1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Simvastatina Actavis 80 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido recubierto con película contiene 80 mg de simvastatina. Cada comprimido contiene 525,84 mg de lactosa monohidrato. Excipientes:

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Simvastatina Actavis 80 mg son comprimidos recubiertos con película, de forma rectangular, de color rosa oscuro, ranurados en una cara, conteniendo 80 mg de simvastatina.

El comprimido de 80 mg puede dividirse en mitades iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia

Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o de la dislipidemia mixta, como tratamiento complementario a la dieta, cuando la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no farmacológicos (por ejemplo, ejercicio, reducción de peso) no es adecuada.

Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homozigota, como tratamiento complementario a la dieta y a otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL), o si estos tratamientos no son adecuados.

Prevención cardiovascular

Reducción de la mortalidad y morbilidad cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica manifiesta o diabetes mellitus, con niveles de colesterol normales o elevados, como tratamiento complementario a la corrección de otros factores de riesgo y a otros tratamientos cardioprotectores (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Correo electronicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

El intervalo de dosis es de 5 - 80 mg/día, administrados vía oral en una dosis única por la noche. Si se necesitaran ajustes de dosis, deben realizarse a intervalos no inferiores a 4 semanas, hasta un máximo de 80 mg/día, administrados en una dosis única por la noche. Sólo se recomienda la dosis de 80 mg en pacientes con hipercolesterolemia grave y riesgo elevado de complicaciones cardiovasculares.

Hipercolesterolemia

El paciente debe seguir una dieta estándar reductora del colesterol, y debe continuar con ella durante el tratamiento con simvastatina. La dosis habitual inicial es de 10 - 20 mg/día administrados en una dosis única por la noche. Los pacientes que requieran una mayor reducción de Colesterol-LDL (superior al 45 %) pueden empezar con 20 - 40 mg/día, administrados en una dosis única por la noche. Si fueran necesarios ajustes de la dosis, deben realizarse como se ha especificado anteriormente.

Hipercolesterolemia familiar homozigota

En base a los resultados de un estudio clínico controlado, la dosis recomendada es 40 mg/día de simvastatina administrada por la noche, o de 80 mg/día divididos en 3 dosis: dos dosis de 20 mg y una dosis de 40 mg por la noche. En estos pacientes, simvastatina debe utilizarse como tratamiento complementario a otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL), o si no se dispone de estos tratamientos.

Prevención cardiovascular

La dosis habitual de simvastatina es de 20 a 40 mg/día administrados en una dosis única por la noche, en pacientes con alto riesgo de cardiopatía coronaria (CC, con o sin hiperlipidemia). El tratamiento farmacológico debe iniciarse simultáneamente con la dieta y el ejercicio. Si se necesitaran ajustes de dosis, deben realizarse como se ha especificado anteriormente.

Tratamiento concomitante

Simvastatina es eficaz en monoterapia o en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. La dosis debe administrarse > 2 horas antes o > 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares.

En pacientes que toman ciclosporina, danazol, gemfibrozilo u otros fibratos (excepto fenofibrato) o hipolipemiantes (> 1 g/día), concomitantemente con simvastatina, la dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg/día. En pacientes que toman amiodarona o verapamilo concomitantemente con simvastatina, la dosis de simvastatina no debe superar los 20 mg/día (ver secciones 4.4 y 4.5).

Posología en insuficiencia renal

No debe necesitarse modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada.

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), debe considerarse cuidadosamente la administración de dosis superiores a 10 mg/día y, si se considerase necesario, deben administrarse con precaución.

Uso en niños y adolescentes

La experiencia en niños es limitada. No está recomendado el uso pediátrico de simvastatina.

Uso en ancianos

No es necesario ajustar la dosis.

Con los comprimidos de 80 mg de simvastatina, pueden alcanzarse dosis de 80 mg y 40 mg (medio comprimido). Para conseguir dosis más bajas, se dispone de comprimidos de 5, 10 ó 20 mg.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad a simvastatina o a alguno de los excipientes

•    Enfermedad hepática activa o aumentos persistentes e inexplicables de las transaminasas plasmáticas

•    Embarazo y lactancia (ver sección 4.6)

•    Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (ver sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Miopatía/Rabdomiolisis

Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, simvastatina causa ocasionalmente miopatía, que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad a la presión o debilidad con valores de creatinina-quinasa (CK) diez veces superiores el límite superior normal (LSN). A veces, la miopatía a veces toma forma de rabdomiolisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y en muy raras ocasiones se han producido muertes. El riesgo de miopatía aumenta con niveles plasmáticos altos de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa.

Al igual que ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiolisis está relacionado con la dosis. En una base de datos de ensayos clínicos en la que 41.050 pacientes fueron tratados con simvastatina, de los que 24.747 (aproximadamente el 60 %) fueron tratados durante al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue de, aproximadamente, 0,02 % con 20 mg/día, 0,08 % con 40 mg/día y 0,53 % con 80 mg/día, respectivamente. En estos ensayos clínicos, los pacientes fueron cuidadosamente vigilados y se excluyeron algunos medicamentos que interaccionaban.

Determinación de la creatinina-quinasa

La creatinina-quinasa (CK) no debe determinarse tras realizar ejercicio extenuante o en presencia de cualquier causa alternativa aceptable de incremento de CK, ya que esto hace difícil la interpretación del valor. Si las concentraciones iniciales de CK están significativamente elevadas (> 5 veces el LSN), las concentraciones deben volver a determinarse en un plazo de 5 a 7 días después, para confirmar los resultados.

Antes del tratamiento

Se debe advertir a todos los pacientes que empiezan el tratamiento con simvastatina, o a los que se les aumenta la dosis de ésta, del riesgo de miopatía, y de que deben informar rápidamente cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad a la presión o debilidad.

Debe tenerse precaución en pacientes con factores que predisponen a rabdomiolisis. Con el fin de establecer un valor inicial de referencia, debe determinarse el nivel de CK antes del inicio del tratamiento en las siguientes situaciones:

•    Ancianos (edad > 70 años)

•    Insuficiencia renal

•    Hipotiroidismo no controlado

•    Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios

•    Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato

•    Abuso de alcohol

En estas situaciones, debe considerarse el riesgo del tratamiento en relación con el posible beneficio, y se recomienda la monitorización clínica. Si un paciente ha experimentado previamente un trastorno muscular con un fibrato o una estatina, sólo debe iniciarse el tratamiento con un miembro diferente de la clase, con precaución. Si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (> 5 veces LSN), no debe iniciarse el tratamiento.

Mientras dure el tratamiento

Si aparece dolor muscular, debilidad o calambres musculares mientras un paciente está en tratamiento con una estatina, deben determinarse los niveles de CK. Si se encuentra que los niveles, en ausencia de ejercicio extenuante, son significativamente elevados (> 5 veces LSN), debe interrumpirse el tratamiento.

Si los síntomas musculares son graves y producen malestar diario, incluso si los niveles de CK son inferiores a 5 veces el LSN, debe considerarse la interrupción del tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otra razón, debe interrumpirse el tratamiento.

Si los síntomas se resuelven y los niveles de CK se normalizan, puede considerarse la reintroducción de la estatina o la introducción de una estatina alternativa a la dosis más baja y con estrecha vigilancia.

El tratamiento con simvastatina debe interrumpirse temporalmente durante unos días antes de cirugía mayor programada o cuando se produce cualquier proceso médico o quirúrgico importante.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones medicamentosas (ver también la sección 4.5)

El riesgo de miopatía y de rabdomiolisis aumenta significativamente con el uso concomitante de simvastatina con inhibidores potentes de CYP3A4 (como itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, nefazodona), así como con gemfibrozilo, ciclosporina y danazol (ver sección 4.2).

El riesgo de miopatía y rabdomiolisis también aumenta con el uso concomitante de otros fibratos, dosis hipolipemiantes de niacina (> 1 g/día), o con el uso concomitante de amiodarona o verapamilo con dosis más altas de simvastatina (ver secciones 4.2 y 4.5). También hay un ligero aumento del riesgo cuando se usa diltiazem con 80 mg de simvastatina.

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, puede aumentar por la administración concomitante de ácido fusídico con estatinas (ver sección 4.5).

Por tanto, en relación a los inhibidores de CYP3A4, está contraindicado el uso concomitante de simvastatina con itraconazol, ketaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicado (ver secciones 4.3 y 4.5). Si el tratamiento con itraconazol, ketaconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, debe suspenderse el tratamiento con simvastatina durante el ciclo de tratamiento. Además, debe tenerse precaución cuando se combina simvastatina con otros inhibidores menos potentes de CYP3A4: ciclosporina, verapamilo, diltiazem (ver secciones 4.2 y 4.5). Debe evitarse la ingesta concomitante de zumo de pomelo y simvastatina.

La dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg al día en pacientes en tratamiento concomitante con ciclosporina, danazol, gemfibrozilo o dosis hipolipemiantes de niacina (> 1 g/día). Debe evitarse el uso combinado de simvastatina con gemfibrozilo, a menos que los posibles beneficios superen los riesgos que produce esta combinación farmacológica. Los beneficios del uso combinado de 10 mg de simvastatina al día con otros fibratos (excepto fenofibrato), niacina, ciclosporina o danazol deben sopesarse cuidadosamente frente a los posibles riesgos de estas combinaciones (ver secciones 4.2 y 4.5).

Debe tenerse precaución cuando se prescriba fenofibrato con simvastatina, ya que ambos medicamentos pueden causar miopatía cuando se administran por separado.

Debe evitarse el uso combinado de simvastatina a dosis superiores a 20 mg al día, con amiodarona o verapamilo, a menos que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía (ver secciones 4.2 y 4.5).

Si la combinación es necesaria, debe monitorizarse estrechamente a los pacientes en tratamiento con ácido fusídico y simvastatina (ver sección 4.5). Puede considerarse la suspensión temporal del tratamiento con simvastatina.

Efectos hepáticos

En los estudios clínicos, se han producido aumentos persistentes (hasta el triple del LSN) de las transaminasas plasmáticas, en unos pocos pacientes adultos en tratamiento con simvastatina. Cuando se interrumpió la administración de simvastatina de modo temporal o definitivo en estos pacientes, los niveles de las transaminasas normalmente descendieron lentamente hasta los valores existentes antes del tratamiento.

Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y después, cuando esté clínicamente indicado. A los pacientes a los que se les ajusta la dosis a 80 mg, se les debe realizar una prueba adicional antes del ajuste de dosis, 3 meses después del ajuste de la dosis de 80 mg, y después, periódicamente (por ejemplo, semestralmente) durante el primer año de tratamiento. Debe tenerse especial precaución con los pacientes que desarrollan niveles plasmáticos elevados de transaminasas, y en estos pacientes, deben repetirse las determinaciones rápidamente, y realizarse después con más frecuencia. Debe interrumpirse la administración de simvastatina cuando los niveles de transaminasas muestren indicios de progresión, especialmente si se elevan de forma persistente hasta el triple del LSN.

Este medicamento debe utilizarse con precaución en pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol.

Al igual que ocurre con otros agentes hipolipemiantes, se han notificado aumentos moderados (inferiores al triple del LSN) de las transaminasas plasmáticas tras el tratamiento con simvastatina. Estos cambios aparecieron pronto tras el inicio del tratamiento con simvastatina, en general fueron transitorios, no estuvieron acompañados de otros síntomas y no fue necesaria la interrupción del tratamiento.

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones _ farmacodinámicas

Interacciones con medicamentos hipolipemiantes que pueden producir miopatía cuando se administran en monoterapia

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, aumenta durante la administración concomitante con fibratos y niacina (ácido nicotínico) (> 1g/día). Además, hay una interacción farmacocinética con gemfibrozilo que produce un aumento de los niveles plasmáticos de simvastatina (ver a continuación Interacciones farmacocinéticas y las secciones 4.2 y 4.4). Cuando se administran concomitantemente simvastatina y fenofibrato, no hay indicios de que el riesgo de miopatía exceda la suma de los riesgos individuales de cada medicamento. No hay datos adecuados disponibles farmacocinéticos y de farmacovigilancia para otros fibratos.

Interacciones farmacocinéticas

En la tabla siguiente se resumen las recomendaciones de prescripción de los medicamentos que interaccionan (se proporcionan más detalles en el texto; ver también las secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Interacciones medicamentosas asociadas con aumento del riesgo de miopatía/rabdomiolisis

Medicamentos que interaccionan	Recomendaciones de prescripción
Inhibidores potentes de CYP3A4: Itraconazol Ketoconazol Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inhibidores de la proteasa del VIH Nefazodona	Contraindicados con simvastatina
Gemfibrozilo	Evitar, pero si fuera necesario, no exceder de 10 mg de simvastatina al día
Ciclosporina Danazol Otros fibratos (excepto fenofibrato) Niacina (> 1 g/día)	No exceder de 10 mg de simvastatina al día
Amiodarona Verapamilo	No exceder de 20 mg de simvastatina al día
Ácido fusídico	Debe monitorizarse estrechamente a los pacientes. Puede considerarse la suspensión temporal del tratamiento con simvastatina.
Diltiazem	No exceder de 40 mg de simvastatina al día
Zumo de pomelo	Evitar el zumo de pomelo cuando se tome simvastatina

Efectos de otros medicamentos sobre simvastatina Interacciones que afectan a CYP3A4

Simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomioisis aumentando la concentración de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma durante el tratamiento con simvastatina. Estos inhibidores incluyen itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona. La administración concomitante de itraconazol produjo un aumento de más de 10 veces en la exposición a simvastatina ácida (el metabolito activo P-hidroxiácido). Telitromicina produjo un aumento de 11 veces en la exposición a simvastatina ácida.

Por tanto, está contraindicada la combinación con itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona. Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, debe suspenderse el tratamiento con simvastatina durante el el tratamiento. Debe tenerse precaución cuando se combina simvastatina con ciertos otros inhibidores menos potentes de CYP3A4: ciclosporina, verapamilo, diltiazem (ver secciones 4.2 y 4.4).

Ciclosporina

El riesgo de miopatía/rabdomiolisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, especialmente con dosis mayores de simvastatina (ver secciones 4.2 y 4.4). Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg al día en pacientes en tratamiento concomitante con ciclosporina.

Aunque no se conoce completamente el mecanismo, se hay demostrado que ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El aumento en el AUC de simvastatina ácida, se debe probablemente, en parte, a la inhibición de la CYP3A4.

Danazol

El riesgo de miopatía y rabdomiolisis aumenta con la administración concomitante de danazol con dosis altas de simvastatina (ver secciones 4.2 y 4.4).

Gemfibrozilo

Gemfibrozilo aumenta el AUC de simvastatina ácida unas 1,9 veces, posiblemente debido a la inhibición de la ruta de glucuronidación (ver secciones 4.2 y 4.4).

Amiodarona y verapamilo

El riesgo de miopatía y rabdomiolisis aumenta con la administración concomitante de amiodarona o verapamilo con dosis más altas de simvastatina (ver sección 4.4). En un estudio clínico en curso, se ha notificado miopatía en el 6 % de los pacientes en tratamiento con 80 mg de simvastatina y amiodarona.

Un análisis de los ensayos clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía de aproximadamente un 1 % en pacientes en tratamiento con 40 mg u 80 mg de simvastatina y verapamilo. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con verapamilo produjo un aumento de 2,3 veces en la exposición de simvastatina ácida, probablemente debido, en parte, a la inhibición de CYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 20 mg al día en pacientes en tratamiento concomitante con amiodarona o verapamilo, a menos que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiolisis.

Diltiazem

Un análisis de los ensayos clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía de un 1 % en pacientes en tratamiento con 80 mg de simvastatina y diltiazem. El riesgo de miopatía en pacientes que tomaban 40 mg de simvastatina no aumentó con la administración concomitante de diltiazem (ver sección 4.4). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de diltiazem produjo un aumento de 2,7 veces en la exposición de simvastatina ácida, probablemente debido a la inhibición de CYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 40 mg al día en pacientes que en tratamiento

concomitante con diltiazem, a menos que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiolisis.

Ácido fusídico

El riesgo de miopatía puede aumentar por la administración concomitante de ácido fusídico con estatinas, incluyendo simvastatina. Se han notificado casos aislados de rabdomiolisis con simvastatina. Puede considerarse la suspensión temporal del tratamiento con simvastatina. Si fuera necesario, debe monitorizarse estrechamente a los pacientes en tratamiento con ácido fusídico y simvastatina (ver sección 4.4).

Zumo de pomelo

El zumo de pomelo inhibe el citocromo P450 3A4. El consumo concomitante de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de un litro al día) y simvastatina produjo un aumento de 7 veces en la exposición a simvastatina ácida. El consumo de 240 ml de zumo de pomelo por la mañana y simvastatina por la noche también produjo un aumento de 1,9 veces. Por tanto, debe evitarse el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con simvastatina.

Anticoagulantes orales

En dos ensayos clínicos, uno en voluntarios sanos y el otro en pacientes hipercolesterolémicos, 20 - 40 mg/día de simvastatina potenciaron modestamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, notificado como cociente internacional normalizado (INR), aumentó desde un valor basal de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en los estudios con voluntarios y pacientes, respectivamente. Se han notificado casos muy raros de aumento del INR. En pacientes en tratamiento con anticoagulantes cumarínicos, debe determinarse el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con simvastatina y con la frecuencia suficiente al principio del tratamiento para asegurar que no se producen alteraciones significativas del tiempo de protrombina. Una vez documentado que el tiempo de protrombina se mantiene estable, los tiempos de protrombina pueden monitorizarse a los intervalos recomendados habitualmente para pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si la dosis de simvastatina se cambiase o se interrumpiera, debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

Efectos de simvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos

Simvastatina no tiene un efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4. Por tanto, no se espera que simvastatina afecte a las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas vía citocromo P450 3A4.

4.6    Embarazo y lactancia

Embarazo

Simvastatina está contraindicada durante el embarazo (ver sección 4.3).

No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. No se han realizado ensayos clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido, de forma rara, notificaciones de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis de aproximadamente 200 embarazos seguidos prospectivamente, expuestos durante el primer trimestre a simvastatina o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de 2,5 veces o más en las anomalías congénitas sobre la incidencia general.

Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de pacientes que toman simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado, difiera de la observada en la población general, el tratamiento materno con simvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor de la biosíntesis de colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, y normalmente la interrupción de los medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado a la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, no debe utilizarse simvastatina en mujeres embarazadas, que estén intentando quedarse embarazadas o sospechen que están embarazadas. El tratamiento con simvastatina debe suspenderse durante el embarazo o hasta que se haya determinado que la mujer no está embarazada (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, y dada la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves, las mujeres que toman simvastatina no deben dar el pecho a sus hijos (ver sección 4.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de simvastatina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, debe tenerse en cuenta que raramente se ha comunicado mareo en la experiencia posterior a la comercialización.

4.8    Reacciones adversas

Las frecuencias de los siguientes acontecimientos adversos, que se han comunicado durante los ensayos clínicos y/o después de la comercialización, se clasifican en base a una evaluación de sus índices de incidencia en ensayos clínicos, a largo plazo, controlados con placebo, incluyendo el HPS (Heart Protection Study) y el 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) con 20.536 y 4.444 pacientes, respectivamente (ver sección 5.1). Para el HPS, sólo se registraron acontecimientos adversos graves, como mialgia, aumentos en las transaminasas plasmáticas y en la CK. Para el 4S, se registraron todos los acontecimientos adversos indicados a continuación. Si los índices de incidencia de simvastatina fueron menores o similares a los de placebo en estos ensayos, y hubo acontecimientos notificados espontáneamente razonablemente similares relacionados causalmente, estos acontecimientos adversos se clasifican como "raros".

En el HPS (ver sección 5.1) se incluyeron 20.536 pacientes tratados con 40 mg/día de simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), los perfiles de seguridad fueron comparables entre pacientes tratados con 40 mg de simvastatina y pacientes tratados con placebo durante la media de 5 años del estudio. Las tasas de abandono por efectos adversos fueron comparables (4,8 % en pacientes tratados con 40 mg de simvastatina en comparación con 5,1 % de los pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía fue < 0,1 % en pacientes tratados con 40 mg de simvastatina. El aumento de transaminasas (más del triple del LSN, confirmado al repetir la prueba) ocurrió en el 0,21 % (n = 21) de los pacientes tratados con 40 mg de simvastatina en comparación con el 0,09 % (n = 9) de los pacientes tratados con placebo.

Las frecuencias de las reacciones adversas se clasifican como: Muy frecuentes (>1/10), Frecuentes (> 1/100, < 1/10), Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100), Raras (> 1/10.000, < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000), incluyendo casos aislados.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Raras: anemia

Trastornos del sistema nervioso:

Raras: cefalea, parestesia, mareo, neuropatía periférica

Trastornos gastrointestinales:

Raras: estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, pancreatitis

Trastornos hepatobiliares:

Raras: hepatitis/ictericia Muy raras: insuficiencia hepática

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Raras: erupción cutánea, prurito, alopecia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Raras: miopatía, rabdomiolisis (ver sección 4.4), mialgia, calambres musculares

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Raras: astenia

Raramente se ha notificado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido algunas de las siguientes características: angioedema, síndrome parecido al lupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general.

Exploraciones complementarias:

Raras: aumentos de las transaminasas plasmáticas (alanino aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, y-glutamil transpeptidasa) (ver sección 4.4 Efectos hepáticos), aumentos de la fosfatasa alcalina; aumento de los niveles plasmáticos de CK (ver sección 4.4).

4.9 Sobredosis

Hasta la fecha, se han notificado unos pocos casos de sobredosis; la dosis máxima ingerida fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. No hay un tratamiento específico en caso de sobredosis. En este caso, deben adoptarse medidas sintomáticas y de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la HMG-CoA reductasa; Código ATC: C10A A01

Tras la ingestión oral, simvastatina, una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado a la correspondiente forma activa P-hidroxiácido que tiene una potente actividad inhibiendo la HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato, un paso inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol.

Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas de C-LDL. La LDL se forma a partir de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se cataboliza predominantemente a través del receptor de LDL de alta afinidad. El mecanismo del efecto de disminución de LDL de simvastatina puede implicar la reducción de la concentración de colesterol-VLDL (C-VLDL) y la inducción del receptor LDL, lo que produce una disminución de la producción y un aumento del catabolismo del C-LDL. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, simvastatina aumenta moderadamente el C-HDL y reduce los TG plasmáticos. Como resultado de estos cambios, los cocientes entre C-total y C-HDL, y C-LDL y C-HDL se reducen.

Alto riesgo de cardiopatía coronaria (CC) o cardiopatía coronaria existente

En el Heart Protection Study (HPS), los efectos del tratamiento con simvastatina se evaluaron en 20.536 pacientes (edad entre 40 - 80 años), con o sin hiperlipidemia, y con cardiopatía coronaria, otras enfermedades arteriales oclusivas o diabetes mellitus. En este estudio, 10.269 pacientes fueron tratados con 40 mg/día de simvastatina y 10.267 pacientes fueron tratados con placebo durante un periodo medio de 5 años. Al principio, 6.793 pacientes (33 %) tenían niveles de C-LDL por debajo de 116 mg/dl; 5.063 pacientes (25 %) tenían niveles entre 116 mg/dl y 135 mg/dl y 8.680 pacientes (42 %) tenían niveles superiores a 135 mg/dl.

El tratamiento con 40 mg/día de simvastatina en comparación con placebo redujo significativamente el riesgo de mortalidad por todas las causas (1.328 [12,9 %] en pacientes tratados con simvastatina frente a 1.507 [14,7 %] en pacientes tratados con placebo; p = 0,0003), debido a una reducción en el índice de muertes coronarias del 18 % (587 [5,7 %] frente a 707 [6,9 %]; p = 0,0005; reducción del riesgo absoluto del 1,2 %). La reducción en las muertes no vasculares no alcanzó un significado estadístico. Simvastatina también disminuyó el riesgo de acontecimientos coronarios mayores (una variable combinada que incluye infarto de miocardio no mortal o muerte por CC) en un 27 % (p < 0,0001). Simvastatina redujo la necesidad de tener que someterse a procedimientos de revascularización coronaria (incluyendo injerto de derivación de las arterias coronarias o angioplastia coronaria transluminal percutánea) y a procedimientos de revascularización periféricos y otros no coronarios en un 30 % (p < 0,0001) y un 16 % (p = 0,006), respectivamente. Simvastatina redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 25 % (p < 0,0001), atribuible a una reducción en el accidente cerebrovascular isquémico del 30 % (p < 0,0001). Además, dentro del subgrupo de pacientes con diabetes, simvastatina redujo el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares, incluyendo procedimientos de revascularización periféricos (cirugía o angioplastia), amputaciones de miembros inferiores o úlceras en las piernas en un 21 % (p = 0,0293). Las reducciones proporcionales en el índice de acontecimientos fue similar en cada subgrupo de pacientes estudiados, incluyendo aquellos sin enfermedad coronaria pero que tenían enfermedad cerebrovascular o arteriopatía periférica, hombres y mujeres, aquellos con edad inferior o superior a 70 años al entrar en el estudio, presencia o ausencia de hipertensión y principalmente, aquellos con colesterol-LDL por debajo de 3,0 mmol/l en la inclusión.

En el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), se valoró el efecto del tratamiento con simvastatina sobre la mortalidad total en 4.444 pacientes con CC y un nivel basal de colesterol total de 212-309 mg/dl (5,5 - 8,0 mmol/l). En este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, los pacientes con angina o infarto de miocardio (IM) previo fueron tratados con dieta, cuidados habituales y con 20 - 40 mg/día de simvastatina (n = 2.221) o placebo (n = 2.223) durante una duración media de 5,4 años. Simvastatina redujo el riesgo de muerte en un 30 % (reducción del riesgo absoluto del 3,3 %). El riesgo de muerte por CC se redujo en un 42 % (reducción del riesgo absoluto del 3,5 %). Simvastatina también redujo el riesgo de presentar acontecimientos coronarios mayores (fallecimiento por CC más IM no fatal y silente diagnosticado hospitalariamente) en un 34 %. Además, simvastatina redujo significativamente el riesgo de acontecimientos cerebrovasculares mortales y no mortales (accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios) en un 28 %. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en la mortalidad no cardiovascular.

Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada

En estudios que comparan la eficacia y la seguridad de 10, 20, 40 y 80 mg simvastatina al día en pacientes con hipercolesterolemia, las reducciones medias de C-LDL fueron del 30, 38, 41 y 47 %, respectivamente. En estudios en pacientes con hiperlipidemia combinada (mixta) con 40 mg y 80 mg de simvastatina, las reducciones medias en los triglicéridos fueron del 28 y 33 % (placebo: 2 %), respectivamente, y los aumentos medios de C-HDL fueron del 13 y 16 % (placebo: 3 %), respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente in vivo al P-hidroxiácido correspondiente, un inhibidor potente de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis tiene lugar principalmente en el hígado; el índice de hidrólisis en el plasma humano es muy bajo.

Absorción

En el hombre, simvastatina se absorbe bien y sufre un importante efecto de primer paso hepático.

La extracción en el hígado depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el principal lugar de acción de la forma activa. Se encontró que la biodisponibilidad del P-hidroxiácido para la circulación sistémica tras la administración de una dosis oral de simvastatina fue inferior al 5 % de la dosis. La concentración plasmática máxima de los inhibidores activos se alcanza, aproximadamente, a las 1-2 horas tras la administración de simvastatina. La ingesta concomitante de alimentos no afecta a la absorción.

La farmacocinética de dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró que no se producía acumulación del medicamento tras la administración de múltiples dosis.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas de simvastatina y de su metabolito activo es >95 %.

Eliminación

Simvastatina es un sustrato de CYP3A4 (ver secciones 4.3 y 4.5). Los metabolitos principales de simvastatina presentes en el plasma humano son el P-hidroxiácido y cuatro metabolitos activos adicionales. Tras la administración de una dosis oral de simvastatina radioactiva en el hombre, el 13 % de la radioactividad se excretó en la orina y el 60 % en las heces a las 96 horas. La cantidad recuperada en las heces representa equivalentes de medicamento absorbido excretados en la bilis, así como medicamento no absorbido. Tras una inyección intravenosa del metabolito P-hidroxiácido, su semivida es de un promedio de 1,9 horas. Un promedio de sólo un 0,3 % de la dosis IV se excretó en la orina como inhibidores.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

De acuerdo a los estudios convencionales de farmacodinamia, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y carcinogenicidad realizados en animales, no hay otros riesgos para el paciente que puedan esperarse teniendo en cuenta el mecanismo de acción farmacológico.

A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, simvastatina no produjo malformaciones fetales, y no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la función reproductora y el desarrollo neonatal.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina (E460)

Almidón de maíz pregelatinizado 1500 sin gluten Butilhidroxianisol (E320)

Ácido ascórbico (E300)

Ácido cítrico, anhidro (E330)

Sílice coloidal anhidra (E551)

Talco (E553b)

Estearato de magnesio (E470b)

Recubrimiento del comprimido:

Hipromelosa (E464)

Óxido de hierro rojo (E172)

Trietil citrato (E1505)

Dióxido de titanio (E171)

Talco (E553b)

Povidona K-30

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez 3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar en el envase original, para protegerlo de la luz y de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blísteres de PVC/PVDC/Aluminio

Tamaños de envase: 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 98, 100 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Islandia

Teléfono: +354 5503300 Fax: + 354 5503301

8.    NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

70.714

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo 2010

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios