1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Telomens 1,5 mg cápsulas duras EFG Telomens 3 mg cápsulas duras EFG Telomens 4,5 mg cápsulas duras EFG Telomens 6 mg cápsulas duras EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene tartrato de rivastigmina correspondiente a 1,5 mg de rivastigmina.

Cada cápsula contiene tartrato de rivastigmina correspondiente a 3 mg de rivastigmina.

Cada cápsula contiene tartrato de rivastigmina correspondiente a 4,5 mg de rivastigmina.

Cada cápsula contiene tartrato de rivastigmina correspondiente a 6 mg de rivastigmina.

Telomens 3 mg:

Excipientes: contiene 0,012 mg de amarillo anaranjado S (E110).

Telomens 4,5 mg:

Excipientes: contiene 0,628 mg de amarillo anaranjado S (E110).

Telomens 6 mg:

Excipientes: contiene 0,387 mg de amarillo anaranjado S (E110).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura.

Telomens 1,5 mg: cápsulas de gelatina dura de tamaño “2” con cuerpo y tapa opacos de color caramelo que contienen un polvo blanco.

Telomens 3 mg: cápsulas de gelatina dura de tamaño “2” con cuerpo y tapa opacos de color amarillo vivo que contienen un polvo blanco.

Telomens 4,5 mg: cápsulas de gelatina dura de tamaño “2” con cuerpo y tapa opacos de color anaranjado medio que contienen un polvo blanco.

Telomens 6 mg: cápsulas de gelatina dura de tamaño “2” con tapa opaca de color amarillo vivo y cuerpo opaco de color anaranjado medio que contienen un polvo blanco.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer de leve a moderadamente grave.

Tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente grave en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer o de la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson.

El diagnóstico debe hacerse de acuerdo con las directrices vigentes. El tratamiento con rivastigmina debe iniciarse solo si hay un cuidador disponible que controle periódicamente que el paciente tome el medicamento.

Telomens debe administrarse dos veces al día, con las comidas de la mañana y de la noche. Las cápsulas deben tragarse enteras.

Dosis inicial

1.5    mg dos veces al día.

Ajuste de la dosis

La dosis inicial es de 1,5 mg dos veces al día. Si esta dosis se tolera bien tras un mínimo de dos semanas de tratamiento, puede incrementarse a 3 mg dos veces al día. Posteriores incrementos a

4.5    mg y después a 6 mg dos veces al día deben estar basados en la buena tolerabilidad de la dosis vigente y pueden contemplarse tras un mínimo de dos semanas de tratamiento a ese nivel de dosis.

Si se observan reacciones adversas durante el tratamiento (p. ej., náuseas, vómitos, dolor abdominal o pérdida del apetito), disminución de peso o empeoramiento de los síntomas extrapiramidales (p. ej., temblor) en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson, éstas pueden responder omitiendo una o más dosis. Si las reacciones adversas persisten, la dosis diaria debe reducirse temporalmente hasta la anterior dosis bien tolerada o se puede interrumpir el tratamiento.

Dosis de mantenimiento

La dosis eficaz es de 3 a 6 mg dos veces al día; para lograr el máximo beneficio terapéutico los pacientes deben mantenerse con su máxima dosis bien tolerada. La dosis máxima diaria recomendada es de 6 mg dos veces al día.

El tratamiento de mantenimiento puede continuarse tanto tiempo como exista beneficio terapéutico para el paciente. Por consiguiente, el beneficio clínico de la rivastigmina debe ser reevaluado periódicamente, en especial para pacientes tratados a dosis inferiores a 3 mg dos veces al día. Si después de 3 meses de tratamiento con la dosis de mantenimiento la tasa de descenso de los síntomas de demencia del paciente no varía favorablemente, el tratamiento debe interrumpirse. Debe contemplarse también la interrupción cuando deje de haber pruebas de efecto terapéutico.

La respuesta individual a la rivastigmina no puede predecirse. No obstante, se ha observado mayor efecto del tratamiento en pacientes afectados de Parkinson con demencia moderada. De modo similar, se ha observado mayor efecto en pacientes afectados de Parkinson con alucinaciones visuales (ver sección 5.1).

No se ha estudiado el efecto del tratamiento en ensayos controlados con placebo más allá de 6 meses.

Reinicio del tratamiento

Si se interrumpe el tratamiento durante más de unos días, debe reiniciarse a 1,5 mg dos veces al día. Después hay que ajustar la dosis como se ha descrito más arriba.

Insuficiencia renal y hepática

No se necesita ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal o hepática leve o moderada. No obstante, debido al aumento de exposición en estas poblaciones deben seguirse estrictamente las recomendaciones de administración para ajustar la dosis en función de la tolerabilidad individual ya que los pacientes con disfunción renal o hepática clínicamente significativa pueden experimentar más reacciones adversas (ver secciones 4.4 y 5.2).

No se ha estudiado a los pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Telomens en niños y adolescentes menores de 18 años de edad. No se dispone de datos.

No existe una recomendación de uso específica para Telomens en la población pediátrica para el tratamiento de la demencia de Alzheimer y de la demencia en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática.

4.3    Contraindicaciones

Es uso de este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo rivastigmina, a otros derivados de carbamatos o a alguno de los excipientes utilizados en la formulación listados en la sección 6.1.

Historia previa de reacciones en el lugar de la aplicación sugestivos de dermatitis alérgica de contacto con parches de rivastigmina (ver sección 4.4).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

La incidencia y gravedad de las reacciones adversas aumenta por lo general con dosis más elevadas. Si se interrumpe el tratamiento durante más de unos días, debe reiniciarse con la dosis de 1,5 mg dos veces al día para reducir la posibilidad de reacciones adversas (p. ej., vómitos).

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Las reacciones de la piel en el lugar de la aplicación pueden aparecer con los parches de rivastigmina y generalmente son de intensidad leves a moderada. Estas reacciones adversas no son por sí mismas una indicación de sensibilización. Sin embargo, el uso de los parches de rivastigmina puede producir dermatitis alérgica de contacto.

Se debe sospechar de dermatitis alérgica de contacto si la reacción en el lugar de la aplicación se extiende más allá del tamaño del parche, si hay evidencia de una reacción local más intensa (tales como eritema en aumento, edema, pápulas, vesículas) y si los síntomas no mejoran significativamente durante las 48 horas después de retirar el parche. En estos casos se debe interrumpir el tratamiento (ver sección 4.3).

Los pacientes que experimenten reacciones en el lugar de la aplicación sugestivas de dermatitis alérgica de contacto a los parches de rivastigmina y que aún necesiten ser tratados con rivastigmina solo se deben cambiar a las formas orales de rivastigmina después de dar negativo en las pruebas de alergia y bajo monitorización médica cuidadosa. Puede que algunos pacientes sensibilizados a rivastigmina por exposición a los parches de rivastigmina, no puedan tomar ninguna forma de rivastigmina.

Han habido notificaciones post-comercialización raras en pacientes que experimentaron reacciones de hipersensibilidad diseminadas de la piel cuando se les administró rivastigmina, independientemente de la vía de administración (oral, transdérmica). En estos casos se debe interrumpir el tratamiento (ver sección 4.3).

Se debe instruir adecuadamente a los pacientes y cuidadores.

Ajuste de la dosis: se han observado reacciones adversas (p. ej., hipertensión y alucinaciones en pacientes con demencia de Alzheimer y empeoramiento de los síntomas extrapiramidales, en particular el temblor, en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson) poco después de un aumento de la dosis. Pueden responder a una reducción de la dosis. En otros casos, se ha interrumpido la administración de rivastigmina (ver sección 4.8).

Se pueden producir trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos especialmente cuando se inicia el tratamiento o cuando se aumenta la dosis. Estas reacciones adversas se producen con más frecuencia en las mujeres. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden perder peso. Los inhibidores de la colinesterasa, entre ellos la rivastigmina, se han asociado con pérdida de peso en estos pacientes. Se debe controlar el peso del paciente durante el tratamiento.

En caso de vómitos graves asociados con el tratamiento con rivastigmina, deben realizarse ajustes adecuados de la dosis como se recomienda en la sección 4.2. Algunos casos de vómitos graves se asociaron con rotura esofágica (ver sección 4.8). Dichos episodios parecieron producirse especialmente después de los aumentos de la dosis o de dosis altas de rivastigmina.

Hay que tener precaución cuando se utilice rivastigmina en pacientes con síndrome de disfunción sinusal o defectos de conducción (bloqueo sinoauricular, bloqueo auriculoventricular; ver sección 4.8).

La rivastigmina puede provocar un aumento de las secreciones de ácido gástrico. Hay que tener precaución cuando se trate a pacientes con úlceras gástricas o duodenales activas o a pacientes predispuestos a estas afecciones.

Los inhibidores de la colinesterasa deben recetarse con precaución a pacientes con antecedentes de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva.

Los parasimpaticomiméticos pueden inducir o exacerbar la obstrucción urinaria y las crisis. Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes predispuestos a dichas enfermedades.

No se ha investigado el uso de rivastigmina en pacientes con demencia grave por la enfermedad de Alzheimer o asociada con la enfermedad de Parkinson, otros tipos de demencia u otros tipos de deterioro de la memoria (p. ej., deterioro cognitivo relacionado con la edad) y por tanto no se recomienda el uso en estas poblaciones de pacientes.

Como otros parasimpaticomiméticos, la rivastigmina puede exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales. En pacientes con demencia asociada con la enfermedad de Parkinson se ha observado empeoramiento (incluyendo bradicinesia, discinesia, alteración de la marcha) y mayor incidencia o gravedad del temblor. Estos reacciones conllevan el abandono de la rivastigmina en algunos casos (p. ej., abandonos debidos al temblor 1,7% con rivastigmina frente a 0% con placebo). Se recomienda un control clínico para estas reacciones adversas.

Telomens 3 mg, 4,5 mg y 6 mg: Este medicamento puede causar reacciones alérgicas porque contiene el colorante amarillo anaranjado S (E110)

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Como inhibidor de la colinesterasa, la rivastigmina puede exagerar los efectos de los relajantes musculares del tipo de la succinilcolina durante la anestesia. Se recomienda precaución al seleccionar agentes anestésicos. Pueden plantearse posibles ajustes de la dosis o la interrupción temporal del tratamiento en caso necesario.

A la vista de sus efectos farmacodinámicos, la rivastigmina no debe administrarse simultáneamente con otras sustancias parasimpáticomiméticas y puede interferir con la actividad de los medicamentos anticolinérgicos.

No se observó ninguna interacción entre la rivastigmina y la digoxina, la warfarina, el diazepam o la fluoxetina en estudios en voluntarios sanos. El aumento del tiempo de protrombina que induce la warfarina no se ve afectado por la administración de rivastigmina. No se observaron efectos desfavorables sobre la conducción cardíaca tras la administración simultánea de digoxina y rivastigmina.

De acuerdo con su metabolismo, las interacciones metabólicas con otros medicamentos parecen improbables, aunque la rivastigmina puede inhibir el metabolismo de otras sustancias mediado por butirilcolinesterasa.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos con exposición a la rivastigmina. No se observaron efectos sobre la fertilidad ni sobre el desarrollo embriofetal en ratas y conejos, salvo a dosis relacionadas con la toxicidad materna. En estudios peri/posnatales en ratas se observó un aumento del tiempo de gestación. No debe utilizarse rivastigmina durante el embarazo a menos que sea claramente necesaria.

En los animales, la rivastigmina se excreta en la leche. Se desconoce si la rivastigmina se excreta en la leche materna. Por tanto, las mujeres que toman rivastigmina no deben amamantar.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enfermedad de Alzheimer puede provocar un deterioro gradual de la capacidad de conducir o comprometer la capacidad de utilizar maquinaria. Además, la rivastigmina puede inducir mareo y somnolencia, principalmente cuando se inicia el tratamiento o se aumenta la dosis. En

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consecuencia, la influencia de la rivastigmina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Por tanto, la capacidad de los pacientes con demencia que toman rivastigmina para continuar conduciendo o manejando máquinas complejas debe ser evaluada sistemáticamente por el médico responsable.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son reacciones gastrointestinales, entre ellas náuseas (38%) y vómitos (23%), especialmente durante el ajuste de la dosis. En los estudios clínicos se observó que las mujeres eran más sensibles que los hombres a las reacciones adversas gastrointestinales y a la pérdida de peso.

Las reacciones adversas de la Tabla 1 y la Tabla 2 están clasificadas por órganos y por categorías de frecuencia del sistema MedDRA. Las categorías de frecuencia se ordenan mediante la siguiente convención:

Muy frecuentes (> 1/10).

Frecuentes (> 1/100 a < 1/10).

Poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100).

Raras (> 1/10.000 a < 1/1.000).

Muy raras (< 1/10.000).

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las siguientes reacciones adversas, enumeradas a continuación en la Tabla 1, se han acumulado en pacientes con demencia de Alzheimer tratados con rivastigmina.

Frecuentes	Hiperhidrosis
Raros	Rash
Frecuencia no conocida	Prurito

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes	Fatiga y astenia
Frecuentes	Malestar
Poco frecuentes	Caída
Exploraciones complementarias
Frecuentes	Pérdida de peso

Las siguientes reacciones adversas adicionales se han observado con rivastigmina parches transdérmicos: delirio, pirexia (frecuente).

La Tabla 2 muestra las reacciones adversas registradas en pacientes con demencia asociada con la enfermedad de Parkinson tratados con rivastigmina cápsulas.

Tabla 2

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes	Disminución del apetito
Frecuentes	Deshidratación
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes	Insomnio
Frecuentes	Ansiedad
Frecuentes	Inquietud
Frecuentes	Alucinaciones visuales
Frecuentes	Depresión
Frecuencia no conocida	Agresión
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	Temblor
Frecuentes	Mareo
Frecuentes	Somnolencia
Frecuentes	Cefalea
Frecuentes	Empeoramiento de la enfermedad de Parkinson
Frecuentes	Bradicinesia
Frecuentes	Discinesia
Frecuentes	Hipocinesias
Frecuentes	Rigidez en rueda dentada
Poco frecuentes	Distonía
Trastornos cardíacos
Frecuentes	Bradicardia
Poco frecuentes	Fibrilación auricular
Poco frecuentes	Bloqueo auriculoventricular
Frecuencia no conocida	Síndrome de disfunción sinusal
Trastornos vasculares
Frecuentes	Hipertensión

Poco frecuentes	Hipotensión
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes Muy frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes	Náuseas Vómitos Diarrea Dolor abdominal y dispepsia Hipersecreción salival
Trastornos hepatobiliares
Frecuencia no conocida	Hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes	Hiperhidrosis
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes	Caídas Fatiga y astenia Trastornos de la marcha Marcha parkinsoniana

Las siguientes reacciones adversas adicionales se han observado en un estudio con pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson tratados con rivastigmina parches transdérmicos: agitación, depresión (frecuentes).

La Tabla 3 enumera el número y porcentaje de pacientes del estudio clínico concreto de 24 semanas realizado con rivastigmina en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson que sufrieron acontecimientos adversos predefinidos que pueden reflejar un empeoramiento de los síntomas parkinsonianos.

Tabla 3

Acontecimientos adversos predefinidos que pueden reflejar un empeoramiento de los síntomas parkinsonianos en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson	Rivastigmina n (%)	Placebo n (%)
Pacientes totales estudiados	362 (100)	179 (100)
Pacientes totales con AA. AA. predefinidos	99 (27,3)	28 (15,6)
Temblor	37 (10,2)	7 (3,9)
Caída	21 (5,8)	11 (6,1)
Enfermedad de Parkinson (empeoramiento)	12 (3,3)	2 (1,1)
Hipersecreción salival	5 (1,4)	0
Discinesia	5 (1,4)	1 (0,6)
Parkinsonismo	8 (2,2)	1 (0,6)
Hipocinesia	1 (0,3)	0
Trastorno del movimiento	1 (0,3)	0
Bradicinesia	9 (2,5)	3 (1,7)
Distonía	3 (0,8)	1 (0,6)
Alteración de la marcha	5 (1,4)	0
Rigidez muscular	1 (0,3)	0
Trastorno del equilibrio	3 (0,8)	2 (1,1)
Rigidez osteomuscular	3 (0,8)	0
Escalofríos	1 (0,3)	0
Disfunción psicomotriz	1 (0,3)	0

4.9 Sobredosis

Síntomas

La mayoría de los casos de sobredosis accidental no se han asociado con signos o síntomas clínicos y casi todos los pacientes afectados han continuado el tratamiento con rivastigmina. Cuando se han producido síntomas, han consistido en náuseas, vómitos y diarrea, hipertensión y alucinaciones. Debido a los efectos vagotónicos conocidos de los inhibidores de la colinesterasa sobre la frecuencia cardíaca, se puede producir también bradicardia o síncope. En un caso se produjo una ingestión de 46 mg; tras un tratamiento conservador, el paciente se recuperó por completo en 24 horas.

Tratamiento

Como la rivastigmina tiene una semivida plasmática de 1 hora aproximadamente y una duración de inhibición de la acetilcolinesterasa de unas 9 horas, en casos de sobredosis asintomática se recomienda no administrar más dosis de rivastigmina durante las 24 horas siguientes. En la sobredosis acompañada de fuertes náuseas y vómitos debe valorarse la posibilidad de utilizar antieméticos. Debe administrarse tratamiento sintomático para otras reacciones adversas en la medida necesaria.

En la sobredosis masiva se puede utilizar atropina. Se recomienda una dosis inicial de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina intravenoso, con dosis subsiguientes basadas en la respuesta clínica. No se recomienda el uso de escopolamina como antídoto.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: anticolinesterasas, código ATC: N06DA03.

La rivastigmina es un inhibidor de la acetil y butirilcolinesterasa del tipo de los carbamatos, que se cree facilita la neurotransmisión colinérgica aminorando la degradación de la acetilcolina liberada por las neuronas colinérgicas intactas. Así, la rivastigmina puede tener un efecto de mejoría sobre los déficits cognitivos con mediación colinérgica asociados con la enfermedad de Alzheimer y con la enfermedad de Parkinson.

La rivastigmina interactúa con sus enzimas diana formando un complejo con enlaces covalentes que inactiva temporalmente las enzimas. En varones sanos, una dosis oral de 3 mg reduce la actividad de la acetilcolinesterasa (ACE) en el LCR en un 40% aproximadamente en las primeras 1,5 horas después de la administración. La actividad de la enzima regresa a los niveles basales unas 9 horas después de que se haya alcanzado el máximo efecto inhibidor. En pacientes con enfermedad de Alzheimer, la inhibición de la ACE en el LCR por la rivastigmina fue dependiente de la dosis hasta 6 mg administrados dos veces al día, la máxima dosis ensayada. La inhibición de la actividad de la butirilcolinesterasa en el LCR de 14 pacientes con Alzheimer tratados con rivastigmina fue similar a la de la ACE.

Estudios clínicos en la demencia de Alzheimer

La eficacia de la rivastigmina ha sido establecida utilizando tres instrumentos de evaluación independientes, específicos del dominio, que fueron evaluados e intervalos periódicos durante períodos de tratamiento de 6 meses. Entre ellos figuraban el ADAS-Cog (Subescala Cognitiva de la Escala de Valoración de la Enfermedad de Alzheimer, una medida de la cognición basada en el rendimiento), el CIBIC-Plus (Escala de Impresión Global de Cambio, una evaluación global exhaustiva del paciente por el médico que incorpora la aportación del cuidador) y el PDS

(Escala de Deterioro Progresivo, una evaluación calificada por el cuidador de las actividades de la vida diaria, entre ellas la higiene personal, alimentación, vestido, tareas domésticas como la compra, conservación de la capacidad de orientación en el entorno así como participación en actividades relacionadas con la economía, etc.).

Los pacientes estudiados tuvieron una calificación del MMSE (miniexamen del estado mental) de 10-24.

En la Tabla 4, más abajo, se presentan los resultados de pacientes de importancia clínica que respondieron al tratamiento, combinados de dos estudios con dosis flexible de los tres estudios multicéntricos fundamentales de 26 semanas en pacientes con demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave. La mejoría de importancia clínica en estos estudios se definió a priori como una mejoría mínima de 4 puntos del ADAS-Cog, mejoría del CIBIC-Plus o una mejoría mínima del 10% del PDS.

Además, en la misma tabla se presenta una definición a posteriori de la respuesta. La definición secundaria de respuesta exigía una mejoría de 4 puntos o más del ADAS-Cog, ausencia de empeoramiento del CIBIC-Plus y ausencia de empeoramiento del PDS. La dosis media real diaria para quienes respondieron al tratamiento en el grupo de 6-12 mg, correspondiente a esta definición, fue de 9,3 mg. Es importante señalar que las escalas utilizadas en esta indicación son variables y las comparaciones directas de resultados para diferentes agentes terapéuticos no son válidas.

Tabla 4

	Pacientes con respuesta clínicamente significativa (%)
	Intención de tratar		Última observación considerada
Medida de la respuesta	Rivastigmina 6-12 mg N = 473	Placebo N = 472	Rivastigmina 6-12 mg N = 379	Placebo N = 444
ADAS-Cog: mejoría mínima de 4 puntos.	21***	12	25***	12
CIBIC-Plus: mejoría.	29***	18	32***	19
PDS: mejoría mínima del 10%.	26***	17	30***	18
Mejoría mínima de 4 puntos del ADAS-Cog sin empeoramiento del CIBIC-Plus ni del PDS.	10*	6	12**	6

* p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001.

Estudios clínicos de la demencia asociada con la enfermedad de Parkinson La eficacia de la rivastigmina en la demencia asociada con la enfermedad de Parkinson ha sido demostrada en un estudio central multicéntrico de 24 semanas, con doble enmascaramiento y controlado con placebo, y en su fase abierta de prolongación de 24 semanas. Los pacientes que participaron en este estudio tuvieron una calificación del MMSE (miniexamen del estado mental) de 10-24. La eficacia se ha establecido utilizando dos escalas independientes que se evaluaron con regularidad durante un período de tratamiento de 6 meses como se muestra en la Tabla 5 más abajo: el ADAS-Cog, una medida de la cognición, y la medida global ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change [Estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer: impresión global de cambio del médico]).

Tabla 5

Demencia asociada con la enfermedad de Parkinson	ADAS-Cog Rivastigmina	ADAS-Cog Placebo	ADCS-CGIC Rivastigmina	ADCS-CGIC Placebo
Población por IDT + AR	(n = 329)	(n = 161)	(n = 329)	(n = 165)
Media basal ± DE Cambio medio a las 24 semanas ± DE	23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2	24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5	n/d 3,8 ± 1,4	n/d 4,3 ± 1,5
Valor de p de la diferencia por tratamiento ajustada frente al placebo	2,88' < 0,001		n/d 0,0072
Población por IDT - UOC	(n = 287)	(n = 154)	(n = 289)	(n = 158)
Media basal ± DE Cambio medio a las 24 semanas ± DE	24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4	24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5	n/d 3,7 ± 1,4	n/d 4,3 ± 1,5
Valor de p de la diferencia por tratamiento ajustada frente al placebo	3,541 < 0,001		n/d 0,0012

¹ Basado en ANCOVA con el tratamiento y el país como factores y el ADAS-Cog basal como covariable. Un cambio positivo indica mejoría.

² Se muestran datos medios por comodidad, análisis categórico realizado mediante la prueba de van Elteren. IDT: intención de tratar; AR: abandonos recuperados; UOC: última observación considerada.

Aunque se demostró un efecto del tratamiento en la población general del estudio, los datos insinuaron que se había observado mayor efecto del tratamiento con respecto al placebo en el subgrupo de pacientes con demencia moderada asociada con la enfermedad de Parkinson. De modo similar, se observó mayor efecto del tratamiento en los pacientes con alucinaciones visuales (ver Tabla 6).

¹ Basado en ANCOVA con el tratamiento y el país como factores y el ADAS-Cog basal como covariable. Un cambio positivo indica mejoría.

IDT: intención de tratar; AR: abandonos recuperados.

Población Pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con rivastigmina en los diferentes grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la demencia de Alzheimer y en el tratamiento de la demencia en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La rivastigmina se absorbe rápidamente y por completo. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente en 1 hora. A consecuencia de la interacción de la rivastigmina con su enzima diana, el aumento de la biodisponibilidad es aproximadamente 1,5 veces mayor de lo esperado por el aumento de la dosis. La biodisponibilidad absoluta tras una dosis de 3 mg es de un 36% ± 13% aproximadamente. La administración de rivastigmina

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con alimento retrasa la absorción (tm_4x) en 90 min y reduce la C_máx y aumenta el ABC en un 30% aproximadamente.

Distribución

La fijación de las rivastigmina a las proteínas es del 40% aproximadamente. Cruza fácilmente la barrera hematoencefálica y tiene un volumen de distribución aparente del orden de 1,8-2,7 l/kg.

Metabolismo

La rivastigmina se metaboliza de forma rápida y extensa (semivida plasmática de aproximadamente 1 hora), principalmente a través de hidrólisis mediada por colinesterasa al metabolito descarbamilado. Dicho metabolito produce una inhibición mínima de la acetilcolinesterasa in vitro (< 10%). Los estudios realizados in vitro y con animales indican que las principales isoenzimas del citocromo P-450 desempeñan un papel mínimo en el metabolismo de la rivastigmina. La depuración total plasmática de rivastigmina fue de unos 130 l/h tras una dosis intravenosa de 0,2 mg y disminuyó a 70 l/h tras una dosis intravenosa de 2,7 mg.

Excreción

No se encuentra rivastigmina inalterada en la orina; la vía de eliminación principal es la excreción renal de metabolitos. Tras la administración de ¹⁴C-rivastigmina, la eliminación renal fue rápida y prácticamente completa (> 90%) en el plazo de 24 horas. Menos del 1% de la dosis administrada se excreta en las heces. No existe acumulación de rivastigmina ni del metabolito descarbamilado en los pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Pacientes de edad avanzada

Aunque la biodisponibilidad de rivastigmina es mayor en los pacientes de edad avanzada que en voluntarios sanos jóvenes, los estudios en pacientes con Alzheimer entre 50 y 92 años no mostraron cambios de la biodisponibilidad con la edad.

Sujetos con insuficiencia hepática

La C_máx de la rivastigmina fue aproximadamente un 60% mayor y el ABC de la rivastigmina fue más del doble en sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada que en sujetos sanos.

Sujetos con insuficiencia renal

La C_máx y el ABC de la rivastigmina se elevaron más del doble en sujetos con insuficiencia renal moderada en comparación con sujetos sanos; no obstante, no hubo cambios de la C_máx ni del ABC de la rivastigmina en sujetos con insuficiencia renal grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, ratones y perros revelaron solamente efectos asociados con una actividad farmacológica exagerada. No se observó toxicidad en órganos afectados. No se alcanzaron márgenes de seguridad de la exposición humana en estudios con animales debido a la sensibilidad de los modelos animales utilizados.

La rivastigmina no fue mutagénica en una serie estándar de pruebas in vitro e in vivo, excepto en una prueba de aberraciones cromosómicas en linfocitos periféricos humanos

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a una dosis 10⁴ veces la exposición clínica máxima. La prueba de micronúcleos in vivo fue negativa.

No se hallaron signos de carcinogenia en los estudios en ratones y ratas con la máxima dosis tolerada, aunque la exposición a la rivastigmina y a sus metabolitos fue inferior a la exposición humana. Cuando se normalizó a la superficie corporal, la exposición a la rivastigmina y a sus metabolitos fue aproximadamente equivalente a la dosis humana máxima recomendada de 12 mg/día; no obstante, en comparación con la dosis humana máxima, se alcanzó un múltiplo de unas 6 veces en animales.

En animales, la rivastigmina cruza la placenta y se excreta en la leche. Los estudios orales en ratas y ratones gestantes no dieron indicación alguna de potencial teratogénico por parte de la rivastigmina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Celulosa microcristalina.

Sílice coloidal anhidra Hipromelosa.

Estearato magnésico.

Cápsula:

Cápsulas de 1,5 mg:

Dióxido de titanio (E171).

Óxido de hierro rojo (E172).

Gelatina.

Cápsulas 3 mg:

Dióxido de titanio (E171).

Amarillo anaranjado S (E110).

Amarillo de quinoleina (E104).

Gelatina

Cápsulas 4,5 mg:

Dióxido de titanio (E171).

Amarillo anaranjado S (E110).

Gelatina

Cápsulas 6 mg:

Dióxido de titanio (E171).

Amarillo anaranjado S (E110).

Amarillo de quinoleina (E104).

Gelatina

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

18 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 ^oC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísteres de PVC incoloro transparente y aluminio con cápsulas.

Cada caja contiene:

28 cápsulas.

98 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ELPEN Pharmaceutical Co. Inc (SA)

95, Marathonos Ave, GR-19009 Pikermi, Ática, Grecia

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril de 2013

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

12 de Noviembre del 2012