días tras la administración de los comprimidos. Los alimentos no influyen en la exposición a la tolterodina libre y al metabolito activo 5-hidroximetil en metabolizadores rápidos, aunque los niveles de tolterodina aumentan cuando se toma con alimentos. No se esperan cambios clínicamente relevantes en pacientes metabolizadores lentos.

Absorción:

Después de la administración por vía oral, la tolterodina está sujeta al metabolismo de primer paso hepático catalizado por CYP2D6 en el hígado, dando lugar a la formación del derivado 5-hidroximetil, que es el metabolito principal farmacológicamente equipotente.

La biodisponibilidad absoluta de la tolterodina es del 17% en metabolizadores rápidos, la mayoría de los pacientes, y del 65% en metabolizadores lentos (que carecen de CYP2D6).

Distribución:

La tolterodina y el metabolito 5-hidroximetil se unen principalmente a la proteína orosomucoide. Las fracciones libres son del 3,7% y 36%, respectivamente. El volumen de distribución de la tolterodina es 113 l.

Eliminación:

La tolterodina se metaboliza extensamente por el hígado tras la administración por vía oral. La principal vía metabólica está mediada por la enzima polimórfica CYP2D6 y da lugar a la formación del metabolito 5-hidroximetílico. Un metabolismo posterior da lugar a la formación de los metabolitos 5-ácido carboxílico y 5-ácido carboxílico N-dealquilado, que representan el 51% y 29% de los metabolitos recuperados en la orina, respectivamente. Una parte de la población, alrededor del 7%, carece de actividad CYP2D6. La vía metabólica identificada en estos individuos (metabolizadores lentos) es la desalquilación por CYP3A4 a tolterodina N-desalquilada, que no contribuye al efecto clínico. Al resto de la población se les define como metabolizadores rápidos. El aclaramiento sistémico de la tolterodina en los metabolizadores rápidos es de aproximadamente 30 l/h. En los metabolizadores lentos el aclaramiento reducido da lugar a concentraciones séricas de tolterodina significativamente mayores (alrededor de 7 veces) y a concentraciones insignificantes del metabolito 5 - hidroximetílico.

El metabolito 5-hidroximetílico es farmacológicamente activo y equipotente a la tolterodina. Debido a las diferencias en las características de unión a proteínas plasmáticas de la tolterodina y del metabolito 5-hidroximetil, la exposición (AUC) de la tolterodina libre en metabolizadores lentos es similar a la exposición combinada de tolterodina libre y el metabolito 5-hidroximetílico en pacientes con actividad CYP2D6 cuando se administra la misma pauta posológica. La seguridad, tolerabilidad y respuesta clínica son similares independientemente del fenotipo.

La excreción de la radioactividad después de la administración de tolterodina-[¹⁴C] es de aproximadamente el 77% en orina y el 17% en heces. Menos del 1% de la dosis se recupera como fármaco inalterado y alrededor del 4% como metabolito 5-hidroximetílico. El metabolito carboxilado y el correspondiente metabolito desalquilado representan alrededor del 51% y del 29% de la cantidad recuperada en la orina respectivamente.

La farmacocinética es lineal en el rango de dosis terapéuticas.

Grupos específicos de pacientes:

Insuficiencia hepática: en pacientes con cirrosis hepática se encontró una exposición 2 veces mayor de tolterodina libre y del metabolito 5-hidroximetílico (ver secciones 4.2 y 4.4). Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG aclaramiento inulina < 30 ml/min) la exposición media de tolterodina libre y de su metabolito 5-hidroximetil se duplica. Los niveles plasmáticos de otros metabolitos eran considerablemente mayores en estos pacientes (hasta 12 veces). La relevancia clínica de la mayor exposición de estos metabolitos no se conoce. No hay datos en caso de insuficiencia renal de leve o moderada (ver secciones 4.2 y 4.4).

Población pediátrica:

La exposición de principio activo por mg de dosis es similar en adultos y adolescentes. La exposición media de principio activo por mg de dosis es aproximadamente dos veces mayor en niños de entre 5 y 10 años que en adultos (ver secciones 4.2 y 5.1).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad, genotoxicidad, carcinogenicidad y seguridad farmacológica no se han observado efectos clínicamente relevantes, salvo los relacionados con el efecto farmacológico del medicamento.

Se han realizado estudios de reproducción en ratones y conejos.

En ratones, no se observó ningún efecto de la tolterodina sobre la fertilidad o la función reproductora. La tolterodina produjo muerte embrionaria y malformaciones con exposiciones plasmáticas (C_máx. o AUC) 20 ó 7 veces mayores de las observadas en los humanos tratados.

En conejos no se observó ninguna malformación, realizándose los estudios a exposiciones plasmáticas (C_máx. o AUC) 20 ó 3 veces mayor que las esperadas en los humanos tratados.

La tolterodina, al igual que sus metabolitos activos en humanos, prolongan la duración del potencial de acción (repolarización del 90%) en las fibras de Purkinje caninas (14 - 75 veces los niveles terapéuticos) y bloquean la corriente de K+ en canales hERG - ether-a-go-go related gene- (0,5-26,1 veces los niveles terapéuticos). En perros se ha observado la prolongación del intervalo QT después de la aplicación de tolterodina y sus metabolitos humanos (3,1-61,0 veces los niveles terapéuticos). Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

6.1    Lista de excipientes

Núcleo:

Celulosa microcristalina pH 102 Carboximetilalmidón sódico de patata (tipo A)

Estearato magnésico Sílice coloidal anhidra

Película de recubrimiento:

Hipromelosa (E464)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 8000 Talco (E553b)

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales    de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

Naturaleza y contenido del envase

PVC/PVDC- Blister de aluminio Tamaños de envase:

Tolterodina 1 mg comprimidos recubiertos con película está disponible en los siguientes tamaños de envase: 14 comprimidos, 28 comprimidos y 56 comprimidos.

Tolterodina 2 mg comprimidos recubiertos con película está disponible en los siguientes tamaños de envase: 14 comprimidos, 28 comprimidos y 56 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6^a planta 08039 Barcelona

Abril de 2011

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios