NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Synercid® polvo para solución para perfusión

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de 500 mg contiene 150 mg de quinupristina y 350 mg de dalfopristina expresado como sales mesilato.

Cada vial de 600 mg contiene 180 mg de quinupristina y 420 mg de dalfopristina expresado como sales mesilato.

Excipientes, ver apartado 6.1

FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión Masa compacta amarillenta a amarilla.

DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Synercid sólo debería utilizarse cuando se tenga la certeza de que no existen otros agentes antibacterianos activos frente al microorganismo(s) causante de la infección y cuando no se disponga de ningún otro fármaco que sea el adecuado para el tratamiento de la infección en un paciente concreto.

Synercid está indicado en el tratamiento de las tres siguientes infecciones, cuando sea conocido que son causadas por microorganismos Gram-positivos sensibles y cuando se considera apropiada la terapia intravenosa

•    neumonía nosocomial

•    infecciones cutáneas y de tejidos blandos

•    infecciones clínicamente significativas causadas por E. faecium vancomicina resistente.

(ver apartados 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 5.1 Propiedades farmacodinámicas)

En caso de sospecha o certeza de una infección mixta, Synercid debería utilizarse en combinación con un agente(s) activo frente a microorganismos Gram-negativos.

Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso apropiado de los agentes antibacterianos.

4.2 Posología y forma de administración.

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Synercid debe administrarse a través de un catéter venoso central en solución de glucosa al 5 % durante un período de 60 minutos (ver apartado 6.2 Incompatibilidades)

Es muy importante dar instrucciones firmes referentes a la dilución antes de su uso (ver apartado 6.6. Instrucciones de uso y manipulación)

La seguridad y eficacia de una perfusión intravenosa de una duración inferior a 60 minutos no se ha evaluado en los ensayos clínicos, no debe utilizarse en períodos de administración más cortos.

Tras completar la perfusión, debe hacerse un lavado de la vía con una solución de glucosa al 5 % para minimizar la irritación venosa. Debe evitarse el lavado con solución salina o con heparina inmediatamente después de la administración de Synercid.

Synercid es incompatible con soluciones salinas

La administración de Synercid a través de una vena periférica se asocia con reacciones adversas locales tales como tromboflebitis. Por tanto, Synercid debe administrarse a través de un catéter venoso central. Sin embargo, en caso de urgencia la primera dosis de Synercid puede iniciarse por perfusión intravenosa periférica hasta colocar el catéter central.

Esquema de dosis recomendadas

Indicación	Dosis (mg/kg)	Frecuencia	Duración
Infecciones de la piel y estructuras cutáneas	7,5	Cada 8 horas	7 días
Neumonía nosocomial *	7,5	Cada 8 horas	10 días
Infecciones causadas por Enterococcus faecium Vancomicina resistente	7,5	Cada 8 horas	**

* La experiencia con Synercid en pacientes con neumonía nosocomial, de acuerdo con la indicación restringida (ver apartado 4.1. Indicaciones terapéuticas) es limitada. Las precauciones de uso de Synercid en tales pacientes están indicadas junto con todas las consideraciones necesarias para la terapia combinada con otros agentes antibacterianos eficaces, especialmente en infecciones polimicrobianas

** La duración de la terapia depende del lugar de la infección

Poblaciones especiales

• Ancianos :No se necesita un ajuste de la dosis para su uso en ancianos

• Insuficiencia Renal: No se requiere ajuste de la dosis de Synercid en pacientes con insuficiencia renal y pacientes sometidos a diálisis peritoneal (ver apartados 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo y 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

Synercid no ha sido estudiado en pacientes anúricos y/o hemodializados.

•    Insuficiencia Hepática: _No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Puntuación de Child-Pugh B) se debería considerar una reducción de la dosis de hasta 5mg/kg, no obstante, esta recomendación esta basada en datos limitados y puede no ser adecuada. No se ha evaluado clínicamente la eficacia de este ajuste de dosis. Por tanto, en estos pacientes se debería monitorizar estrechamente la respuesta clínica al tratamiento.

Synercid esta contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que no se ha estudiado en esta población. (ver 4.3 Contraindicaciones, 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo y Apartado 5.2 Propiedades farmacocinéticas). Además está contraindicado en pacientes con niveles de bilirrubina significativamente elevados (>3 veces por encima del limite normal)

•    Pacientes Obesos: No se necesita ajuste de la dosis en pacientes obesos.

•    Pacientes Pediátricos: Aunque se han tratado pacientes pediátricos con Synercid, no se ha establecido su seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años. Por tanto, hay insuficientes datos en los que basar una recomendación de dosis.

4.3 Contraindicaciones

Synercid está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a los principios activos quinupristina, dalfopristina o a otras estreptograminas (p. ej., pristinamicina y virginiamicina) o a cualquiera de los excipientes.

Synercid está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave así como en pacientes con niveles de bilirrubina significativamente elevados (>3 veces por encima del límite normal) (ver apartados 4.2. Posología y forma de administración, 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

Debe evitarse la administración conjunta de Synercid con alcaloides derivados del ergot (p. ej., ergotamina, dihidroergotamina) y con fármacos que se metabolizan mediante el sistema enzimático del citocromo P450 3A4 y aquellos que pueden prolongar el intervalo QTc (ej: terfenadina, astemizol, cisaprida, disopiramida, quinidina y lignocaina)

Debe evitarse la administración conjunta de Synercid con cualquier fármaco(s) que se metabolice por el CYP3A4 y en los cuales la ventana terapéutica sea estrecha, excepto en el caso en el que sea posible una valoración de los niveles del medicamento y/o un riguroso control clínico. (ver apartados 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo y 4.5 Interacciones).

Está contraindicada cualquier otra administración de Synercid que no sea por perfusión lenta (ver Apartado 4.2 Posología y Forma de Administración).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Algunos estudios in vitro han indicado que la actividad de Synercid frente a S.aureus los cuales son constitutivamente resistentes a macrólidos, lincosamidas y estreptograminas tipo B (MLSB-C resistentes), es reducida comparada con la que presenta frente a aislados que no poseen este mecanismo de resistencia.

En general, la mayoría de los S.aureus meticilin resistentes (MRSA) expresan MLS_B-C.

Debido a la ausencia de monitorización ECG durante los ensayos clínicos, Synercid debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de arritmias cardíacas (p. ej., Síndrome QT congénito, hipertrofia

cardíaca, miocardiopatía dilatada, hipokalemia, bradicardia, hipomagnesemia, y administración conjunta con agentes que prolonguen el intervalo QT) (Ver apartado 5.3 Datos preclínicos de seguridad)

Synercid es un inhibidor del CYP3A4. Se recomienda precaución siempre que Synercid se administre conjuntamente con cualquier medicamento que se metabolice por esta vía. En estas circunstancias debe evitarse la administración adicional de cualquier otro fármaco que inhiba el CYP3A4. (ver Apartados 4.3 Contraindicaciones, 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción y 5.2 Farmacocinética)

Se han descrito casos de artralgia y mialgia, a veces severas, en pacientes tratados con Synercid. La interrupción del tratamiento ha supuesto la desaparición de los síntomas. La etiología de estas mialgias y artralgias está en estudio.

En caso de insuficiencia hepática ver apartado 4.2 de Posología y forma de administración y 5.2 de Propiedades farmacocinéticas.

En algunos pacientes, durante el tratamiento, puede producirse una hiperbilirrubinemia aislada (primariamente conjugada), posiblemente como resultado de la competencia para la excrección entre Synercid y bilirrubina.

Además, las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de quinupristina se ven incrementados en más de cinco veces cuando la bilirrubina total excede en tres veces el límite superior de la normalidad. No se conoce qué efecto, si lo hay, provoca este incremento de exposición a los metabolitos sobre la seguridad y eficacia de Synercid.

Un aumento moderado y aislado de la bilirrubina (<3 veces por encima del límite normal) no es por sí mismo un indicativo para la interrupción del tratamiento, sino que esta decisión debería tomarse tras considerar el estado general del paciente.

En terapias a largo plazo, deberán realizarse pruebas periódicas de laboratorio tanto de pruebas hematológicas como de la función hepática y renal.

Tras completar la perfusión, la vena debe lavarse con solución de glucosa al 5 % para minimizar la irritación venosa. Debe evitarse el lavado con solución salina o con heparina inmediatamente después de la administración de Synercid.

Como con otros antimicrobianos, con el uso de Synercid puede producirse un sobrecrecimiento de microorganismos no sensibles (p. ej., Efaecalis y patógenos Gram-negativos). Durante la terapia podría producirse una sobreinfección, por lo que deberán tomarse las medidas apropiadas.

Se ha notificado colitis pseudomembranosa asociada al uso de antibióticos de amplio espectro incluyendo Synercid, y puede variar su gravedad desde leve a peligroso para la vida. Por lo tanto es importante considerar este diagnóstico en pacientes que desarrollan una diarrea importante durante o tras el uso de Synercid. En esta situación deberían iniciarse las medidas terapéuticas oportunas inmediatamente. Los fármacos inhibidores del peristaltismo están contraindicados en esta situación.

Se han notificado, reacciones de hipersensibilidad (anafilácticas o anafilactoides) graves y en ocasiones fatales, en pacientes en tratamiento con Synercid, en algunos casos tras la primera dosis. En estos casos, el tratamiento con Synercid deberá interrumpirse inmediatamente y se deberá iniciar un tratamiento adecuado (p. ej., tratamiento para shock)

Como Synercid pertenece a la familia de antibióticos macrólidos-lincosamidas-estreptograminas, el uso de este antibiótico constituye un riesgo potencial de empeoramiento de los síntomas en pacientes con miastenia gravis.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios in vitro de interacción con medicamentos han demostrado que Synercid inhibe significativamente a la isoenzima citocromo P450 3A4 y que Synercid inhibe el metabolismo del CYP 3A4 de la ciclosporina A, midazolam, nifedipino y terfenadina.

En voluntarios sanos, la administración concomitante de Synercid y ciclosporina (dosis oral única), nifedipino (dosis orales repetidas) y midazolam (dosis en bolo intravenoso), provoca niveles plasmáticos elevados de estas drogas: C_max aumenta en un 25, 18 y 14 % (valores medios) respectivamente y el AUC aumenta en un 63,44 y 38 % (valores medios) respectivamente. Por tanto se recomienda monitorizar los niveles sanguíneos de ciclosporina al iniciar un tratamiento concomitante con Synercid. Se recomienda realizar una monitorización clínica cuando Synercid se administre concomitantemente con nifedipino o midazolam.

La Rifampicina es un potente inductor del CYP450. Synercid es un inhibidor del CYP3A4, uno de los isoenzimas del CYP450. En un estudio en voluntarios sanos no se observaron cambios en la farmacocinética de rifampicina, quinupristina o dalfopristina cuando se administraron concomitantemente rifampicina y Synercid. No obstante, la rifampicina incrementó el AUC de los metabolitos de quinupristina hasta un promedio del 43% del incremento del AUC del sumatorio de quinupristina y sus metabolitos activos, posiblemente por inhibición de su excreción. La actividad del CYP 3A4 hepático medida con la prueba de la eritromicina inhalada aumentó cuando los dos fármacos se administraron concomitantemente, sugiriendo que el efecto inductor de la rifampicina predomina sobre el efecto inhibidor de Synercid. Consecuentemente, se debería monitorizar regularmente la bilirrubina en caso de administración concomitante de los dos fármacos.

La administración conjunta de Synercid con FK-506 (tacrolimus) provoca un incremento de los niveles este agente de aproximadamente un 15 %. En ausencia de cualquier otro dato se recomienda una monitorización de los niveles sanguíneos de tacrolimus al comienzo del tratamiento concomitante con Synercid.

Por tanto, se puede esperar que la administración conjunta de Synercid con otros fármacos cuyo metabolismo de primer paso se realiza por el sistema enzimático CYP 3A4, provoque un incremento de los niveles plasmáticos de estos otros agentes y como consecuencia la aparición de potenciales efectos adversos. (ver apartados 4.3 Contraindicaciones, 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo y 5.2 Propiedades Farmacocinéticas).

In vitro, a una concentración de 10 veces la concentración plasmática máxima en el hombre, Synercid no inhibe significativamente los citocromos P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ó 2E1, La relevancia clínica de estos datos in vitro no ha sido todavía determinada in vivo.

En ausencia de monitorización ECG durante los ensayos clínicos, Synercid debe administrarse con precaución cuando se administre conjuntamente con fármacos que prolongan el intervalo QT, agentes antiarrítmicos clase Ia y III, neurolépticos, antidepresivos, algunos antibióticos (agentes antimalaria, fluoroquinolonas, azol-antimicóticos, macrólidos), y algunos antihistamínicos no sedantes.

Se ha comunicado un ligero incremento en los niveles de transaminasas cuando Synercid se administra conjuntamente con acetaminofeno o con otras sustancias que reducen los niveles intracelulares de glutation.

4.6. Embarazo y Lactancia Embarazo

No se han realizado estudios en mujeres embarazadas. Synercid sólo debe utilizarse durante el embarazo si el médico considera que los beneficios superan los posibles riesgos. (ver apartado 5.3 Datos preclínicos de seguridad)

Lactancia

Synercid pasa a la leche en ratas. No se sabe si Synercid se excreta en la leche materna. Consecuentemente, debe advertirse a las madres lactantes que interrumpan la lactancia durante el tratamiento con Synercid.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Debe advertirse a los pacientes sobre la posible aparición de mareo o dolor de cabeza y que no deben conducir vehículos y utilizar maquinaria si aparecen estos síntomas.

4.8 Reacciones adversas

Se ha evaluado la seguridad de Synercid en 1099 pacientes incluidos en 5 ensayos clínicos comparativos y en 1199 pacientes en cuatro estudios no comparativos. Este último grupo de pacientes recibió Synercid para infecciones causadas por bacterias Gram-positivas, para los que ninguna otra opción de tratamiento era apropiada. Los pacientes de esta población eran enfermos graves con un historial de múltiples enfermedades de base y con alteraciones fisiológicas.

Se ha usado la siguiente clasificación según la frecuencia de aparición:

Muy frecuentes: >1/10;

Frecuentes:    >    1/100, <1/10;

Poco frecuentes:    > 1/1000, <1/100;

Raras:    >    1/10.000, <1/1.000;

Muy raras:    <    1/10.000.

SISTEMA ORGANO CLASE FRECUENCIA

Infecciones e infestaciones    Poco frecuentes

Trastornos de la sangre y del Frecuentes sistema linfático

REACCIÓN ADVERSA

Celulitis, infección, candidiasis oral, faringitis, neumonía, colitis pseudomembranosa, infección del tracto urinario, vaginitis

Eosinofilia, anemia, leucopenia, neutropenia

dehidrogenasa, creatinina fosfoquinasa, creatinina, aumento y disminución de las plaquetas.

Raras    Aumento y disminución del potasio.

En la post-comercialización se han notificado muy raramente disminuciones graves del número de plaquetas, reacciones anafilactoides y angioedema.

4.9 Sobredosis

No se han comunicado casos sintomáticos de sobredosis con Synercid. Los pacientes que reciban una sobredosis deberían someterse a una estrecha vigilancia y deberán recibir tratamiento de soporte. Synercid no se elimina por diálisis peritoneal (ver Apartado 5.2. Propiedades Farmacocinéticas) El alto peso molecular de los dos componentes de Synercid sugieren que es poco probable que se eliminen por hemodiálisis.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas, Código ATC J01FG02. Microbiología

Los componentes de Synercid, estreptograminas A (dalfopristina) y B (quinupristina) están presentes para uso medicinal en la proporción 70:30. Tanto dalfopristina como quinupristina poseen actividad bacteriostática in vitro frente a muchas de las especies de bacterias Gram-positivas y actúan sinérgicamente. Este sinergismo proporciona una actividad bactericida frente a estreptococos y estafilococos sensibles a macrólidos. Además, los metabolitos principales tanto de dalfopristina como de quinupristina presentan sinergia in vitro con los compuestos de los que proceden.

El mecanismo por el que los componentes de Synercid, estreptograminas A y B, interaccionan con el ribosoma bacteriano para conseguir la inhibición de la síntesis proteica bacteriana, es complejo. Tras la unión de los componentes A al ribosoma se unen por separado las moléculas B. Se produce un cambio conformacional estable en el ribosoma y se inhibe la síntesis proteica.

No existe resistencia cruzada entre Synercid y B-lactamasas, aminoglucósidos, glicopéptidos, quinolonas, ó tetraciclinas medidas por CMI.

Algunos estudios in vitro han indicado que la actividad de Synercid frente a S.aureus constitutivamente resistentes a macrólidos, lincosamidas y estreptograminas tipo B (MLS_B-C resistentes), es reducida en comparación con la que presenta frente a aislados que no poseen este mecanismo de resistencia. Frente a tales cepas, Synercid demuestra una actividad no bactericida y un efecto post-antibiótico moderado. Entre los MRSA (Staphylococcus aureus meticilin resistente) la tasa de cepas MLS_B-C resistentes es aproximadamente del 75 al 80 %; los datos clínicos son limitados. Entre los MSSA (Staphylococcus aureus meticilin sensibles), la tasa de cepas MLS_B-C resistentes es aproximadamente del 5 - 20 % en la Unión Europea.

Los tests de combinación in vitro de Synercid con aztreonam, cefotaxima, ciprofloxacino y gentamicina, frente a Enterobacterias y Pseudomona aeruginosa, no demostraron antagonismo.

En general los tests de combinación in vitro de Synercid con: glicopéptidos, B-lactamicos, quinolonas, tetraciclinas y cloranfenicol frente a enterococos y estafilococos no demostraron antagonismo. También, los tests de combinación in vitro de Synercid con aminoglucósidos no demostraron antagonismo excepto en uno de los estudios in vitro en el que Synercid antagonizó el efecto letal de oxacilina y gentamicina frente a Staphylococcus aureus meticilín sensible (ATCC 29213) y de ampicilina frente a E. faecalis (ATCC 29292).

Se observó un efecto post-antibiotico prolongado (EAP) de Synercid con Staphylococcus aureus (10 horas) y Streptococcus pneumoniae (9,1 horas) en el modelo de ratón neutropénico con un absceso en muslo confirmando los datos in vitro en Staphylococcus aureus y E.faecium de 4 a 6 horas bajo condiciones de análisis análogas.

Synercid no es activo frente a Enterococcus faecalis.

Puntos de corte

Los siguientes puntos de corte referidos a CMI se han aprobado para analizar rápidamente el crecimiento de microorganismos aerobios incluyendo Streptococcus pneumoniae.

National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)

Sensible < 1 mg/L;Intermedio 2 mg/L y Resistente > 4 mg/L

British Society of Antimicrobial Chemotherapy (BSAC) Sensible <2 mg/L ; Resistente >4mg /L

Comité Fran^ais de l’Antibiogramme Société Fran^aise de Microbiologie (CA-SFM)

Sensible <0,5 mg/L; Resistente > 2 mg/L

Para especies seleccionadas la prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo, por ello es conveniente disponer de información local sobre la resistencia, particularmente cuando se tratan infecciones graves. Esta información sólo proporciona una idea aproximada sobre las probabilidades de si los microorganismos serán sensibles a Synercid. A continuación se presentan las especies con tasa de resistencia variable y conocida dentro de la Unión Europea.

Espectro antibacteriano in vitro - Categorías con el rango de resistencia Europeo en los que se

conoce que varía

Sensibles
Microorganismos aerobios Gram-	positivos:
Enterococcus faecium1	1,5 - 2 %	Stretococcus agalactiae	0 - 0,5 %
S.aureus eritromicin- sensible a 1-3	0 - 0,4 %	Streptococcus pneumoniae
S.aureus eritromicin 2resistente	0 - 5 %	Streptococcus pyogenes
Sensibilidad		intermedia
Microorganismos aerobios Gram-positivos		Microorganismos anaerobios
Estreptococos grupo C		Clostridium perfringes
Estreptococos grupo G		Peptostreptococcus spp.
No sensibles (Resistentes)
Microorganismos aerobios Gram-positivos
Enterococcus avium		Enterococcus gallinarum
Enterococcus casseliflavus		Pediococcus spp.
Enterococcus durans		Streptococcus bovis
Enterococcus faecalis
Microorganismos aerobios Gram-negativos
Enterobacteriaceae		Gram-negativo no fermentadores, incl
Haemophilus influenzae		Pseudomonas spp.
Haemophilus parainfluenzae
Microorganismos anaerobios
Bacterioides spp.		Prevotella spp.
Otros Clostridium spp.		Veillonella spp.
Fusobacterium spp.

1.    Se ha demostrado la eficacia clínica para aislados sensibles en indicaciones clínicas aprobadas.

2.    Entre los MRSA, la tasa de cepas MLSb-C resistentes es aproximadamente del 75 al 80 %; Synercid demuestra actividad no bactericida y efecto post-antibiótico moderado. Los datos clínicos son limitados.

3.    Entre los MSS, la tasa de cepas MLSb-C resistentes es aproximadamente del 5 - 20 % en la Unión Europea

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Quinupristina y dalfopristina son los principales componentes activos que circulan en plasma humano. Quinupristina y dalfopristina, son convertidos, sin embargo, rápidamente en sus respectivos metabolitos: dos metabolitos conjugados para quinupristina (uno con glutation y otro con cisteina) y uno no conjugado para dalfopristina (formado por hidrólisis del mismo).

Los perfiles farmacocinéticos de quinupristina y dalfopristina en combinación con sus metabolitos se determinaron utilizando el bioanálisis tras perfusiones múltiples de Synercid de 60 minutos en dos grupos de varones jóvenes voluntarios sanos. Cada grupo recibió 7,5 mg/kg intravenosamente cada 12 horas o cada 8 horas hasta un total de 9 y 10 dosis, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos fueron comparables con los dos regímenes de dosificación. En la tabla siguiente se muestran los correspondientes al régimen de administración cada 8 horas:

Media de los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de quinupristina, dalfopristina y

sus metabolitos (± SD) n = 10

Régimen de dosis	C‘max (hg/ml)	AUC2 (hg.h/ml)	t1/23 (hr)
Quinupristina y metabolitos	3,20 ± 0,67	7,20 ±1,24	3,07 ± 0,51
Dalfopristina y metabolitos	7,96 ± 1,30	10,57 ± 2,24	1,04 ± 0,20

¹C_max = concentración plasmática máxima ²AUC =área bajo la curva concentración-tiempo \/2 = Semivida

Los aclaramientos de quinupristina y dalfopristina inalterados son similares (0,7 L/h/kg) y el volumen aparente de distribución para ambos productos es aproximadamente 1,0 L/kg. Las semividas de eliminación de quinupristina y dalfopristina son aproximadamente de 0,9 y 0,75 horas respectivamente.

Quinupristina se une a albúmina y a alpha-1-glycoproteina. El grado de unión a proteínas oscila desde el 55 al 78 % para quinupristina y del 11 al 26 % para dalfopristina.

La penetración de quinupristina y dalfopristina inalteradas en líquido biliar no inflamatorio corresponde a aproximadamente un 19 % y un 11 % respectivamente de lo que se estima en plasma. La penetración, en líquido biliar de quinupristina y dalfopristina en combinación con sus metabolitos principales fue en total de aproximadamente un 40 % comparado con la del plasma.

Se demostró que la quinupristina y dalfopristina radiomarcadas penetran en macrófagos humanos ex vivo con grados de concentraciones intracelulares a extracelulares de 60:1 para quinupristina y de 30:1 para dalfopristina después de una hora. Se completó una liberación lenta desde los macrófagos en 5 horas tanto para quinupristina como para dalfopristina.

Metabolismo

In vitro, la transformación de las sustancias inalteradas en sus metabolitos principales se produce por reacciones no enzimáticas y es no dependiente de las actividades del citocromo P450 y del enzima glutation transferasa. Sin embargo, Synercid ha demostrado ser un inhibidor del isoenzima CYP 3A4.

La administración conjunta de Synercid y de ciclosporina (dosis oral única), nifedipino (dosis oral repetida) y midazolam (dosis en bolus intravenoso) en voluntarios sanos produce una elevación plasmática de los niveles de estas drogas:: C_max incrementado en un 25, 18 y 14 % (valores medios) respectivamente y AUC incrementados en un 63, 44 y 38 % (valores medios) respectivamente (ver apartado 4.5. Interacciones con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción).

Eliminación

La excreción fecal constituye la principal vía de eliminación para ambas sustancias y sus metabolitos (75 - 77 % de la dosis). La excreción urinaria es de 15 % de la dosis de quinupristina aproximadamente y un 19 % de la de dalfopristina. Los datos preclínicos en ratas han demostrado que aproximadamente el 80 % de la dosis se excreta en la bilis y sugiere que en el hombre la excreción biliar es probablemente la vía principal para la eliminación fecal.

Ancianos/sexos/obesos : La farmacocinética de quinupristina y dalfopristina no se modifica en pacientes ancianos o en función del sexo. En pacientes obesos, la C_max y el AUC de quinupristina aumenta en aproximadamente 1,3 veces y el AUC de dalfopristina en unas 1,4 veces.

Insuficiencia renal: En un estudio farmacocinético de Synercid administrado en dosis repetidas de 7,5 mg/kg por vía IV a pacientes voluntarios con insuficiencia renal crónica moderada o grave, la alteración de la función renal no tuvo ninguna influencia significativa sobre la exposición sistémica al fármaco o sobre la cinética de eliminación de quinupristina o sus metabolitos ni la de dalfopristina y su metabolito activo

No se ha realizado ninguna investigación en pacientes anuricos y/o hemodializados. No obstante, el elevado peso molecular de los dos componentes de Synercid sugiere que es poco probable que se elimine por hemodiálisis.

En pacientes bajo CAPD, el aclaramiento por diálisis de quinupristina, dalfopristina y sus metabolitos es nulo.

Insuficiencia hepática: En un estudio farmacocinético con dosis repetidas de Synercid en pacientes voluntarios no infectados, con insuficiencia hepática, debida a cirrosis, la exposición a los componentes de Synercid y a sus metabolitos y a la suma de dalfopristina y RP12536 fue comparable en pacientes Child-Pugh B y voluntarios sanos.

La exposición al metabolito de quinupristina aumentó significativamente en unas 1,8 veces en pacientes Child-Pugh A (dosis de 7,5 mg/kg) y 1,7 veces en pacientes Child Pugh B (dosis de 5 mg/kg), en comparación con voluntarios sanos, y esto puede explicarse por un deterioro de la excreción biliar

La dosis reducida de 5 mg/kg en pacientes Child-Pugh B resultó una exposición de la suma de los componentes de quinupristina comparable a la observada en voluntarios sanos que habían recibido 7,5 mg/kg, pero la exposición a la suma de los componentes de dalfopristina fue aproximadamente un 45% inferior.

Los datos de farmacocinética poblacional indican que las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de quinupristina se incrementan más de cinco veces cuando la bilirrubina total excede tres veces su límite de normalidad.

Niños : La farmacocinética de Synercid en pacientes pediátricos no se ha estudiado.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

En los estudios de toxicidad animal, la incidencia y gravedad de las reacciones adversas sistémicas y locales, fueron reversibles y no acumulativas y variaron de acuerdo a la dosis, la concentración y la duración de la perfusión

El tratamiento repetido con dosis altas se asoció con cambios dérmicos en monos y con parámetros menores en el recuento de glóbulos rojos en ratas y en monos.

La liberación de histamina se observó en perros, monos y ratones con dosis de Synercid de 5, 20 y 103 mg/kg respectivamente. Sin embargo esto no se ha observado en voluntarios humanos sanos a dosis únicas de hasta 29,4 mg/kg y dosis múltiples de hasta 7,5 mg/kg cada 8 horas.

Todos los estudios de toxicidad de la reproducción realizados en ratones y en ratas (toxicidad embriofetal, fertilidad y toxicidad peri/postnatal) se han realizado con dosis que no proporcionan ningún margen de seguridad en la exposición a humanos. No hubo evidencia de efectos teratogénicos cuando se administró Synercid a ratas y ratones. A niveles de exposición comparables a la dosis terapéutica en humanos, se observó una ligera inmadurez fetal en ratas y ratones. En ratas lactantes, se excretó quinupristina en la leche.

Se ha observado prolongación de los intervalos QT y QTc en los monos que recibieron administraciones repetidas de Synercid en bolos, a una dosis próxima a la dosis terapéutica en humanos que proporciona mucho mayor exposición sistémica que la exposición terapéutica en humanos. Cuando Synercid se administró a los monos en condiciones similares al uso en humanos, no se observó prolongación de los intervalos QT o QTc.

Carcinogénesis - Mutagénesis

No se han realizado con Synercid estudios de carcinogenicidad a largo plazo en animales.

Se realizaron estudios de toxicidad genética con Synercid, en tests bacterianos y mamíferos in vivo e in vitro. Los tests utilizados incluyeron la mutación reversa bacteriana (Test de Ames), el test de mutación del gen CHO/HGPRT, el test in vitro de síntesis no programada de ADN en hepatocitos de rata, el test de aberración cromosómica en células CHO-K1 y el test in vivo del micronúcleo de ratón en médula ósea.

Con estos tests no se detectó evidencia de actividad mutagénica in vitro, ni de inducción de la reparación del DNA, ni de efecto clastogénico in vivo de Synercid, quinupristina o dalfopristina.

Synercid resultó negativo en el test de aberración cromosómica in vitro en células CHO-K1. Cuando se analizaron individualmente, se observó una respuesta positiva con dalfopristina a concentraciones altamente citotóxicas. Se observó una respuesta negativa con quinupristina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Acido metanosulfónico, hidróxido de sodio.

6.2.    Incompatibilidades

SYNERCID NO DEBE DILUIRSE CON SOLUCIONES SALINAS YA QUE NO ES COMPATIBLE CON CLORURO DE SODIO.

Synercid no puede mezclarse con otros medicamentos excepto aquellos que se mencionan en el apartado

6.6.

6.3.    Período de validez

El período de validez de los viales sin abrir es de 3 años.

Los viales reconstituidos deben diluirse, de nuevo, dentro de los 30 minutos siguientes.

Se ha demostrado que la solución diluida para perfusión es estable química y físicamente durante 5 horas a 25°C.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución diluida para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Si no es así, el tiempo y condiciones de conservación hasta su uso son responsabilidad del personal sanitario que lo vaya a administrar, pero en general serán: un tiempo de conservación no superior a 24 horas para unas condiciones de conservación entre 2-8° C, a menos que la reconstitución /dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas

6.4.    Precauciones especiales de conservación

Antes de la reconstitución: Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

Después de la reconstitución/dilución: No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial de 500 mg: Viales monodosis de 10 ml (vidrio tipo I) con un tapón de elastómero gris y una cápsula de aluminio con un dispositivo de apertura de color azul oscuro.

Los estuches contienen un vial monodosis estéril de Synercid con 500 mg

Vial de 600 mg: Viales monodosis de 10 ml (vidrio tipo I) con un tapón de elastómero gris y una cápsula de aluminio con un dispositivo de apertura de color rojo.

Los estuches contienen un vial monodosis estéril de Synercid con 600 mg

No todos los tamaños de envase están comercializados.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Viales para un solo uso, rechazar cualquier solución no utilizada.

Preparación y administración de la solución: Synercid debe reconstituirse bajo condiciones estrictas de asepsia, ya que no contiene conservantes antimicrobianos.

1.    Reconstituir el vial monodosis de 500 mg o de 600 mg por adición lenta de 5 ó 6 ml respectivamente de solución de glucosa al 5 % ó de agua estéril para inyección.

2.    Mover suavemente el vial con movimientos rotatorios, sin agitar, para asegurar la dilución de su contenido limitando al mismo tiempo la formación de espuma. Esto puede suponer al menos 2 minutos.

3.    Dejar reposar la solución durante al menos dos minutos hasta que haya desaparecido la espuma. La solución resultante debe ser clara. Como para otros medicamentos de administración parenteral, se debe inspeccionar visualmente si aparecen partículas, antes de la dilución y administración y debe rechazarse cualquier solución que contenga precipitados. Los viales reconstituidos de esta forma proporcionarán una solución de 100 mg/ml. La cantidad de solución que debe extraerse debe ajustarse al peso del paciente para obtener una dosis de7,5 mg/kg. El contenido del vial reconstituido debe ser diluido, de nuevo, en los 30 minutos siguientes.

4.    Para administración venosa central, la solución de Synercid debe añadirse a 100 ml de solución de glucosa al 5 %. Para administración venosa periférica la solución de Synercid debe añadirse a 250 ml de solución de glucosa al 5 % (Ver apartado 4.2 Posología y forma de administración).

5.    La dosis deseada debe administrarse en perfusión intravenosa durante 60 minutos.

Compatibilidades : Synercid no debe mezclarse con, o añadirse físicamente a, otros medicamentos excepto aquellos para los que la compatibilidad con Synercid se ha determinado por perfusión en Y:

Estabilidad de Synercid administrado por perfusión en Y a una concentración de 2 mg/ml

Aztreonam 20 mg/ml	glucosa 5 %
Ciprofloxacino 1mg/ml	glucosa 5 %
Fluconazol 2 mg/ml	Utilizado como solución no diluida.
Haloperidol 0,2 mg/ml	glucosa 5 %
Metoclopramida 5 mg/ml	glucosa 5 %

Morfina hidrocloruro 1 mg/ml	glucosa 5 %
Cloruro de potasio 40 mmol/l	glucosa 5 %

En el caso de que Synercid se administre conjuntamente con otro medicamento, cada uno de ellos deberá darse por separado, de acuerdo con su dosis recomendada y vía de administración.

Cuando se realiza una perfusión intermitente de Synercid y otros medicamentos a través de una vía intravenosa común, ésta debe lavarse, antes y después de la administración de Synercid, con glucosa al 5%

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MONARCH PHARMACEUTICALS IRELAND LIMITED Alexandra House, The Sweepstakes (Ballsbridge, Dublin) - 4 Irlanda

8. NUMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

N° de Reg.: 63.190

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 29 de Julio de 1999 Fecha de la última revalidación: 30 de Septiembre de 2004

10. FECHA DE REVISION DEL TEXTO

Febrero 2005

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios