1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ropinirol Sandoz 0,25 mg comprimidos recubiertos con película EFG Ropinirol Sandoz 0,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG Ropinirol Sandoz 1 mg comprimidos recubiertos con película EFG Ropinirol Sandoz 2 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Ropinirol Sandoz 0,25 mg:

Cada comprimido recubierto con película contiene 0,25 mg de ropinirol (como hidrocloruro). Excipientes: cada comprimido recubierto con película contiene 94,5 mg de lactosa.

Ropinirol Sandoz 0,5 mg:

Cada comprimido recubierto con película contiene 0,5 mg de ropinirol (como hidrocloruro). Excipientes: cada comprimido recubierto con película contiene 94,2 mg de lactosa.

Ropinirol Sandoz 1 mg:

Cada comprimido recubierto con película contiene 1 mg de ropinirol (como hidrocloruro). Excipientes: cada comprimido recubierto con película contiene 93,7 mg de lactosa.

Ropinirol Sandoz 2 mg:

Cada comprimido recubierto con película contiene 2 mg de ropinirol (como hidrocloruro). Excipientes: cada comprimido recubierto con película contiene 92,6 mg de lactosa.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Ropinirol Sandoz 0,25 mg: Comprimidos recubiertos con película, de color blanco a casi blanco, redondo, biconvexo, marcado con “413” en una cara.

Ropinirol Sandoz 0,50 mg: Comprimidos recubiertos con película, de color amarillo claro, redondo, biconvexo, marcado con “416” en una cara.

Ropinirol Sandoz 1 mg: Comprimidos recubiertos con película, de color verde claro, redondo, biconvexo, marcado con “421” en una cara.

Ropinirol Sandoz 2 mg: Comprimidos recubiertos con película, de color rosa, redondo, biconvexo, marcado con “422” en una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Ropinirol está indicado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en las siguientes condiciones: - Tratamiento inicial como monoterapia, con el objeto de retrasar la introducción de levodopa.

-    En combinación con levodopa, durante el curso de la enfermedad, cuando el efecto de levodopa disminuye o se hace inconsistente y aparecen fluctuaciones en el efecto terapéutico (“fin de dosis” o fluctuaciones tipo “on-off”).

-    Ropinirol también está indicado en el tratamiento sintomático del Síndrome de Piernas Inquietas idiopático de moderado a grave en dosis de hasta 4 mg (ver sección 5.1.).

4.2 Posología y forma de administración

Vía Oral

Se recomienda un ajuste de la dosis individual en función de la eficacia y la tolerancia del tratamiento

con ropinirol.

-    Enfermedad de Parkinson:

Adultos:

Dosis diaria: ropinirol se administra tres veces al día, preferiblemente con las comidas, con objeto de mejorar la tolerancia gastrointestinal.

Inicio del tratamiento

Se debería comenzar con una dosis de 0,25 mg, tres veces al día durante una semana.

Posteriormente, la dosis se puede aumentar en incrementos de 0,25 mg tres veces al día, de acuerdo con el siguiente régimen:

Tabla 1: Ajuste de la dosis (Enfermedad de Parkinson)

Semana	1	2	3	4
Dosis unitaria (mg)	0,25	0,5	0,75	1,0
Dosis diaria total (mg)	0,75	1,5	2,25	3,0

Pauta de tratamiento

Después de la fase inicial de ajuste, se puede proceder a incrementos semanales de 0,5 a 1 mg, tres veces al día (de 1,5 a 3 mg/día). La respuesta terapéutica suele observarse    con una dosis entre

3 y 9 mg/día. Si no se obtiene un control sintomático adecuado o si éste no se mantiene, se puede incrementar la dosis de ropinirol hasta 24 mg/día, pero no se debe sobrepasar esta dosis. No se han estudiado dosis mayores a 24 mg/día. Si el tratamiento se interrumpe durante más de varios días, se debe reiniciar el tratamiento por ajuste de la dosis (como se indica en la tabla de anterior). Cuando se administra ropinirol como tratamiento coadyuvante de levodopa, se puede reducir la dosis asociada de levodopa de manera gradual aproximadamente en un 20%. En pacientes con enfermedad avanzada de Parkinson tratados con ropinirol en combinación con L-dopa, se puede producir discinesia durante el ajuste de dosis inicial de ropinirol. En los ensayos clínicos se observó que una reducción de la dosis de levodopa puede mejorar la discinesia (ver sección 4.8).

Si se cambia el tratamiento con otro agonista dopaminérgico por ropinirol, se deben seguir las normas del fabricante para su suspensión, antes de comenzar con ropinirol. Como ocurre con otros agonistas dopaminérgicos, ropinirol se debe suspender gradualmente reduciendo el número de dosis diarias a lo largo de una semana.

Cuando no se pueden administrar estas dosis están disponibles otras dosis para este medicamento.

- Síndrome de Piernas Inquietas:

Dosis diaria: Adultos

Ropinirol se debe tomar justo antes de dormir, no obstante la dosis se puede tomar con más de 3 horas de margen antes de acostarse. Ropinirol se puede tomar con las comidas, con objeto de mejorar la tolerancia gastrointestinal.

Iniciado del tratamiento (semana 1):

La dosis recomendada inicial es 0,25 mg una vez al día (administrada tal y como se ha indicado previamente) durante 2 días. Si dicha dosis se tolera bien se puede aumentar hasta 0,5 mg una vez al día a modo de recordatorio de la semana 1.

Régimen terapéutico (de la semana 2 en adelante):

Después de iniciar el tratamiento, la dosis diaria se debería aumentar hasta alcanzar la respuesta terapéutica óptima. En los estudios clínicos en pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas de moderado a grave la dosis media fue de 2 mg una vez al día.

La dosis se puede aumentar hasta 1 mg una vez al día en la semana 2. A partir de esta semana, se puede aumentar en 0,5 mg por semana en las siguientes dos semanas hasta alcanzar la dosis de 2 mg una vez al día. En algunos pacientes, para alcanzar la mejoría óptima, la dosis se puede aumentar gradualmente hasta una dosis máxima de 4 mg una vez al día. En los estudios clínicos la dosis se aumentó en 0,5 mg cada semana hasta llegar a los 3 mg una vez al día, para después aumentar en 1 mg la dosis hasta llegar a la dosis máxima recomendada de 4 mg diarios tal y como se muestra en la tabla 1. Las dosis superiores a 4 mg diarios no se han investigado en pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas.

Tabla 2: Ajuste de la dosis (Síndrome de piernas inquietas idiopático).

Semana	2	3	4	5*,	6*	7*
Dosis(mg)/ una vez al día:	1	1,5	2	2,5	3	4

* Para alcanzar una mejoría óptima en algunos pacientes

La respuesta del paciente a ropinirol se debe evaluar después de 3 meses de tratamiento (ver sección 5.1). En ese momento se debe considerar la dosis prescrita y la necesidad de continuar el tratamiento. Si se interrumpe el tratamiento durante más de algunos días se debería reiniciar el ajuste de la dosis realizado tal y como se ha explicado anteriormente.

Niños y adolescentes

Ropinirol no está recomendado en niños menores de 18 años debido a la falta de información relativa a su seguridad y eficacia en este grupo de pacientes.

Pacientes de edad avanzada

El aclaramiento de ropinirol está disminuido en pacientes mayores de 65 años. El aumento de la dosis debe ser gradual y ajustarse según la respuesta sintomática.

Insuficiencia renal

En los pacientes parkinsonianos con una alteración leve o moderada de la función renal (aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min) no ocurre ningún cambio en el aclaramiento de ropinirol, por lo que no se necesita realizar un ajuste posológico en esta población.

En la insuficiencia renal grave está contraindicado ver sección 4.3.

4.3 Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

-    Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30ml/min)

-    insuficiencia hepática.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencias especiales

Ropinirol se ha relacionado con somnolencia y episodios de sueño repentino, particularmente en pacientes con la enfermedad de Parkinson. Con poca frecuencia, se ha notificado sueño repentino durante las actividades diarias, en algunos casos sin conocimiento o señales de advertencia. No obstante, en el Síndrome de Piernas Inquietas, este fenómeno es muy raro. Sin embargo, se debe informar a los pacientes de esto y aconsejarles que, durante el tratamiento con ropinirol, tengan precaución al conducir o utilizar maquinaria. Los pacientes que han experimentado somnolencia y/o un episodio de sueño repentino deben abstenerse de conducir o de utilizar maquinarias. Además, puede considerarse el reducir la dosis o finalizar el tratamiento.

Los pacientes con trastornos psiquiátricos o psicóticos sólo deben recibir tratamiento con agonistas dopaminérgicos cuando los posibles beneficios excedan los riesgos.

En pacientes tratados con agonistas de la dopamina para la enfermedad de Parkinson, incluyendo ropinirol, se han observado casos de ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad.

Ropinirol no se deber usar en el tratamiento de la acatisia neuroléptica, tasiquinesia (tendencia compulsivaneuroléptica inducida a caminar) o Síndrome de Piernas Inquietas secundario (p.ej., cuasado por un fallo renal, anemia por deficiencia de hierro o embarazo).

Durante el tratamiento con ropinirol, tiene lugar un empeoramiento paradójico de los síntomas del Síndrome de Piernas Inquietas asociados a una temprana aparición de los síntomas (potenciación) y puede tener lugar la recurrencia de los síntomas a primera hora de la mañana (rebote de primera hora de la mañana). Si ocurriera, el tratamiento debe ser valorado y la dosis ajustada o considerar la suspensión del tratamiento.

Advertencias sobre excipientes

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Precauciones de uso

Debido al riesgo de hipotensión, se recomienda la monitorización de la presión sanguínea, particularmente al principio del tratamiento, en pacientes con enfermedad cardiovascular severa (en particular insuficiencia coronaria)

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se ha descrito ninguna interacción farmacocinética entre ropinirol y levodopa o domperidona (un medicamento utilizado para tratar náuseas y vómitos), que obliguen al ajuste posológico de cualquiera de ellos. Domperidona antagoniza la acción dopaminérgica de ropinirol periféricamente y no atraviesa la barrera hematoencefálica. De ahí su utilidad como antihemético en pacientes tratados con agonistas de la dopamina de acción centralizada.

Se ha descrito un aumento en la concentración plasmática de ropinirol en pacientes tratadas con altas dosis de estrógenos. Si una paciente recibe ya terapia de sustitución hormonal (TSH), se puede iniciar el tratamiento con ropinirol de la forma habitual. Sin embargo, si se suspende o se introduce TSH

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durante el tratamiento con ropinirol, puede ser necesario un ajuste de su posología de acuerdo con la respuesta clínica.

Ropinirol se metaboliza principalmente por el enzima CYP1A2 del citocromo P450. Un estudio farmacocinético (con una dosis de ropinirol de 2 mg tres veces al día) en pacientes con enfermedad de Parkinson reveló que el ciprofloxacino incrementa la Cmax y el AUC de ropinirol en un 60% y un 84% respectivamente, con un riesgo potencial de reacciones adversas. Por tanto, en pacientes que están recibiendo ropinirol, puede ser necesario ajustar la dosis de ropinirol cuando se inicia o interrumpe el tratamiento con medicamentos que inhiben el CYP1A2, tales como ciprofloxacino, enoxacino o fluvoxamina.

Un estudio de interacción farmacocinética en pacientes con la enfermedad de Parkinson entre ropinirol (a una dosis de 2 mg tres veces al día) y teofilina, un sustrato de CYP1A2, no reveló cambios en la farmacocinética del ropinirol o de teofilina.

Por esta razón, no se espera que ropinirol compita con la acción metabólica de otros fármacos que son metabolizados por CYP1A2.

En base a informes in-vitro, ropinirol tiene menos potencial para inhibir el citocromo P450 a dosis terapéuticas. De ahí que sea poco probable que ropinirol afecte la farmacocinética de otros fármacos, vía mecanismo del citocromo P450.

Se ha demostrado que fumar induce el metabolismo del CYP1A2, por lo tanto, si el paciente deja o comienza a fumar durante el tratamiento con ropinirol, se debe ajustar la dosis.

No se ha estudiado la administración concomitante de ropinirol con agentes antihipertensivos y antiarrítmicos.

Los neurolépticos y otros antagonistas de la dopamina a nivel central, como sulpirida o metoclopramida, pueden disminuir la efectividad de ropinirol, por lo que debe evitarse su uso concomitante.

En un estudio efectuado con pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con digoxina, no se observaron interacciones que requirieran un ajuste de la dosis.

No se dispone de información respecto a la posible interacción entre ropinirol y el alcohol. Como con otros medicamentos activos a nivel central, los pacientes deben ser advertidos respecto a la toma conjunta de ropinirol con alcohol.

4.6    Embarazo y lactancia

No hay datos adecuados respecto al uso de ropinirol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3.) Debido que el riesgo potencial en humanos es desconocido, se recomienda no utilizar ropinirol durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para el paciente supere al riesgo potencial para el feto.

Ropinirol puede inhibir la lactancia, por lo que está contraindicado el tratamiento con ropinirol durante la misma.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los pacientes en tratamiento con ropinirol que presenten somnolencia y/o episodios repentinos de sueño, serán advertidos de que no pueden conducir vehículos o realizar actividades en las que una disminución del estado de alerta, pudiera ponerlos, a ellos o a otros, en riesgo de daño grave o muerte (p.ej. utilización de máquinas), hasta que tales episodios y/o la somnolencia dejen de producirse (ver sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas se clasifican según el sistema de clasificación de órganos y la frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras (>1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), no conocidos (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles).

Enfermedad de Parkinson:

Las reacciones adversas frecuentes y poco frecuentes se determinaron generalmente a partir de la recopilación de datos de seguridad procedentes de poblaciones de ensayos clínicos y se expresan en forma de incidencia en exceso respecto a placebo. Las reacciones adversas raras y muy raras se determinaron generalmente a partir de datos post-comercialización y se refieren a la tasa de notificación más que a la frecuencia real.

Reacciones adversas de ensayos clínicos relativos a la enfermedad de Parkinson a dosis por encima de 24mg/día:

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuencia no conocida: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo urticaria, angioedema, erupción y prurito).

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes: alucinaciones

Poco frecuentes: reacciones psicóticas (distintas de las alucinaciones) incluyendo delirio, ilusiones, paranoia.

En pacientes tratados con agonistas de la dopamina para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, incluyendo ropinirol, especialmente a dosis altas, se han descrito signos de ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad, generalmente reversible una vez reducida la dosis o discontinuado el tratamiento.

Uso en estudios con tratamiento coadyuvante:

Frecuentes: confusión.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: somnolencia Frecuentes: mareos (incluyendo vértigo).

Poco frecuentes: somnolencia en exceso durante el día, sueño repentino.

Ropinirol puede causar somnolencia y, de forma poco frecuente, puede producir somnolencia diurna excesiva y episodios de sueño repentino.

Uso en estudios con monoterapia:

Muy frecuentes: síncope.

Uso en estudios con tratamiento coadyuvante:

Muy frecuentes: discinesia.

En pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada, se puede producir discinesia durante el tratamiento inicial con ropinirol. En los ensayos clínicos se mostró que una reducción de la dosis de levodopa podría mejorar la discinesia (ver sección 4.2).

Trastornos vasculares

Poco frecuentes: hipotensión, hipotensión postural.

La hipotensión o hipotensión postural raramente es grave.

Trastornos gastrointestinales

Uso en estudios con monoterapia:

Frecuentes: dolor abdominal, vómitos, acidez gástrica.

Uso en estudios con tratamiento coadyuvante:

Muy frecuentes: náuseas Frecuentes: acidez gástrica.

Trastornos hepatobiliares

Frecuencia no conocida: reacciones hepáticas, principalmente aumento de las enzimas hepáticas.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Uso en estudios con monoterapia:

Frecuentes: edema en las piernas.

Notificaciones postcomercialización:

En la enfermedad de Parkinson, ropinirol se asocia con somnolencia y se asocia con poca frecuencia (>1/1,000, <1/100) con excesiva somnolencia diurna y episodios de sueño repentino. Sin embargo en Síndrome de Piernas Inquietas esta reacción adversa es muy rara (<1/10,000).

Se ha notificado poco frecuentemente (>1/1,000, <1/100) hipotensión postural o hipotensión, raramente graves, tras el tratamiento con ropinirol,.

Síndrome de Piernas Inquietas:

En los ensayos clínicos relativos al Síndrome de Piernas Inquietas las reacciones adversas sufridas más frecuentes fueron náuseas (aproximadamente el 30% de los pacientes). Las reacciones adversas fueron normalmente de moderadas a graves y se experimentaron al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis, debido a las mismas algunos pacientes fueron retirados de los ensayos clínicos.

A continuación se enumeran las reacciones adversas comunicadas para ropinirol en los ensayos clínicos de 12 semanas (ropinirol n=309, placebo n=307:

Trastornos Psiquiátricos

Frecuentes: nerviosismo Poco frecuentes: confusión.

Trastornos del Sistema Nervioso

Frecuentes: Síncope, somnolencia, mareos (incluyendo vértigo).

Trastornos Vasculares

Poco frecuentes: Hipotensión postural, hipotensión.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: vómitos, náuseas Frecuentes: Dolor abdominal

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Frecuentes: Fatiga

Rara vez se notificaron alucinaciones en los estudios abiertos a largo plazo. Durante el tratamiento con ropinirol se ha observado un empeoramiento paradójico del Síndrome de Piernas Inquietas, dicho empeoramiento tiene lugar con la temprana aparición de los síntomas (potenciación) y la reaparición de los mismos en las primeras horas de la mañana (efecto rebote temprano).

Manejo de las reacciones adversas

Se debe considerar disminuir la dosis si los pacientes experimentan reacciones adversas significativas. Si las reacciones adversas disminuyen, entonces se puede volver a ajustar la dosis de forma gradual.

Si es necesario, se puede utilizar medicación antihemética con antagonistas dopaminérgicos que no actúen a nivel central, como domperidona.

4.9 Sobredosis

No se conoce ningún caso de sobredosis voluntaria con ropinirol en los ensayos clínicos.

En principio, los síntomas de la sobredosis de ropinirol se deberían relacionar con su actividad dopaminérgica y se podrían aliviar aplicando tratamiento con antagonistas dopaminérgicos, como los neurolépticos o la metoclopramida.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes dopaminérgicos, agonistas dopaminérgicos.

Código ATC: N04BC04.

Ropinirol es un agonista dopaminérgico, no ergolínico.

Enfermedad de Párkinson:

Ropinirol alivia la deficiencia de dopamina que caracteriza a la enfermedad de Parkinson estimulando los receptores dopaminérgicos del cuerpo estriado.

Ropinirol actúa sobre el hipotálamo y la hipófisis, inhibiendo la secreción de prolactina.

Síndrome de Piernas Inquietas:

Eficacia Clínica

Ropinirol se debe prescribir a pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas de moderado a grave. El Síndrome de Piernas Inquietas está típicamente representado por pacientes que sufren insomnio o malestar intenso en las piernas. En los cuatro estudios de eficacia de 12 semanas de duración realizados, los pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas fueron aleatorizados con ropinirol o placebo, en la semana 12 se compararon los efectos mediante la puntuación de la Escala Internacional del Síndrome de Piernas Inquietas con respecto a los niveles basales. La dosis media de ropinirol para los pacientes con síntomas de moderados a graves fue de 2,0 mg/día. En un análisis combinado de los cuatro estudios de 12 semanas en pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas de moderado a grave, la diferencia ajustada entre los tratamientos del cambio respecto al nivel basal en la puntuación total de la Escala Internacional del Síndrome de Piernas Inquietas en la semana 12 en la población con “intención de tratar” con arrastre de la última observación realizada fue de -4.0 puntos (95% CI -5,6, -2,4, p<0.0001; entre basal y semana 12 : ropinirol 28,4 y 13,5; placebo 28,2 y 17,4).

Un estudio polisomnográfico controlado con placebo a 12 semanas en pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas examinó el efecto del tratamiento con ropinirol en movimientos periódicos de las piernas durante el sueño. En dicho estudio, se observó una diferencia estadísticamente significativa en el índice de movimientos de las piernas durante el sueño entre ropinirol y placebo, con respecto al nivel basal, en la semana 12.

Aunque no hay datos disponibles para demostrar adecuadamente la eficacia a largo plazo de ropinirol en el Síndrome de Piernas Inquietas (ver sección 4.2), en un estudio de 36 semanas, los pacientes que continuaron con ropinirol mostraron una tasa de recaídas significativamente menor en comparación con los pacientes a los que aleatoriamente se les administró placebo (33% versus 58%, p=0,0156).

Un análisis combinado de los cuatro estudios de 12 semanas controlados con placebo en pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas de moderado a grave, indicó que los pacientes tratados con ropinirol mostraron una mejoría significativa en comparación con aquellos tratados con placebo en los parámetros de la escala MOSS (Medical Outcome Study Sleep Scale) (valorado en rango 0-100 excepto en la cantidad de sueño). El tratamiento ajustado diferencia entre ropinirol y placebo en lo siguiente: alteraciones del sueño (15.2, 95% CI -19.37, -10.94; p<0.0001), cantidad de sueño (0.7 horas, 95% CI 0,49, 0,94); p<0.0001), adecuación del sueño (18,6, 95% CI 13,77, 23,45; p<0.0001) y somnolencia diurna (-7,5, 95% CI -10,86, -4,23; p<0.0001).

No se puede descartar la aparición de un fenómeno rebote tras la discontinuación del tratamiento con ropinirol (efecto rebote al final del tratamiento). En los ensayos clínicos, aunque los valores medios de la escala IRLS a los 7-10 días tras la discontinuación del tratamiento fueron más elevados en los pacientes tratados con ropinirol que en los tratados con placebo, la gravedad de los síntomas que siguen a la retirada de la medicación por lo general no excedió la línea basal de evaluación en los pacientes tratados con ropinirol. En los ensayos clínicos la mayoría de los pacientes eran de origen caucásico.

Estudio del efecto de ropinirol en la repolarización cardiaca

Un estudio realizado sobre el intervalo QT en hombres y mujeres voluntarios sanos que recibieron dosis de 0,5, 1, 2 y 4 mg de comprimidos recubiertos de ropinirol (liberación inmediata) una vez al día mostraron un incremento máximo de la duración del intervalo QT con la dosis de 1 mg de 3,46 milisegundos (estimación puntual) comparado con placebo. El límite superior del intervalo de confianza del 95% para el efecto medio más largo fue menos de 7,5 milisegundos. El efecto de ropinirol a dosis superiores no se ha evaluado sistemáticamente. Los datos clínicos disponibles de un estudio sobre el intervalo QT no indican un riesgo de prolongación del intervalo QT en dosis de ropinirol hasta 4 mg/día. No se puede excluir un riesgo de prolongación del intervalo QT ya que no se ha llevado un estudio sobre el intervalo QT a dosis de hasta 24 mg/día.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La biodisponibilidad de ropinirol es aproximadamente del 50% (36% a 57%). La absorción oral de ropinirol comprimidos recubiertos con película (liberación inmediata) y la concentración media máxima (Cmax) se alcanzan trascurridas 1,5 horas de media tras la administración de la dosis. Una comida grasa disminuye el rango de absorción de ropinirol, como muestra la disminución mediana T_max en 2,6 horas y una media de disminución de un 25% en la C_max.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas de ropinirol es baja (10%-40%). De acuerdo a su elevada lipofília, ropinirol presenta un gran volumen de distribución (aproximadamente 7 l/kg).

Metabolismo

Ropinirol se elimina principalmente por metabolismo a través la isoenzima CYP1A2 del citocromo P450 y sus metabolitos son principalmente excretados en la orina. En los modelos animales, para determinar la función dopaminérgica, el metabolito principal es, al menos, 100 veces menos potente que ropinirol.

Eliminación

Ropinirol se elimina de la circulación sistémica con una semivida de eliminación media de alrededor de 6 horas.

El aumento en la exposición sistémica de ropinirol (Cmáx y AUC) es aproximadamente proporcional en el rango de dosis terapéuticas. No se observa cambio en el aclaramiento de ropinirol tras la administración oral de dosis únicas y repetidas. Se ha observado una gran variabilidad entre individuos en los parámetros farmacocinéticos.

Linealidad

La farmacocinética de ropinirol es lineal (Cmax y AUC) en todo el rango terapéutico entre 0,25 mg y 4 mg, tras la administración de una dosis única y tras dosis repetidas.

Características relacionadas con la población

En pacientes con más de 65 años de edad, es posible que exista una reducción del aclaramiento sistémico de ropinirol de alrededor del 30%. En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min), no se ha observado ningún cambio en la farmacocinética del ropinirol. No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave.

Como ropinirol es una sustancia muy lipofílica, muestra un gran volumen de distribución (valor medio

6.7    L/kg, intervalo 3,4 - 19,5 L/kg) y se elimina de la circulación sistémica con una vida media de alrededor de 6 horas (intervalo 3,4-10,2 h.) y un aclaramiento aparente tras la administración oral de

58.7    L/h (intervalo 18,5-132 L/h). La unión a las proteínas plasmáticas del ropinirol es baja (10-40 %). La isoenzima CYP1A2 del citocromo P450 es la principal responsable del metabolismo oxidativo de ropinirol. Ropinirol y sus metabolitos son excretados fundamentalmente en orina. En los modelos animales, para determinar la función dopaminérgica, el principal metabolito es, como mínimo, 100 veces menos potente que ropinirol.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicología: El perfil toxicológico viene determinado fundamentalmente por la actividad farmacológica del ropinirol: cambios de conducta, hipoprolactinemia, disminución de la presión arterial y frecuencia cardíaca, ptosis y salivación. Unicamente en la rata albina, en un estudio a largo plazo y tras la administración de la dosis más alta (50 mg/kg) se observó degeneración en la retina, probablemente asociada a una mayor exposición a la luz.

Genotoxicidad: no se ha observado genotoxicidad después de realizar las pruebas habituales, tanto in vitro como in vivo.

Carcinogénesis: En los estudios en ratón y rata de dos años de duración con dosis de hasta 50 mg/kg, no se evidenció efecto carcinogénico en el ratón. En la rata, las únicas lesiones relacionadas con el ropinirol fueron hiperplasia de las células de Leydig y adenoma testicular debido al efecto hipoprolactinémico de ropinirol. Estas lesiones se consideraron como un efecto específico de especie y no constituyen un riesgo para el uso clínico de ropinirol.

Toxicidad en la reproducción: la administración de dosis tóxicas de ropinirol a las ratas preñadas dio lugar a una disminución del peso fetal a 60 mg/kg (aproximadamente dos veces el AUC a la dosis máxima en el ser humano), aumento de muertes fetales a 90 mg/kg (aproximadamente 3 veces el AUC a la dosis máxima en el ser humano) y malformaciones en los dedos a 150 mg/kg (aproximadamente 5 veces el AUC a la dosis máxima en el ser humano). No hubo efectos teratogénicos en la rata a 120 mg/kg (aproximadamente 4 veces el AUC a la dosis máxima en el ser humano) y no se observaron efectos sobre el desarrollo en los conejos.

Seguridad farmacología: Se ha observado en estudios in vitro que ropinirol inhibe las corrientes dependientes de hERG. La IC50 es 5 veces mayor que la máxima concentración plasmática esperada en pacientes tratados a la mayor dosis recomendada (24 mg/día), ver sección 5.1.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo:

Lactosa anhidra,

Celulosa microcristalina,

Croscarmelosa de sodio,

Estearato de magnesio.

Recubrimiento:

Hipromelosa,

Dióxido de titanio (E-171),

Macrogol 400,

Adicionalmente, en el recubrimiento de Ropinirol Sandoz 0,25 mg:

Polisorbato 80

Adicionalmente, en el recubrimiento de Ropinirol Sandoz 0,5 mg y 2 mg:

Óxido de hierro amarillo (E-172)

Óxido de hierro rojo (E-172)

Adicionalmente, en el recubrimiento de Ropinirol Sandoz 1 mg:

Óxido de hierro amarillo (E-172)

Laca de aluminio carmín índigo (E-132)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

Blister Al/Al:

0,25 mg: 18 meses 0,50mg: 18 meses

1    mg: 21 meses

2    mg: 2 años

Frasco HDPE:

0,25 mg: 18 meses 0,50mg: 2 años

1    mg: 2 años

2    mg: 21 meses

Tras la primera apertura: utilizar durante los 6primeros meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 25° C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister de Al/Al conteniendo 21, 84, 90, 120, ó 210 comprimidos recubiertos con película.

Frascos de HDPE con cierre de PP resistente a los niños y sobre de gel de sílice: 21, 84 y 90, comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda. de Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Octubre 2009.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre 2010

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