NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Sintonal 0,25 mg comprimidos

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 0,25 mg de brotizolam.

Excipiente(s) con efecto conocido: cada comprimido contiene 82,75 mg de lactosa y 32 mg de almidón de maíz.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccion 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, con bordes biselados y de color blanco o casi blanco. Una cara está marcada con los códigos 13A y 13A separados por una ranura de división, y la otra cara está marcada con el símbolo de la compañía.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

Insomnio que requiere intervención farmacológica.

4.2.    Posología y forma de administración

Posología

A menos de que se prescriba lo contrario, se recomiendan las siguientes dosificaciones:

Adultos: 0,25 mg

Personas de edad avanzada: 0,125 mg-0,25 mg

El tratamiento debe iniciarse con la dosis recomendada más baja. La dosis máxima de 0,25 mg no se debe exceder debido al riesgo elevado de efectos secundarios inaceptables del sistema nervioso central.

El tratamiento debe ser lo más corto posible. La duración de éste varía de unos días hasta un máximo de dos semanas. El proceso de disminución paulatina debe adaptarse individualmente. En ciertos casos puede ser necesaria una prolongación más allá del período de tratamiento máximo; si se da este caso, no debe llevarse a cabo sin una reevaluación del estado del paciente.

Forma de administración

Sintonal debe ingerirse con un poco de líquido, inmediatamente antes de acostarse. También puede dejarse disolver el comprimido debajo de la lengua.

Esta especialidad debe tomarse con el estómago vacío.

Los pacientes deben disponer de un período de descanso o sueño de 6-7 horas después de la toma de Sintonal.

Riesgo de dependencia

Se puede desarrollar una dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento; también es mayor en pacientes con historia de abuso de alcohol, medicamentos o drogas. Una vez que se haya desarrollado una dependencia física, la interrupción brusca del tratamiento se verá acompañada de síntomas de abstinencia. Estos síntomas de abstinencia pueden variar desde trastornos leves, por ejemplo dolores de cabeza o dolores musculares, hasta síntomas psíquicos graves como ansiedad y tensión extremas, inquietud, confusión o irritabilidad. En casos graves pueden presentarse los síntomas siguientes: desrealización, despersonalización, hiperacusia, entumecimiento y hormigueo de las extremidades, hipersensibilidad a la luz, ruido o contacto físico, alucinaciones o crisis epilépticas.

Uno de los primeros síntomas del desarrollo de dependencia es la presentación del fenómeno de rebote, donde los síntomas que dan lugar a un tratamiento con una benzodiacepina reaparecen de forma potenciada al suprimir el fármaco. Puede ir acompañado por otras reacciones como alteración de la situación emocional, ansiedad y agitación.

Ya que el riesgo del fenómeno de abstinencia o rebote es mayor después de interrumpir bruscamente el tratamiento, se recomienda disminuir progresivamente la dosis.

Es importante para el paciente que esté informado sobre la posibilidad del fenómeno de rebote, de modo que se reduzca el miedo a estos síntomas, si se presentan, cuando se suprime el fármaco. Por lo tanto, es útil informar al paciente de que el tratamiento será de duración limitada y también explicarle de forma precisa cómo se reducirá progresivamente la dosis.

4.3.    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6

-    Hipersensibilidad a otras benzodiacepinas en general

-    Debilidad muscular patológica (miastenia grave)

-    Insuficiencia respiratoria grave

-    Síndrome de apnea del sueño

-    Insuficiencia hepática grave

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Insuficiencia renal

En pacientes con trastornos de la función renal se observará una especial atención al individualizar la dosis.

Insuficiencia respiratoria con hipercapnia

En pacientes con insuficiencia respiratoria crónica con hipercapnia debe considerarse una reducción de la dosis debido al riesgo de depresión respiratoria, especialmente por la noche.

Insuficiencia hepática

En los pacientes con trastornos de la función hepática debe reducirse la dosis.

Historia de abuso de alcohol, medicamentos o drogas

Brotizolam no debe administrarse a pacientes con historia de abuso de alcohol, medicamentos o drogas.

Uso en niños

No se han realizado investigaciones en niños, por lo que no se les debe administrar este preparado.

Uso en pacientes de edad avanzada

Es recomendable una reducción de la dosis en estos pacientes.

Después del uso repetido durante varias semanas puede presentarse una pérdida de la eficacia de los efectos hipnóticos de las benzodiacepinas de acción corta.

Las benzodiacepinas pueden inducir amnesia anterógrada. Esto ocurre con más frecuencia horas después de ingerir el producto; por tanto, para reducir el riesgo de su presentación, los pacientes deben asegurarse que podrán dormir un tiempo suficiente y de forma ininterrumpida. La aparición de amnesia anterógrada es más frecuente en pacientes que toman conjuntamente otras benzodiacepinas, en asociación con alcohol, al aumentar la dosis o en pacientes que tienen alterados los sistemas de eliminación de brotizolam.

El tratamiento único con brotizolam no se recomienda para el tratamiento de las afecciones psicóticas.

No debe utilizarse solo para tratar la depresión o la ansiedad asociada con depresión, ya que en estos pacientes puede precipitarse una actitud suicida.

En los niños de madres que tomaron brotizolam crónicamente durante las últimas fases del embarazo debe tenerse en cuenta que potencialmente pueden haber desarrollado una dependencia física, por lo que pueden presentar síndrome de abstinencia, caracterizado por ejemplo por hipotermia, hipotonía y depresión respiratoria moderada.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Fármacos depresores del sistema nervioso central

La administración de brotizolam con otros fármacos depresores del sistema nervioso central, puede producir una potenciación de los efectos nerviosos centrales. Esta interacción potencial debe tenerse en cuenta con una variedad de medicamentos como los antipsicóticos (neurolépticos), hipnóticos, ansiolíticos, sedantes, antidepresivos, analgésicos opiáceos, antiepilépticos, anestésicos y antihistamínicos sedantes. La dosis de brotizolam debe pues ajustarse convenientemente.

MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia es parióla de me<k:amentos y productos san-taros

En el caso de los analgésicos opiáceos, la potenciación de la euforia puede facilitar el desarrollo de dependencia psíquica.

Estudios in vitro han puesto de manifiesto que el CYP 3A4 juega un papel fundamental en el metabolismo hepático de brotizolam. En consecuencia, la administración de brotizolam con inhibidores de la actividad enzimática del CYP 3A4 (por ejemplo ketoconazol, itraconazol) puede incrementar notablemente las concentraciones plasmáticas y los efectos de brotizolam, lo que debe tenerse en cuenta si se administran conjuntamente. Por el contrario, la administración de compuestos que inducen la actividad enzimática del CYP 3A4 (por ejemplo rifampicina) podrían reducir la actividad de brotizolam.

4.6.    Fertilidad, embarazo y lactancia

No se ha establecido la seguridad de Sintonal durante el embarazo y la lactancia, por lo que no se recomienda su utilización durante este período.

En los niños de madres que tomaron brotizolam crónicamente durante las últimas fases del embarazo debe tenerse en cuenta que potencialmente pueden haber desarrollado una dependencia física, por lo que pueden presentar síndrome de abstinencia, caracterizado por ejemplo por hipotermia, hipotonía y depresión respiratoria moderada.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Brotizolam puede producir somnolencia. Puede disminuir la capacidad de reacción, por lo que no se aconseja conducir vehículos ni manejar maquinaria peligrosa cuya utilización requiera especia atención o concentración hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

4.8.    Reacciones adversas

La mayoría de las reacciones adversas que se han observado hasta el momento están relacionadas con la acción farmacológica del producto.

Las reacciones adversas han sido ordenadas según frecuencias utilizando la siguiente clasificación: frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000).

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: pesadillas (0,24 %), desenmascaramiento de una depresión preexistente (0,16 %)

Raros: sensación de insensibilidad emocional (apatía), inquietud (0,08 %), agitación, irritabilidad, alteración de la libido, confusión (0,08 %)

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: somnolencia durante el día (2,90 %), dolor de cabeza (1,27 %)

Poco frecuentes: vértigo (0,40 %)

Raros: deterioro del estado de vigilancia (0,08 %), ataxia, amnesia anterógrada

Trastornos oculares

Raros: visión doble

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: molestias gastrointestinales (1,35 %)

Trastornos hepatobiliares

Raros: trastornos hepáticos, incluyendo alteración de los tests de función hepática e ictericia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Raros: reacciones cutáneas

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Raros: debilidad muscular

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Raros: fatiga, reacciones paradójicas, fenómeno de abstinencia, fenómeno de rebote

Los fenómenos de somnolencia durante el día, sensación de insensibilidad emocional, deterioro del estado de vigilancia, confusión, fatiga, dolor de cabeza, vértigo, debilidad muscular, ataxia o visión doble se presentan sobre todo al comienzo de la terapia y por regla general suelen desaparecer al proseguir la administración.

La aparición de amnesia anterógrada es más frecuente en pacientes que toman conjuntamente otras benzodiacepinas, en asociación con alcohol, al aumentar la dosis o en pacientes que tienen alterado los sistemas de eliminación de brotizolam. Además, la amnesia puede llevar a comportamientos inadecuados en el paciente.

Es conocido que pueden aparecer reacciones paradójicas con las benzodiacepinas, más probables en pacientes de edad. También se han observado con brotizolam en dosis terapéuticas efectos como inquietud, agitación, irritabilidad y pesadillas. Si ocurre esto, debe suspenderse el tratamiento con Sintonal.

Los fenómenos de abstinencia o rebote pueden indicar un desarrollo de dependencia (véase el apartado de Posología).

4.9. Sobredosis

Una sobredosificación causa, por regla general, un sueño profundo que puede llevar a coma, dependiendo de la cantidad ingerida. Normalmente no supone un riesgo para la vida si se trata al paciente y si no se ha ingerido brotizolam conjuntamente con barbitúricos y/o alcohol.

En situaciones de intoxicación benzodiacepínica pura, debido a su carácter liposoluble y elevada fijación proteica, la diuresis forzada y la hemodiálisis no son una terapéutica eficaz.

Se tratará prestando especial atención a las funciones respiratorias y cardiovasculares en cuidados intensivos. Se puede utilizar flumazenilo como antídoto.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.    Propiedades farmacodinámicas

Clasificación ATC, Código: N05CD: HIPNÓTICOS Y SEDANTES, derivados de la benzodiazepina

Brotizolam es una hetracepina que se fija específicamente y con alta afinidad a los receptores de la benzodiacepina en el sistema nervioso central.

Acorta el período de inducción del sueño, reduce la frecuencia del despertar nocturno y prolonga el tiempo de sueño.

A las dosis recomendadas, la evolución del sueño permanece inalterada.

5.2.    Propiedades farmacocinéticas

La concentración máxima en plasma después de la ingestión de un comprimido que contiene 0,25 mg de brotizolam se alcanza al cabo de 1 hora (0,5-2,0) en pacientes sanos jóvenes y después de 1,7 horas (0,5 3,0) en pacientes de mayor edad. La biodisponibilidad absoluta es del 70 %. La vida media de eliminación plasmática oscila entre 3 y 6 horas, situándose así entre la del grupo de los hipnóticos de acción ultracorta y la de los hipnóticos de acción prolongada. En pacientes de edad mayor la vida media de eliminación plasmática es de 9,1 horas (4,0-19,5). La administración diaria de 0,25 mg de brotizolam no da lugar a acumulación ni a una modificación de este parámetro en los pacientes de edad avanzada.

En los pacientes con grados diferentes de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min), la vida media de eliminación plasmática aumentó a 6,9-8,15 horas.

En los pacientes con cirrosis hepática, la eliminación puede disminuir claramente. El valor medio de las vidas medias de eliminación fue de 12,8 horas (9,4-25) en un estudio. La fracción no unida a las proteínas fue del 8,4 + 0,7 %.

El volumen de distribución después de la administración de 0,25 mg de brotizolam fue de 0,66 + 0,19 l/kg.

Aproximadamente dos terceras partes del brotizolam administrado por vía oral se eliminan por vía renal, el resto por vía fecal.

Brotizolam se metaboliza principalmente mediante biotransformación en el hígado, siendo la etapa principal la hidroxilación en las posiciones 9- y 6-metilo. El hidroximetilbrotizolam, el metabolito principal, es débilmente activo en el receptor de la benzodiacepina.

A partir de las mediciones del nivel en plasma de brotizolam y sus metabolitos realizadas con distintos métodos, se ha calculado una vida media de eliminación para los metabolitos principales. Los datos hallados se corresponden aproximadamente con los de brotizolam.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En caso de administración aguda, brotizolam posee un índice de toxicidad muy bajo: Los valores de DL50 por vía oral eran > 10 g/kg en ratones y ratas y > 2g/kg en conejos y perros. En todas las especies examinadas se observaron ataxia y sedación.

En los estudios de dosis oral repetida durante 4, 5, 13 y 78 semanas, las ratas toleraron una dosis de 0,5 mg/kg = "nivel de efecto adverso no observable" (NOAEL). Además de sedación, las ratas que recibieron 100, 400 ó 1000 mg/kg se volvieron agresivas. Durante el estudio se desarrolló una tolerancia al fármaco. No se presentaron casos de muerte. Al final, las ratas que recibieron 400 ó 1000 mg/kg mostraron un aumento del tamaño del hígado y una elevación del colesterol en suero. Los signos de abstinencia se presentaron después de abandonar el tratamiento. Todos los hallazgos fueron reversibles y no se detectaron lesiones histopatológicas. A partir de la semana 27 se produjo una mortalidad más alta entre las ratas que recibieron 400 mg/kg con la alimentación, lo cual se debió a su mal estado general.

Los monos rhesus toleraron 1 mg/kg durante 13 semanas (NOAEL). Con dosis de 10 ó 100 mg/kg se observaron ataxia, aumento del apetito, espasmos musculares hiperreflexivos y aumento del peso hepático, así como signos de abstinencia después de abandonar el tratamiento. Todos los hallazgos fueron reversibles. En un estudio de 52 semanas, los monos que recibieron 7 ó 50 mg/kg padecieron glotonería, ataxia y somnolencia. A partir de la 4^a semana se observaron espasmos musculares hiperreflexivos en el grupo de 50 mg/kg.

Brotizolam no fue ni embriotóxico ni teratogénico en ensayos de segmento II con dosis orales de hasta 30 mg/kg (rata) y 3 mg/kg (conejo). La fertilidad no se vio afectada en estudios de segmento I con dosis de hasta 10 mg/kg. El "NOAEL" durante el desarrollo peri y postnatal en ensayos de segmento III era de 0,05 mg/kg.

Numerosos estudios (prueba de Ames, prueba del micronúcleo, pruebas citogénicas y pruebas sobre factores letales dominantes) no mostraron evidencia de un potencial mutagénico de brotizolam.

Brotizolam no presentó potencial tumorigénico en el estudio sobre carcinogénesis en ratones que recibieron hasta 200 mg/kg. En el estudio en ratas, el NOAEL fue de 10 mg/kg. Con dosis de 200 mg/kg se presentaron reacciones hiperplásicas y neoplásicas en tiroides, sistema linforreticular y útero que, sin embargo, se consideraron específicas para la especie y no relevantes para el uso del fármaco en el ser humano.

6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes

Lactosa

Almidón de maíz Carboximetilalmidón de sodio Celulosa microcristalina Estearato de magnesio

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3.    Período de validez

3 años

6.4.    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Envase de 20 comprimidos. Se compone de 2 plaquetas blíster de PVC/PVDC de 10 comprimidos cada una.

6.6.    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Cada envase de Sintonal va acompañado de un folleto de instrucciones para el paciente.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Europharma, S.A.

Prat de la Riba, 50

08174 Sant Cugat del Valles (Barcelona)

España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

58.229

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 17 de octubre de 1.989 Fecha de la última renovación:

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Marzo de 2013