FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rosytona 25 mg comprimidos masticables EFG.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido masticable contiene 25 mg de sildenafilo, formado in situ a partir de 35,12 mg de citrato de sildenafilo.

Excipientes con efecto conocido:

•    2,15 mg de aspartamo (E951).

•    70,4575 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido masticable

Comprimido de color blanco, triangular, con un lado de 7,3 mm, biconvexo, grabado con “25” en una cara.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la disfunción eréctil en hombres, que es la incapacidad para obtener o mantener una erección suficiente para una actividad sexual satisfactoria. Para que Rosytona sea efectivo es necesaria la estimulación sexual.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Uso en adultos:

La dosis recomendada es de 50 mg tomados a demanda, aproximadamente una hora antes de la actividad sexual. Los comprimidos se deben masticar antes de tragarlos.

En base a la eficacia y tolerancia, la dosis se puede aumentar a 100 mg o disminuir a 25 mg. La dosis máxima recomendada es de 100 mg. La pauta máxima de dosificación recomendada es de una vez al día. Si se toma Rosytona con alimentos, el inicio de su acción farmacológica podría retrasarse en comparación a cuando se toma en ayunas (ver sección 5.2).

Uso en pacientes de edad avanzada:

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Uso en pacientes con insuficiencia renal:

Las dosis recomendadas descritas en “Uso en adultos” son aplicables a pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina = 30-80 ml/min).

Como el aclaramiento de sildenafilo se reduce en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) debe considerarse una dosis de 25 mg para estos pacientes. En base a la eficacia y tolerancia, puede incrementarse la dosis a 50 mg y 100 mg.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática:

Como el aclaramiento de sildenafilo se reduce en pacientes con insuficiencia hepática (por ejemplo, cirrosis) debe considerarse una dosis de 25 mg para estos pacientes. En base a la eficacia y tolerancia, puede incrementarse la dosis a 50 mg y 100 mg.

Población pediátrica Uso en niños y adolescentes:

Rosytona no está indicado para su uso en menores de 18 años de edad.

Uso en pacientes en tratamiento con otros medicamentos:

A excepción de ritonavir, cuya administración concomitante con sildenafilo no se aconseja (ver sección 4.4), debe considerarse una dosis inicial de 25 mg en aquellos pacientes que reciben tratamiento concomitante con inhibidores de CYP3A4 (ver sección 4.5).

Con el fin de minimizar la potencial aparición de hipotensión postural, los pacientes que reciban tratamiento con alfabloqueantes deben encontrarse estables bajo este tratamiento antes de iniciar la administración de sildenafilo. Asimismo, debe valorarse el inicio del tratamiento con sildenafilo a una dosis de 25 mg (ver secciones 4.4 y 4.5).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

De acuerdo con sus conocidos efectos sobre la vía óxido nítrico/guanosina monofosfato cíclica (GMPc) (ver sección 5.1), sildenafilo ha demostrado potenciar los efectos hipotensores de los nitratos y, por lo tanto, está contraindicada la administración concomitante de sildenafilo con los dadores de óxido nítrico (como nitrito de amilo) o nitratos en cualquiera de sus formas.

No deben utilizarse medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil, incluyendo sildenafilo, en hombres en los que esté desaconsejada la actividad sexual (p.ej., pacientes con trastornos cardiovasculares graves como angina inestable o insuficiencia cardíaca grave).

Rosytona está contraindicado en pacientes que han perdido la visión en un ojo debido a neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIA-NA), independientemente de si este episodio se asoció o no con la exposición previa a un inhibidor de la PDE5 (ver sección 4.4).

No se ha estudiado la seguridad de sildenafilo en los siguientes subgrupos de pacientes y, por lo tanto, su uso está contraindicado en estos pacientes: insuficiencia hepática grave, hipotensión (tensión arterial <90/50 mmHg), antecedente reciente de accidente isquémico cerebral o infarto de miocardio y de conocidos trastornos hereditarios degenerativos de la retina como retinitis pigmentosa (una minoría de estos pacientes tienen trastornos genéticos de las fosfodiesterasas de la retina).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Es recomendable realizar una historia clínica y exploración física del paciente para diagnosticar la disfunción eréctil y determinar las causas potenciales subyacentes, antes de considerar el tratamiento farmacológico.

Antes de iniciar cualquier tratamiento de la disfunción eréctil, el médico debe considerar el estado cardiovascular de sus pacientes, ya que existe algún riesgo cardíaco asociado con la actividad sexual. Sildenafilo tiene propiedades vasodilatadoras, dando lugar a una disminución leve y transitoria de la tensión arterial (ver sección 5.1). Antes de prescribir sildenafilo, los médicos deben considerar

cuidadosamente si sus pacientes con ciertas patologías subyacentes podrían verse afectados de forma adversa por tales efectos vasodilatadores, especialmente en combinación con la actividad sexual. Los pacientes con una mayor susceptibilidad a vasodilatadores incluyendo aquellos con obstrucción del flujo ventricular izquierdo (p. ej., estenosis aórtica, miocardiopatía hipertrófica obstructiva) o aquellos con el poco frecuente síndrome de atrofia sistémica múltiple, que se caracteriza por una insuficiencia grave del control autónomo de la presión sanguínea.

Rosytona potencia el efecto hipotensor de los nitratos (ver sección 4.3).

Durante el seguimiento post-comercialización, se han notificado acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, muerte cardíaca súbita, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, hipertensión e hipotensión, asociados en el tiempo con el uso de sildenafilo. La mayoría de estos pacientes, aunque no todos, tenían factores de riesgo cardiovasculares anteriores. Se notificó que, muchos acontecimientos tuvieron lugar durante o poco tiempo después de la relación sexual, y unos pocos sucedieron poco después del uso de sildenafilo sin actividad sexual. No es posible determinar si estos acontecimientos están directamente relacionados con estos factores o con otros factores.

Los medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil, incluyendo sildenafilo, deben utilizarse con precaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie), o en pacientes con antecedentes que puedan predisponer a priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de la asociación de sildenafilo con otros tratamientos para la disfunción eréctil. Por lo tanto, no se recomienda el uso de tales asociaciones.

Se han notificado defectos visuales y casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica en relación con la toma de sildenafilo y de otros inhibidores de la PDE5. Debe advertirse al paciente que en el caso de un defecto visual repentino, deje de tomar Rosytona y consulte inmediatamente con un médico (ver sección 4.3).

No se recomienda la administración conjunta de sildenafilo con ritonavir (ver sección 4.5).

Se recomienda tener precaución cuando se administre sildenafilo a pacientes en tratamiento con un alfabloqueante, ya que la administración simultánea de ambos medicamentos puede producir hipotensión sintomática en un pequeño número de pacientes más susceptibles de padecerla (ver sección 4.5). Ésta es más probable que ocurra en las 4 horas posteriores a la toma de sildenafilo. Con el fin de minimizar la potencial aparición de hipotensión postural, los pacientes que reciban tratamiento con alfabloqueantes deben encontrarse hemodinámicamente estables bajo el tratamiento con alfabloqueantes antes de iniciar la administración de sildenafilo. Debe valorarse el inicio del tratamiento con sildenafilo a una dosis de 25 mg (ver sección 4.2). Asimismo, los médicos deben informar a sus pacientes qué medidas adoptar en caso de experimentar síntomas de hipotensión postural.

Estudios con plaquetas humanas indican que sildenafilo potencia el efecto antiagregante del nitroprusiato sódico in vitro. No existen datos de seguridad sobre la administración de sildenafilo a pacientes con trastornos hemorrágicos o con úlcera péptica activa. Por lo tanto, sildenafilo debe administrarse a estos pacientes sólo tras la evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

El uso de Rosytona no está indicado en mujeres.

Aspartamo

Este medicamento puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria porque contiene aspartamo, que es una fuente de fenilalanina.

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros medicamentos sobre sildenafilo Estudios in vitro:

El metabolismo de sildenafilo está mediado predominantemente por las isoformas 3A4 (principalmente) y 2C9 (en menor medida) del citocromo P450 (CYP). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir el aclaramiento de sildenafilo.

Estudios in vivo:

El análisis de los datos farmacocinéticos de los ensayos clínicos, mostró una reducción del aclaramiento de sildenafilo cuando se administró concomitantemente con inhibidores de CYP3A4 (como ketoconazol, eritromicina, cimetidina).

Aunque no se observó aumento de la incidencia de acontecimientos adversos en estos pacientes, cuando sildenafilo se administra concomitantemente con los inhibidores de CYP3A4, debe considerarse una dosis inicial de 25 mg.

La administración conjunta de ritonavir, inhibidor de la proteasa del VIH, que presenta una potente acción inhibitoria sobre el citocromo P450, en el estado de equilibrio (500 mg dos veces al día) junto con sildenafilo (dosis única de 100 mg) produjo un aumento del 300% (4 veces superior) en la C_máx de sildenafilo y del 1.000% (11 veces superior) en la AUC plasmática de sildenafilo. A las 24 horas, los niveles plasmáticos de sildenafilo eran todavía de, aproximadamente, 200 ng/ml, en comparación con los aproximadamente 5 ng/ml cuando se administró sildenafilo sólo. Este hecho está en concordancia con el marcado efecto de ritonavir sobre un gran número de sustratos del citocromo P450. Sildenafilo no presentó ningún efecto sobre la farmacocinética de ritonavir. En base a estos resultados farmacocinéticos, no se aconseja la administración concomitante de sildenafilo con ritonavir (ver sección 4.4), y en ninguna circunstancia la dosis máxima de sildenafilo debe exceder de 25 mg en 48 horas.

La administración conjunta de saquinavir, un inhibidor de la proteasa del VIH, que también presenta una acción inhibitoria sobre el citocromo CYP3A4, en el estado de equilibrio (1.200 mg tres veces al día), con sildenafilo (dosis única de 100 mg) produjo un aumento del 140% en la C_máx de sildenafilo y del 210% en la AUC de sildenafilo. Sildenafilo no presentó ningún efecto sobre la farmacocinética de saquinavir (ver sección 4.2). Podrían esperarse efectos más intensos con inhibidores más potentes del citocromo CYP3A4, como ketoconazol e itraconazol.

Cuando se administró una dosis única de 100 mg de sildenafilo con eritromicina, un inhibidor específico de CYP3A4, en el estado de equilibrio (500 mg dos veces al día durante 5 días), hubo un incremento del 182% en la exposición sistémica de sildenafilo (AUC). En voluntarios varones sanos, no hubo evidencia de ningún efecto de la azitromicina (500 mg diarios durante 3 días) sobre el AUC, la C_máx, el t_máx, la constante de la velocidad de eliminación o la consiguiente semivida de sildenafilo o de su metabolito principal circulante. Cimetidina (800 mg), un inhibidor del citocromo P450, e inhibidor no específico de CYP3A4, produjo un aumento del 56% en las concentraciones plasmáticas de sildenafilo cuando se administró conjuntamente con sildenafilo (50 mg) a voluntarios sanos.

El zumo de pomelo es un inhibidor débil del metabolismo del citocromo CYP3A4, localizado en la pared intestinal, y puede provocar pequeños incrementos en los niveles plasmáticos de sildenafilo.

Dosis únicas de antiácido (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio) no afectaron a la biodisponibilidad de sildenafilo.

Aunque no se han realizado estudios de interacción específica con todos los medicamentos posibles, el análisis de los datos farmacocinéticos no mostró ningún efecto sobre la farmacocinética de sildenafilo

cuando se administró concomitantemente con inhibidores de CYP2C9 (como tolbutamida, warfarina, fenitoína), inhibidores de CYP2D6 (como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos), tiazidas y diuréticos relacionados, diuréticos del asa y diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, bloqueantes de los canales del calcio, antagonistas beta-adrenérgicos o inductores del metabolismo de CYP450 (como rifampicina, barbitúricos).

Nicorandil es un híbrido entre un activador de los canales de potasio y un nitrato. Debido a su componente nitrato, tiene el potencial de presentar una interacción grave con sildenafilo.

Efectos de sildenafilo sobre otros medicamentos

Estudios in vitro:

Sildenafilo es un inhibidor débil de las isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 (IC₅₀ > 150 pM) del citocromo P450. Dado que las concentraciones plasmáticas máximas de sildenafilo, tras la administración de las dosis recomendadas, son de, aproximadamente, 1 pM, no es probable que Rosytona altere el aclaramiento de los sustratos de estas isoenzimas.

No se dispone de datos de interacción de sildenafilo e inhibidores no específicos de la fosfodiesterasa, como teofilina o dipiridamol.

Estudios in vivo:

De acuerdo con sus efectos conocidos sobre la vía óxido nítrico/GMPc (ver sección 5.1), sildenafilo potenció los efectos hipotensores de los nitratos. Por lo tanto, está contraindicada su administración concomitante con los dadores de óxido nítrico o con los nitratos en cualquiera de sus formas (ver sección 4.3).

La administración concomitante de sildenafilo a pacientes en tratamiento con alfabloqueantes puede producir hipotensión sintomática en un pequeño número de pacientes susceptibles de padecerla. Ésta es más probable que ocurra en las 4 horas posteriores a la toma de sildenafilo (ver secciones 4.2 y 4.4). En tres estudios específicos de interacción farmacológica, se administraron simultáneamente el alfabloqueante doxazosina (4 mg y 8 mg) y sildenafilo (25 mg, 50 mg ó 100 mg) a pacientes con hiperplasia benigna de próstata (HBP), estabilizados con el tratamiento con doxazosina.

En estas poblaciones objeto de estudio, se observaron unas reducciones medias adicionales de la presión arterial en decúbito supino de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg y 8/4 mmHg, y unas reducciones medias adicionales de la presión arterial en bipedestación de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg y 4/5 mmHg, respectivamente. Cuando sildenafilo y doxazosina se administraron simultáneamente a pacientes estabilizados con el tratamiento con doxazosina, los casos notificados de pacientes que experimentaron hipotensión postural sintomática fueron poco frecuentes. Estas notificaciones incluyeron mareo y sensación de vahído, pero no síncope.

No se han observado interacciones significativas cuando se administró sildenafilo (50 mg) de forma concomitante con tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), metabolizados ambos por CYP2C9.

Sildenafilo (50 mg) no potenció el aumento del tiempo de hemorragia causado por ácido acetilsalicílico (150 mg).

Sildenafilo (50 mg) no potenció los efectos hipotensores del alcohol en voluntarios sanos con niveles máximos medios de alcohol en sangre de 80 mg/dl.

El análisis de todos los datos obtenidos de los siguientes tipos de medicamentos antihipertensivos: diuréticos, betabloqueantes, inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, medicamentos antihipertensivos (vasodilatadores y de acción central), bloqueantes de las neuronas adrenérgicas, bloqueantes de los canales del calcio y bloqueantes alfa-adrenérgicos, mostró que no existen diferencias en el perfil de efectos secundarios en pacientes a los que se administró sildenafilo, en comparación con el tratamiento con placebo. En un estudio de interacción específico, cuando sildenafilo (100 mg) se

administró concomitantemente con amlodipino a pacientes hipertensos, la reducción media adicional en la tensión arterial sistólica en posición supina fue de 8 mmHg. La reducción adicional correspondiente de la tensión arterial diastólica en posición supina fue de 7 mmHg. Estas reducciones adicionales en la tensión arterial fueron de una magnitud similar a aquellas observadas cuando se administró sildenafilo como único medicamento a voluntarios sanos (ver sección 5.1).

Sildenafilo (100 mg) no afectó a la farmacocinética en el estado de equilibrio de los inhibidores de la proteasa del VIH, saquinavir y ritonavir, que son sustratos del citocromo CYP3A4.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

El uso de Rosytona no está indicado en mujeres.

Tras la administración oral de sildenafilo no se observaron efectos adversos relevantes en los estudios de reproducción realizados en ratas y conejos.

No hubo efectos sobre la movilidad ni la morfología de los espermatozoides de voluntarios sanos tras administrarles una sola dosis de 100 mg de sildenafilo por vía oral (ver sección 5.1).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

En los estudios clínicos con sildenafilo se notificaron mareo y alteraciones visuales, por lo tanto, los pacientes deben saber cómo reaccionan a Rosytona antes de conducir vehículos o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

El perfil de seguridad de sildenafilo se basa en los datos de 8.691 pacientes que recibieron el régimen posológico recomendado en 67 ensayos clínicos controlados con placebo. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en los ensayos clínicos entre los pacientes tratados con sildenafilo fueron dolor de cabeza, rubefacción, dispepsia, alteraciones visuales, congestión nasal, mareo y distorsión visual de los colores.

Las reacciones adversas notificadas durante la experiencia post-comercialización que se han recogido, cubren un período estimado >9 años. Dado que no todas las reacciones adversas se han notificado al titular de la autorización de comercialización e incluido en la base de datos de seguridad, las frecuencias de estas reacciones adversas no pueden determinarse de modo fiable.

En la tabla que se muestra a continuación aparecen todas las reacciones adversas clínicamente importantes, que ocurrieron en los ensayos clínicos con una incidencia superior a placebo, enumeradas según el sistema de clasificación de órganos, así como por frecuencia de aparición en: (muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000).

Además, las reacciones adversas clínicamente importantes notificadas a partir de la experiencia post-comercialización, se incluyeron con una frecuencia no conocida.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1:

Reacciones adversas clínicamente importantes notificadas con una incidencia superior a placebo en ensayos clínicos controlados, y reacciones adversas clínicamente importantes notificadas a partir de la experiencia postcomercialización.

Sistema de clasificación de órganos	Reacciones adversas
Trastornos del sistema inmunológico
Raras	Reacciones de hipersensibilidad
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	Cefalea
Frecuentes	Mareo
Poco frecuentes	Somnolencia, hipoestesia
Raras	Accidente cerebrovascular, síncope
Frecuencia no conocida Trastornos oculares	Ataque isquémico transitorio, convulsiones, convulsiones recurrentes
Frecuentes	Trastornos visuales, distorsión visual de los colores
Poco frecuentes	Trastornos conjuntivales, trastornos oculares, trastornos de la lagrimeo, otros trastornos oculares
Frecuencia no conocida	Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIA-NA), oclusión vascular retiniana, defectos del campo visual
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes	Vértigo, tinnitus
Raras Trastornos cardíacos	Sordera
Poco frecuentes	Palpitaciones, taquicardia
Raras	Infarto de miocardio, fibrilación auricular
Frecuencia no conocida Trastornos vasculares	Arritmia ventricular, angina inestable, muerte cardíaca súbita
Frecuentes	Rubefacción
Raras	Hipertensión, hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes	Congestión nasal
Raras	Epistaxis
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes	Dispepsia
Poco frecuentes	Vómitos, náuseas, sequedad de boca
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes	Erupción cutánea
Frecuencia no conocida	Síndrome de Steven Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes	Mialgia
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes	Hematuria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes	Hemorragia peneana, hematospermia
Frecuencia no conocida	Priapismo, erección prolongada
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes	Dolor torácico, fatiga
Exploraciones complementarias
Poco frecuentes	Aumento de la frecuencia cardíaca

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano:www.notificaRAM.es.

4.9 Sobredosis

En estudios realizados en voluntarios sanos con dosis únicas de hasta 800 mg con comprimidos de sildenafilo, las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis más bajas, pero las tasas de incidencia y la gravedad aumentaron. Dosis de 200 mg no incrementaron la eficacia pero sí la incidencia de reacciones adversas (cefalea, rubefacción, mareo, dispepsia, congestión nasal y trastornos visuales).

En caso de sobredosis, deben adoptarse medidas normales de apoyo necesarias. Dado que sildenafilo se une intensamente a proteínas plasmáticas y no se elimina por orina, no se espera que la diálisis renal acelere el aclaramiento de sildenafilo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos utilizados en disfunción eréctil.

Código ATC: G04B E03

Sildenafilo es un tratamiento de administración oral para el tratamiento de la disfunción eréctil. En condiciones normales, es decir, con estimulación sexual, restaura la función eréctil deteriorada mediante el aumento del flujo sanguíneo al pene.

El mecanismo fisiológico responsable de la erección del pene implica la liberación de óxido nítrico (ON) en los cuerpos cavernosos durante la estimulación sexual. El óxido nítrico activa entonces la enzima guanilato ciclasa, lo que da lugar a un aumento de los niveles de guanosina monofosfato cíclica (GMPc), que produce una relajación del músculo liso en los cuerpos cavernosos del pene, permitiendo la afluencia de sangre y llenado de los mismos.

Sildenafilo es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica de GMPc de los cuerpos cavernosos, donde la PDE5 es la responsable de la degradación del GMPc. Sildenafilo actúa a nivel periférico sobre las erecciones. Sildenafilo no tiene un efecto relajante directo sobre los cuerpos cavernosos humanos aislados, pero aumenta potentemente el efecto relajante del ON en este tejido. Cuando se encuentra activada la vía ON/GMPc, como ocurre durante la estimulación sexual, la inhibición de la PDE5 por sildenafilo ocasiona un aumento de los niveles de GMPc en los cuerpos cavernosos. Por lo tanto, se necesita estimulación sexual para que sildenafilo produzca sus efectos farmacológicos beneficiosos previstos.

Los estudios in vitro han mostrado que sildenafilo es selectivo de la PDE5, que está implicada en el proceso de la erección. Su efecto es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas. Tiene una selectividad 10 veces mayor que por la PDE6, que participa en el mecanismo de fototransducción en la retina. A las dosis máximas recomendadas, tiene una selectividad 80 veces mayor que por la PDE1 y más 700 veces mayor que por las PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 y 11. En particular, sildenafilo es 4.000 veces más selectivo por la PDE5 que por la PDE3, la isoforma fosfodiesterasa específica AMPc relacionada con el control de la contractilidad cardíaca.

Se diseñaron dos ensayos clínicos de forma específica para evaluar el intervalo de tiempo, tras la administración de la dosis, durante el cual sildenafilo podría producir una erección en respuesta a la estimulación sexual. En un estudio utilizando pletismografía peneana (RigiScan) con pacientes en ayunas, la mediana del tiempo de inicio de erecciones con rigidez superior al 60% (suficiente para el acto sexual) fue de 25 minutos (intervalo de 12-37 minutos) tras la administración de sildenafilo. En otro estudio utilizando también RigiScan, a las 4-5 horas de ser administrado, sildenafilo aún fue capaz de producir una erección en respuesta a la estimulación sexual.

Sildenafilo causa una disminución leve y transitoria en la tensión arterial que, en la mayoría de los casos, no se traduce en efectos clínicos. La disminución máxima media de la tensión arterial sistólica en posición supina, tras una dosis oral de 100 mg de sildenafilo, fue de 8,4 mmHg, y de 5,5 mmHg en la tensión arterial diastólica. Estas disminuciones en la tensión arterial concuerdan con los efectos vasodilatadores de sildenafilo, probablemente debidos al aumento en los niveles de GMPc en la musculatura lisa vascular.

Dosis únicas orales de sildenafilo de hasta 100 mg en voluntarios sanos no produjeron efectos clínicamente relevantes sobre el ECG.

En un estudio sobre los efectos hemodinámicos de una dosis única de 100 mg de sildenafilo administrada por vía oral en 14 pacientes con enfermedad arterial coronaria grave (EAC) (>70% de estenosis de al menos una arteria coronaria), las presiones arteriales sistólica y diastólica medias en reposo disminuyeron alrededor del 7% y 6%, respectivamente, en comparación con los datos basales. La presión arterial sistólica pulmonar media disminuyó un 9%. Sildenafilo no presentó efectos sobre el rendimiento cardíaco, y no afectó al flujo sanguíneo en arterias coronarias con estenosis.

En un estudio de prueba de esfuerzo, doble ciego, controlado con placebo, se evaluó a 144 pacientes con disfunción eréctil y angina estable crónica que estaban tomando medicamentos antianginosos regularmente (excepto nitratos). Los resultados demostraron que no hubo diferencias clínicamente relevantes en el tiempo necesario para desencadenar la aparición de una angina con el uso de sildenafilo en comparación con placebo.

En algunos pacientes, se detectaron diferencias leves y transitorias en la discriminación del color (azul/verde), cuando se utilizó la prueba de tinción Farnsworth-Munsell 100, una hora después de administrar una dosis de 100 mg, sin que se produjeran efectos evidentes a las dos horas de la administración. El mecanismo postulado para este cambio en la discriminación del color se relaciona con la inhibición de la PDE6, que participa en la cascada de fototransducción de la retina. Sildenafilo no tiene efectos sobre la agudeza visual o sensibilidad al contraste. En un estudio controlado con placebo de pequeño tamaño, en pacientes con degeneración macular temprana asociada a la edad, documentada, (n=9), se demostró que sildenafilo (dosis única, 100 mg) no produjo cambios significativos en las pruebas visuales realizadas (agudeza visual, test de Amsler, discriminación de los colores de un semáforo simulado, perímetro de Humphrey y fotoestrés).

No hubo ningún efecto sobre la motilidad o la morfología del esperma tras la administración oral de dosis únicas de 100 mg de sildenafilo en voluntarios sanos.

Información adicional sobre ensayos clínicos

En los ensayos clínicos, sildenafilo se administró a más de 8.000 pacientes de edades comprendidas entre los 19-87 años. Estuvieron representados los siguientes grupos de pacientes: ancianos (19,9%), pacientes hipertensos (30,9%), diabetes mellitus (20,3%), enfermedad cardíaca isquémica (5,8%), hiperlipidemia (19,8%), lesión medular (0,6%), depresión (5,2%), resección transuretral de la próstata (3,7%), prostatectomía radical (3,3%). Los siguientes grupos no estuvieron bien representados o se excluyeron de los ensayos clínicos: pacientes con cirugía de pelvis, pacientes que han sido sometidos a radioterapia, pacientes con insuficiencia renal o hepática graves y pacientes con ciertos trastornos cardiovasculares (ver sección 4.3).

En los estudios de dosis fijas, la proporción de pacientes que notificó que el tratamiento mejoró sus erecciones fue del 62% (25 mg), 74% (50 mg) y 82% (100 mg) en comparación a un 25% con placebo.

En ensayos clínicos controlados, la proporción de abandonos atribuibles a sildenafilo fue baja y similar a placebo.

Considerando todos los estudios clínicos, la proporción de pacientes que notificaron mejoría con sildenafilo fue la siguiente: disfunción eréctil psicógena (84%), disfunción eréctil mixta (77%), disfunción eréctil orgánica (68%), ancianos (67%), diabetes mellitus (59%), enfermedad cardíaca isquémica (69%), hipertensión (68%), resección transuretral de la próstata (RTUP) (61%), prostatectomía radical (43%), lesión medular (83%), depresión (75%). La seguridad y eficacia de sildenafilo se mantuvieron en los estudios a largo plazo.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con el medicamento de referencia que contiene sildenafilo en los diferentes grupos de la población pediátrica para el tratamiento de la disfunción eréctil (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Sildenafilo se absorbe rápidamente. Tras la administración oral en ayunas, se observan concentraciones plasmáticas máximas a los 30 a 120 minutos (mediana de 60 minutos). La biodisponibilidad oral absoluta media es del 41% (intervalo del 25-63%).

Cuando sildenafilo se administra con alimentos, la velocidad de absorción disminuye con un retraso medio en la tm_4x de 60 minutos y una reducción media en la C_máx del 29%.

Distribución

El volumen medio de distribución (V_d) en el estado de equilibrio para sildenafilo es de 105 l, indicando una distribución tisular del medicamento. Tras la administración de una dosis única de 100 mg, la concentración plasmática máxima total media de sildenafilo es, aproximadamente, 440 ng/ml (CV 40%). Dado que sildenafilo (y su metabolito principal circulante N-desmetilo) se encuentra unido a proteínas plasmáticas en un 96%, esto da como resultado una concentración plasmática libre media de sildenafilo de 18 ng/ml (38 nM). La unión a proteínas es independiente de las concentraciones totales del medicamento. En el eyaculado de voluntarios sanos que recibían sildenafilo (100 mg como dosis única), se detectó menos del 0,0002% (promedio de 188 ng) de la dosis administrada, 90 minutos después de la administración de la dosis.

Biotransformación

Sildenafilo se metaboliza predominantemente por las isoenzimas microsomales hepáticas CYP3A4 (vía principal) y CYP2C9 (en menor medida). El metabolito principal circulante resulta de la N-desmetilación de sildenafilo.

Este metabolito tiene un perfil de selectividad por las fosfodiesterasas similar a sildenafilo, y la potencia in vitro para la PDE5 es de, aproximadamente, el 50% de la del principio activo original. Las concentraciones plasmáticas de este metabolito son, aproximadamente, el 40% de las observadas para sildenafilo. El metabolito N-desmetilo es metabolizado posteriormente, con una semivida terminal de aproximadamente 4 horas.

Eliminación

El aclaramiento total de sildenafilo es de 41 l/hora, con una fase terminal resultante en una semivida de 35 horas. Tras la administración oral o intravenosa, sildenafilo se excreta en forma de metabolitos, predominante en heces (aproximadamente, el 80% de la dosis oral administrada), y en menor medida, en orina (aproximadamente, el 13% de la dosis oral administrada).

Linealidad/no linealidad

Tras la administración oral de sildenafilo, el AUC y C_máx aumentan proporcionalmente a la dosis en el intervalo de dosis recomendado (25-100 mg).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada:

Sildenafilo mostró un aclaramiento reducido en voluntarios ancianos sanos (más de 65 años), siendo las concentraciones plasmáticas de sildenafilo y de su metabolito activo N-desmetilo un 90% más altas que las observadas en voluntarios jóvenes sanos (18-45 años). Debido al efecto que el envejecimiento ejerce sobre la unión a proteínas plasmáticas, la concentración plasmática de sildenafilo libre fue de, aproximadamente, el 40%.

Insuficiencia renal:

En voluntarios con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina = 30-80 ml/min), no se alteró la farmacocinética de sildenafilo tras la administración de una dosis oral única de 50 mg. El AUC y C_máx medios del metabolito N-desmetilo aumentaron el 126% y 73%, respectivamente, en comparación con voluntarios de la misma edad sin insuficiencia renal. Sin embargo, debido a la elevada variabilidad entre sujetos, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. En voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), se redujo el aclaramiento de sildenafilo, dando lugar a un aumento en el AUC y C_máx del 100% y 88%, respectivamente, en comparación a los voluntarios de la misma edad sin insuficiencia renal. Además, los valores de AUC y C_máx para el metabolito N-desmetilo aumentaron significativamente en un 79% y 200%, respectivamente.

Insuficiencia hepática:

En voluntarios con cirrosis hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B), el aclaramiento de sildenafilo se redujo, produciendo aumentos del AUC (84%) y C_máx (47%) en comparación con voluntarios de la misma edad sin insuficiencia hepática. No se ha estudiado la farmacocinética de sildenafilo en pacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no revelaron ningún riesgo especial para los humanos, en base a los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad sobre la reproducción.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Polacrilín potásico Sílice coloidal anhidra Lactosa monohidrato Povidona K-30 Aspartamo (E951)

Croscarmelosa de sodio

Aroma de menta

Estearato de magnesio

Hidróxido de potasio (para ajuste del pH)

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez 30 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de PVC/PCTFE transparente-Aluminio.

Tamaños de envase: 1, 2, 4, 8 y 12 comprimidos masticables.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjóróur Islandia

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Rosytona 25 mg comprimidos masticables EFG: 76.994.

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Enero de 2013.

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre de 2013

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es .

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