TAMOXIFENO VERIS, E.F.G.

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

TAMOXIFENO VERIS, 10 mg Comprimidos E.F.G.

TAMOXIFENO VERIS, 20 mg Comprimidos E.F.G.

2.    COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

TAMOXIFENO VERIS, 10 mg Comprimidos E.F.G.

Cada comprimido contiene:

15.2 mg de citrato de tamoxifeno (equivalente a 10 mg de tamoxifeno.

Excipiente, c.s.

TAMOXIFENO VERIS, 20 mg Comprimidos E.F.G.

Cada comprimido contiene:

30.4 mg de citrato de tamoxifeno (equivalente a 20 mg de tamoxifeno.

Excipiente, c.s.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Envases con 30 comprimidos.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

Terapia adyuvante después del tratamiento primario del cáncer de mama.

Cáncer de mama metastatizante.

4.2.    Posología y forma de administración

Adultos (incluyendo pacientes geriátricas): La dosis diaria estándar de tamoxifeno es de 20 a 40 mg, lo más habitual son 30 mg al día. Normalmente se toma una o dos veces al día.

Se recomienda administrar el tratamiento durante al menos 5 años. No obstante, la duración óptima de la terapia con Tamoxifeno sigue estando por determinar.

Pediatría: Tamoxifeno no debe administrarse a niños.

Forma de administración

Vía oral exclusivamente.

Los comprimidos deben ingerirse preferentemente después de las comidas, sin masticar y acompañados de algún líquido.

El paciente debe intentar tomar el comprimido de tamoxifeno a la misma hora todos los días.

El tratamiento con tamoxifeno es, generalmente, de larga duración y debería ser supervisado por un médico con experiencia en oncología.

4.3.    Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a tamoxifeno o a alguno de los componentes de este medicamento.

Este medicamento no se debe administrar durante el embarazo ni durante la lactancia.

Tamoxifeno no debe administrarse a niños.

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4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

En una proporción de mujeres pre-menopáusicas que recibieron Tamoxifeno, la menstruación fue suprimida.

Se ha comunicado una mayor incidencia de cáncer de endometrio y sarcoma uterino (principalmente tumores Müllerianos mixtos malignos) en asociación con Tamoxifeno. Se desconoce el mecanismo fundamental de producción, pero puede estar relacionado con el efecto similar al estrogénico de Tamoxifeno; por lo tanto, cualquier mujer a la que se esté administrando o que previamente se le haya administrado tamoxifeno y que comunique síntomas ginecológicos anormales, especialmente hemorragia vaginal, deberá ser examinada inmediatamente por un especialista. (Ver “Reacciones adversas”, en el apartado 4.8).

Se deberá advertir a las mujeres de no quedarse embarazadas mientras toman Tamoxifeno, por lo que deberán utilizar métodos de barrera u otros métodos anticonceptivos no hormonales, si son potencialmente fértiles. Las pacientes pre-menopáusicas serán examinadas cuidadosamente antes de comenzar el tratamiento, para excluir la posibilidad de embarazo. Igualmente se deberá informar a las mujeres de los riesgos potenciales para el feto, si se quedaran embarazadas mientras se les administra tamoxifeno o en un periodo de dos meses desde la suspensión del tratamiento. (Ver “Embarazo y lactancia”, en el apartado 4.6).

En estudios clínicos se ha comunicado un número de segundos tumores primarios en zonas diferentes al endometrio y la mama contralateral después del tratamiento con tamoxifeno en pacientes con cáncer de mama. El significado clínico de estas observaciones permanece sin aclarar.

Cuando se administra tamoxifeno en combinación con anticoagulantes tipo cumarina, puede presentarse un incremento significativo del efecto anticoagulante, por lo que en este caso se recomienda vigilar cuidadosamente a la paciente. (Ver “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”, en el apartado 4.5.).

Cuando se emplea tamoxifeno en combinación con agentes citotóxicos existe un mayor riesgo de aparición de efectos adversos tromboembólicos. (Ver “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción” y “Reacciones adversas”, en los apartados 4.5. y 4.8., respectivamente).

Un pequeño número de pacientes con metástasis óseas ha desarrollado hipercalcemia cuando se inició la terapia. (Ver “Reacciones adversas”, en el apartado 4.8.).

Antes de iniciar el tratamiento con Tamoxifeno el médico deberá valorar los antecedentes familiares y factores de riesgo de trombosis que presenta la paciente. En pacientes con un mayor riesgo protrombótico se deberá valorar la pertinencia de instaurar tratamiento anticoagulante profiláctico, que estaría siempre justificado en caso de cirugía e inmovilidad prolongada.

Si la paciente presenta un episodio de tromboembolismo venoso, deberá retirarse tamoxifeno de forma inmediata e iniciar tratamiento anticoagulante. La decisión de reintroducir Tamoxifeno deberá tomarse tras el análisis ponderado de la relación beneficio-riesgo para la paciente. En caso de que se decidiera reinstaurar el tratamiento con este fármaco, deberán instaurarse medidas anticoagulantes.

Realizar controles periódicos del cuadro hemático, especialmente en pacientes con trombocitopenia previa. Revisar periódicamente la visión.

4.5.    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No debe combinarse Tamoxifeno con anticoagulantes orales tipo cumarina, puesto que puede producirse un aumento del efecto de estos últimos (aumento del tiempo de protrombina). La administración simultánea de ambos medicamentos exige la monitorización cuidadosa de los parámetros de coagulación, especialmente al inicio de la asociación. (Ver “Advertencias y precauciones especiales de empleo”, en el apartado 4.4.).

Cuando se emplea tamoxifeno en combinación con agentes citotóxicos existe un mayor riesgo de aparición de episodios tromboembólicos. (Ver “Advertencias y precauciones especiales de empleo” y “Reacciones adversas”, en los apartados 4.4. y 4.8., respectivamente)

Durante el tratamiento con Tamoxifeno debe evitarse el uso simultáneo de otras hormonas, particularmente preparaciones con estrógenos (por ej., anticonceptivos orales) debido a que puede producirse una reducción mutua de la eficacia.

Los inhibidores de la agregación plaquetaria no deben ser administrados conjuntamente con tamoxifeno con objeto de evitar un aumento del riesgo de sangrado durante una potencial fase trombocitopénica.

La principal ruta para el metabolismo de Tamoxifeno identificada en humanos, es la demetilación catalizada por las enzimas CYP3A4. Se ha comunicado interacción farmacocinética con el agente inductor de CYP3A4, rifampicina, mostrando una reducción en los niveles plasmáticos de Tamoxifeno. Se desconoce la relevancia clínica de esta interacción con otros fármacos inductores o inhibidores de CYP3A4.

4.6. Embarazo y lactancia

TAMOXIFENO VERIS no debe ser administrado durante el embarazo. La posibilidad de embarazo debe, por tanto, ser descartada antes de comenzar el tratamiento. Se debe recomendar un método anticonceptivo no hormonal (anticonceptivos de barrera) durante todo el tiempo que dure el tratamiento.

En humanos, tamoxifeno produce una interrupción de la lactación. La secreción de leche no se recupera de nuevo después de la suspensión del tratamiento. La lactancia es, por tanto, imposible durante el tratamiento con tamoxifeno. No se recomienda su uso durante la época de lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaría

Es improbable que este medicamento afecte de forma negativa la capacidad de conducir vehículos o de utilizar maquinaria peligrosa.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas son marcadamente menos frecuentes y menos severas con tamoxifeno que con muchos de los otros tratamientos hormonales del cáncer de mama. Ello puede ser parcialmente atribuido al efecto anti-estrogénico de tamoxifeno. Una reducción en la dosis del medicamento, típicamente aliviará la mayoría de los efectos adversos sin detener el control de la enfermedad.

Ocasionalmente, la respuesta a tamoxifeno se acompaña, al inicio, de dolor óseo y dolores en la región del tejido enfermo.

Pueden aparecer los siguientes efectos adversos:

Sistema corporal	Frecuencia	Acontecimiento adverso
Cardiovascular	Frecuentes (>1%)	•    Sofocos •    Reacciones tromboembólicas - Tromboembolismo venoso: Trombosis

		venosa profunda y embolismo pulmonar - Accidentes cerebrovasculares isquémicos
Reproductor y mama	Frecuentes (>1%)	•    Hemorragia vaginal •    Flujo vaginal •    Prurito vulvar •    Cambios endometriales •    Irregularidades menstruales
	Poco frecuentes(0.1%-1%)	•    Fibromas uterinos •    Cáncer de endometrio
	Raras (0.01%-0.1%)	•    Sarcoma uterino •    Endometriosis •    Quistes ováricos
Gastrointestinal	Frecuentes (>1%)	• Intolerancia gastrointestinal
	Raras (0.01%-0.1%)	• Pancreatitis
Dermatológico	Frecuentes (>1%)	•    Alopecia •    Erupción cutánea
	Muy raras (<0.01%)	•    Eritema multiforme •    Síndrome de Stevens-Johnson •    Penfigoide bulloso
Nervioso	Frecuentes (>1%)	•    Cefalea •    Aturdimiento
Generales	Frecuentes (>1%)	•    Síntomas relacionados con el tumor •    Retención de fluidos
	Poco frecuentes(0.1%-1%)	• Hipersensibilidad
Oftalmológico	Poco frecuentes(0.1%-1%)	•    Cataratas •    Retinopatía
	Raras (0.01%-0.1%)	• Cambios en la córnea
Laboratorio	Poco frecuentes(0.1%-1%)	•    Trombocitopenia •    Leucopenia •    Neutropenia •    Anemia •    Cambios en las enzimas hepáticas •    Elevación de triglicéridos séricos
	Raras (0.01%-0.1%)	• Hipercalcemia (sin incluir síntomas relacionados con el tumor)
Hepático y biliar	Raras (0.01%-0.1%)	•    Hígado graso •    Colestasis •    Hepatitits
Pulmonar	Muy raras (<0.01%)	• Neumonía intersticial

4.9. Sobredosificación

Una sobredosifícación puede, teóricamente, producir efectos anti-estrogénicos intensificados. Estudios en animales con sobredosis extrema (100-200 veces la dosis terapéutica) sugieren que los efectos estrogénicos también son posibles.

Conducta a seguir en caso de intoxicación

No existe un antídoto específico. Las medidas generales de soporte (tratamiento sintomático) deben iniciarse lo más precozmente posible.

En caso de sobredosis o ingestión accidental, consultar al Servicio de Información Toxicológica. Teléfono (91) 562 04 20.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

Tamoxifeno y/o alguno de sus metabolitos activos compiten con el estradiol por su fijación al receptor citoplásmico para estrógenos en el tejido mamario, útero, vagina, hipófisis anterior y en tumores que tienen una alta densidad de receptores estrogénicos. La fijación del tamoxifeno a la cromatina nuclear de estos tejidos es prolongada y conduce a: una reducción de la actividad DNA polimerasa, un trastorno de la utilización de timidina, bloqueo de la entrada de estradiol y una respuesta a los estrógenos disminuida. Todo ello conduce a un enlentecimiento del ciclo celular y una disminución de la proliferación celular en ciertos tejidos estrógeno-dependientes.

En el carcinoma metastatizante de mama se produce una remisión total o parcial, particularmente de las metástasis en hueso o en tejidos blandos, en alrededor de un 30% de los casos. Esta probabilidad de remisión aumenta al 50-60% cuando el tejido tumoral tiene receptores estrogénicos. Mediante la terapia adyuvante con tamoxifeno, en el cáncer de mama reciente, el intervalo libre de recidivas y el periodo de supervivencia se pueden alargar considerablemente.

5.2.    Propiedades farmacocinéticas

Tamoxifeno se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal después de la administración oral del fármaco. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre las 4 y 5 horas.

Un estudio de biodisponibilidad (aleatorizado, dosis única, cruzado) realizado en 36 voluntarios sanos varones demuestra la completa bioequivalencia, tanto en cantidad como en velocidad, de TAMOXIFENO VERIS con el fármaco de referencia.

Tamoxifeno se distribuye ampliamente por todos los tejidos del organismo y es metabolizado fundamentalmente por el sistema del citocromo P-450 del hígado. Se producen bastantes metabolitos activos, uno de los mayoritarios es el N-desmetil-tamoxifeno, que se cree, pueden contribuir a la actividad citostática del fármaco. Tanto la forma inalterada como los metabolitos son eliminados, fundamentalmente por las heces.

Tamoxifeno posee circulación enterohepática, por lo que su semivida de eliminación inicial es de 7-14 horas pero su semivida en la fase beta es de 4 o más días. Por ello, tamoxifeno se acumula en sangre cuando los tratamientos son prolongados, hasta alcanzar un nivel sanguíneo estable a las 4 semanas o más.

5.3.    Datos preclínicos sobre    seguridad

a)    Toxicidad aguda (LD^n)

La toxicidad aguda del tamoxifeno fue estudiada en ratones y en ratas. La LD₅₀ por vía oral fue de 3 y 2.5 g/kg de peso, respectivamente, mientras que la LD₅₀ por vía i.v. fue de aproximadamente 62.5 mg/kg.

b)    Toxicidad crónica

Los estudios de toxicidad crónica se realizaron en ratas y ratones por períodos de tiempo superiores a los 15 meses. Los animales mostraron cambios histopatológicos, principalmente de los órganos reproductores, que pueden ser explicados por las propiedades farmacológicas de tamoxifeno y que, generalmente, fueron reversibles.

c)    Potencial mutagénico y carcinogénico

Diferentes estudios in vivo e in vitro han demostrado que tamoxifeno tiene cierto potencial genotóxico después de activación hepática. En estudios de larga duración, se ha observado la aparición de tumores hepáticos y cataratas en ratas y tumores gonadales en ratones. La significación clínica de estos hallazgos es dudosa, pese a lo cual, en observaciones clínicas se ha puesto en evidencia la existencia de un mayor riesgo de aparición de tumores endometriales en las pacientes tratadas con tamoxifeno.

d)    Toxicidad sobre la reproducción

A bajas concentraciones, tamoxifeno evita la implantación del óvulo y a dosis superiores a 2 mg/kg/día induce abortos en animales de experimentación. Estudios de embriotoxicidad en distintas especies animales no han puesto en evidencia ningún efecto teratógeno. En conejos se han encontrado efectos letales sobre los embriones, con dosis de 0.5 mg/kg/día y superiores.

La exposición intraútero de tamoxifeno durante el desarrollo fetal de ratones y el tratamiento de ratas y ratones recién nacidos, produce un daño de los órganos reproductores femeninos, que es detectable cuando los animales alcanzan la edad adulta. Después del tratamiento a largo plazo, con dosis de 0.05 mg/kg/día, las hembras adultas también muestran cambios involutivos de sus órganos reproductores. En ratas macho, se ha descrito una reducción del peso testicular y de la espermatogénesis, tanto en el tratamiento a corto como a largo plazo, debido a la inhibición de la secreción de gonadotropinas por la hipófisis.

En humanos, tamoxifeno a dosis de 20 mg bid, produce una interrupción de la lactancia. La producción de leche no comienza de nuevo después de la suspensión del tratamiento. No hay experiencia adecuada sobre    el uso de tamoxifeno en pacientes durante el embarazo o la lactancia.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Celulosa microcristalina Almidón glicolato Povidona

Estearato de magnesio Sílice anhidra coloidal Hidrógeno fosfato de calcio, c.s.

6.2.    Incompatibilidades

Ninguna.

6.3.    Período de validez

5 años.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

Los comprimidos de Tamoxifeno Veris E.F.G. deben almacenarse en el envase original y protegidos de la luz. No conservar a temperatura superior a 25° C.

6.5.    Naturaleza y contenido del recipiente

Se presenta en blisters PVC-aluminio conteniendo 10 comprimidos de color blanco. Envases de 30 comprimidos.

6.6.    Instrucciones de uso/manipulación

Ninguna en especial.

Titular

Laboratorios VERIS

C/ Juan Bravo, 47 28006 Madrid

Fabricante

Heumann Pharma GMBH Südwestpark 50

D-90449 Nuremberg (Alemania)

6.8. Fecha de la aprobación/revisión del RCP

Diciembre de 2003

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios