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Resumen de las características del producto

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ropinirol Accord 1 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene 1 mg, ropinirol (como hidrocloruro).

Excipiente/s: Cada comprimido recubierto contiene 45,468 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes ver la sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos verdes, redondos, biconvexos, sin identificación en ninguno de los dos lados.

4.    DETALLES CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la enfermedad de Parkinson en las siguientes condiciones:

Tratamiento inicial como monoterapia, con el objeto de retrasar la introducción de levodopa.

En combinación con levodopa, durante el curso de la enfermedad, cuando el efecto de levodopa disminuye o se hace inconsistente y aparecen fluctuaciones en el efecto terapéutico ("fin de dosis" o fluctuaciones tipo "on-off").

Ropinirol está indicado para el tratamiento sintomático del síndrome de piernas inquietas de moderado a grave (véase la sección 5.1)

4.2    Posología y método de administración

Uso oral

Enfermedad de Parkinson Adultos

Se recomienda ajustar individualmente la dosis, según la eficacia y tolerancia de la medicación.

Ropinirol se administra tres veces al día, preferiblemente con las comidas, con objeto de mejorar la tolerancia gastrointestinal.

Inicio del tratamiento: se recomienda comenzar con una dosis inicial es de 0,25 mg, tres veces al día durante una semana. Posteriormente, la dosis puede aumentarse en incrementos de 0,25 mg tres veces al día, de acuerdo con el siguiente régimen.

Tabla 1

Pauta de tratamiento: después de la fase inicial de ajuste, se puede proceder a incrementos semanales de de 0,5 mg a 1 mg de Ropinirol, tres veces al día (1,5 a 3 mg/día)

La respuesta terapéutica suele ocurrir con una dosis entre 3 y 9 mg/día de ropinirol, Si no se obtiene un control sintomático adecuado o si éste no se mantiene, se puede incrementar la dosis según lo descrito anteriormente, hasta un máximo de 24 mg/día.

No se han estudiado dosis mayores a 24mg/día.

Si se interrumpe el tratamiento un día o más días, se debe considerar reiniciar el tratamiento mediante el ajuste de la dosis (ver arriba).

Cuando se administra ropinirol como tratamiento coadyuvante de levodopa, se puede reducir la dosis asociada de levodopa de manera gradual de acuerdo a la respuesta sintomática. En ensayos clínicos, la dosis de levodopa se redujo gradualmente alrededor de un 20% en pacientes tratados con ropinirol como tratamiento coadyuvante. En pacientes con la enfermedad de Parkinson en estado avanzado que reciban ropinirol en combinación con levodopa, pueden aparecer discinesias al inicio del tratamiento con ropinirol. En los ensayos clínicos se observó que una reducción de la dosis de levodopa puede mejorar la discinesia (ver sección 4.8).

Si se cambia el tratamiento de otro agonista dopaminérgico por ropinirol, se deben seguir las normas del fabricante para su suspensión, antes de comenzar con ropinirol.

Como ocurre con otros agonistas dopaminérgicos, ropinirol debe suspenderse gradualmente, reduciendo el número de dosis diarias a lo largo de una semana.

Niños y adolescentes

Ropinirol no está recomendado para su uso en niños menores de 18 años de edad debido a la insuficiencia de datos de seguridad y eficacia.

Pacientes de edad avanzada:

En pacientes de 65 años de edad o mayores, el aclaramiento de ropinirol está disminuido en aproximadamente un 15%. Aunque no es necesario un ajuste de dosis, la dosis de ropinirol debe ser ajustada individualmente, monitorizando cuidadosamente la tolerabilidad hasta obtener la respuesta clínica óptima.

Insuficiencia Renal

En los pacientes con una insuficiencia leve o moderada de la función renal (aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min) no se han observado cambios en el aclaramiento de ropinirol, por lo que no se necesita realizar un ajuste posológico en esta población.

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Un estudio sobre el uso de ropinirol en pacientes con enfermedad renal terminal (pacientes en hemodiálisis) ha demostrado que es necesario realizar el ajuste de la dosis de la siguiente forma: la dosis inicial recomendada de ropinirol es 0,25 mg tres veces al día. Posteriormente, la escalada de dosis debe ser realizada de acuerdo con la tolerabilidad y eficacia. La dosis máxima recomendada de ropinirol es de 18 mg/día en pacientes que son sometidos a hemodiálisis de forma regular. Después de la hemodiálisis, no es necesario administrar dosis adicionales (ver sección 5.2).

No se ha estudiado el uso de ropinirol en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min) sin hemodiálisis regular.

Tratamiento sintomático del síndrome de piernas inquietas

Adultos

Se recomienda ajustar individualmente la dosis, según la eficacia y tolerancia de la medicación. Ropinirol debe tomarse justo antes de acostarse, no obstante puede tomarse hasta 3 horas de retirarse a descansar. Ropirinol puede tomarse con alimentos para mejorar su tolerancia gastrointestinal.

Iniciación del tratamiento (semana 1)

La dosis inicial recomendada es de 0,25 mg una vez al día (administrada como se indica arriba) durante 2 días. Si esta dosis se tolera bien, se debe incrementar la dosis a 0,5 mg una vez al día durante el resto de la semana 1.

Pauta terapéutica (semana 2 hacia delante)

Tras la iniciación del tratamiento, la dosis diaria se debe incrementar hasta que se logre la respuesta terapéutica óptima. La dosis media en los ensayos clínicos, en pacientes con el síndrome de piernas inquietas de moderado a grave, era de 2 mg una vez al día.

La dosis se puede incrementar a 1 mg una vez al día en la semana 2. A continuación la dosis se puede incrementar en 0,5 mg por semana durante las siguientes dos semanas hasta una dosis de 2 mg una vez al día. En algunos pacientes, para lograr una mejora óptima, la dosis se puede incrementar gradualmente hasta un máximo de 4 mg una vez al día. En los ensayos clínicos la dosis fue incrementada en 0,5 mg cada semana hasta 3 mg una vez al día y, a continuación, en 1 mg hasta la dosis máxima recomendada de 4 mg una vez al día como se muestra en la tabla 2.

Las dosis por encima de 4 mg una vez al día no han sido investigadas en los pacientes con síndrome de piernas inquietas.

Tabla 2. Ajuste de dosis de ropinirol (síndrome de piernas inquietas)

Semana	2	3	4	5*	6*	7*
Dosis (mg)/una vez al día	1	1,5	2	2,5	3	4

* Para lograr una mejora óptima en algunos pacientes.

La respuesta de los pacientes al ropinirol se debe evaluar después de 3 meses de tratamiento (véase la sección 5.1). En ese momento se debe considerar la dosis prescrita y la necesidad de un tratamiento continuado. Si se interrumpe el tratamiento durante más de unos días, se debe reiniciar ajustándose la dosis como se ha indicado arriba.

Niños y adolescentes

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No se recomienda el uso de ropinirol en niños ni en menores de 18 años debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Ancianos

El aclaramiento de ropinirol se reduce en pacientes mayores de 65 años. El incremento de la dosis debe ser gradual y ajustado contra la respuesta sintomática.

Insuficiencia renal

No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min).

4.3    Contraindicaciones Enfermedad de Parkinson

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) sin hemodiálisis regular.

Insuficiencia hepática grave.

Tratamiento sintomático del síndrome de piernas inquietas

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Insuficiencia hepática grave.

4.4    Avisos y precauciones especiales para el uso

El ropinirol no se debe usar para tratar la acatisia por neurolépticos, tasicinesia (tendencia compulsiva a andar inducida por los neurolépticos) o síndrome de piernas inquietas secundario (p. ej. causado por insuficiencia renal, anemia ferropénica o embarazo).

Durante el tratamiento con ropinirol, se puede observar el empeoramiento paradójico del síndrome de piernas inquietas que se produce con aparición más temprana (aumento, incremento de intensidad, o propagación de los síntomas a extremidades no afectadas previamente) y nueva aparición de los síntomas en las primeras horas de la mañana (rebote por la mañana temprano). Si esto se produce, se debe revisar el tratamiento y considerar el ajuste de la dosis o la interrupción del tratamiento.

En la enfermedad de Parkinson, el ropinirol se ha asociado con poca frecuencia con somnolencia y episodios de aparición repentina de sueño (véase la sección 4.8) sin embargo, en el síndrome de piernas inquietas, este fenómeno es muy raro. No obstante, los pacientes deben ser informados de este fenómeno y se les debe aconsejar que tengan precaución mientras conducen o manejan máquinas durante el tratamiento con ropinirol. Los pacientes que han experimentado somnolencia y/o episodios de aparición repentina de sueño deben dejar de conducir o manejar máquinas. Aún más, se puede considerar la reducción de la dosis o la finalización del tratamiento.

Los pacientes con trastornos sicóticos importantes no deben ser tratados con agonistas de la dopamina a menos que las ventajas potenciales superen los riesgos.

Trastornos del control de impulsos

Los pacientes deben ser controlados regularmente por el desarrollo de trastornos del control de impulsos. Los pacientes y cuidadores deben ser advertidos de que podrían aparecer síntomas de

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comportamiento propios del trastorno del control de impulsos que incluyen la adicción patológica al juego, incremento de la libido, hipersexualidad, gasto o compra compulsiva, atracarse de comida o comer compulsivamente, en pacientes tratados con agonistas de la dopamina incluido el ropinirol. Si aparecieran dichos trastornos, debería considerarse la reducción/interrupción gradual de la dosis.

El ropinirol se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Los efectos no deseados se deben controlar estrechamente.

Este fármaco contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de lactasa Lapp o absorción insuficiente de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Debido al riesgo de hipotensión, se recomienda la monitorización de la presión sanguínea, particularmente al comienzo del tratamiento, en pacientes con enfermedad cardiovascular grave (en particular, insuficiencia coronaria), que deben ser tratados con precaución.

4.5    Interacciones con otros fármacos y otras formas de interacción

El ropinirol es metabolizado principalmente por el citocromo P450 isoenzima CYP1A2. Un estudio farmacocinético (con una dosis de ropinirol de 2 mg, tres veces al día) reveló que la ciprofloxacina aumentaba el Cmax y AUC de ropinirol en 60% y 84% respectivamente, con un riesgo potencial de episodios adversos. De aquí que en los pacientes que ya reciben ropinirol, es posible que sea necesario ajustar la dosis de ropinirol cuando se introducen o abandonan los fármacos conocidos por inhibir CYP1A2, p. ej., ciprofloxacina, enoxacina o fluvoxamina.

Un estudio de interacción farmacocinética entre ropinirol (a una dosis de 2 mg, tres veces al día) y teofilina, un sustrato de CYP1A2, no reveló cambios en la farmacocinética ni del ropinirol ni de la teofilina. Por tanto, no se espera que el ropinirol compita con el metabolismo de otros fármacos que son metabolizados por CYP1A2.

Basándose en los datos in-vitro, el ropinirol tiene poco potencial para inhibir el citocromo P450 a dosis terapéuticas. De aquí que no sea probable que el ropinirol afecte a la farmacocinética de otros fármacos, por el mecanismo de un citocromo P450.

Se sabe que el tabaquismo induce el metabolismo de CYP1A2, por tanto, si los pacientes dejan de fumar o empiezan a fumar durante el tratamiento con ropinirol, puede ser necesario un ajuste de dosis.

Se han observado mayores concentraciones plasmáticas en pacientes tratados con terapia hormonal sustitutiva. En pacientes que ya reciben la terapia hormonal sustitutiva, se puede iniciar el tratamiento con ropinirol de la manera habitual. Sin embargo, puede ser necesario ajustar la dosis de ropinirol, de acuerdo con la respuesta clínica si la terapia hormonal sustitutiva se interrumpe o se introduce durante el tratamiento con ropinirol.

No se ha visto ninguna interacción farmacocinética entre le ropinirol y domperidona (un fármaco utilizado para tratar náuseas y vómitos) que necesitaría un ajuste de la dosis de cualquiera de los fármacos. La domperidona antagoniza las acciones dopaminérgicas del ropinirol periféricamente y no cruza la barrera sangre-cerebro. De aquí su valor como antiemético en pacientes tratados con agonistas de la dopamina que actúan a nivel central.

Los neurolépticos y otros antagonistas de la dopamina activos a nivel central, tal como sulpirida o metoclopramida, pueden disminuir la eficacia del ropinirol y, por tanto, se debe evitar el uso concomitante de estos fármacos con el ropinirol.

4.6    Embarazo y lactancia

No hay datos adecuados del uso del ropinirol en las embarazadas.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase la sección 5.3). Como no se conoce el riesgo potencial para los humanos, se recomienda que no se use el ropinirol durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para la paciente supere el riesgo potencial para el feto.

El ropinirol no se debe utilizar en mujeres en periodo de lactancia ya que puede inhibir la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Se debe informar a los pacientes que sean tratados con ropinirol y presenten somnolencia y/o episodios repentinos de sueño de que se abstengan de conducir o de implicarse en actividades donde la alerta insuficiente puede ponerles en peligro a ellos o a tercero de graves lesiones o muerte (p. ej. manejo de maquinaria) hasta que se hayan resuelto dichos episodios recurrentes y somnolencia (véase también Sección 4.4).

4.8    Efectos no deseados

Las reacciones adversas del fármaco se relacionan abajo por clase de órgano y frecuencia. Las frecuencias de los ensayos clínicos se determinan como un exceso de incidencia sobre el placebo y se clasifican como muy común (>1/10) o común (>1/100, <1/10) o poco común (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/100) y muy raro (<1/10.000), incluyendo informes aislados. Dentro de cada agrupación de frecuencia, los efectos no deseados se presentan en orden de gravedad decreciente.

Uso de ropinirol en el síndrome de piernas inquietas

En los ensayos clínicos del síndrome de piernas inquietas la reacción adversa del fármaco más frecuente es la náusea (aproximadamente 30% de los pacientes). Los efectos no deseados eran de leve a moderado y experimentados al inicio de la terapia o al aumentar la dosis y pocos pacientes abandonaron los estudios clínicos debido a los efectos no deseados.

La tabla 3 relaciona las reacciones adversas del fármaco informadas para el ropinirol en los ensayos clínicos de 12 semanas a >1,0% por encima de la tasa de placebo o aquellos informados con poca frecuencia pero conocidos como asociados con ropinirol.

Tabla 3 Las reacciones adversas del fármaco informadas en los ensayos clínicos del síndrome de piernas inquietas de 12 semanas (ropinirol n=309, placebo n=307)

Trastornos psiquiátricos
Común	Nerviosismo
Poco común	Confusión
Trastornos del sistema nervioso
Común	Síncope, somnolencia, mareo (incluido vértigo)
Trastornos vasculares
Poco común	hipotensión postural, hipotensión
Trastornos gastrointestinales
Muy común	Vómitos, náuseas
Común	Dolor abdominal
Trastornos generales y condiciones del lugar de administración
Común	Fatiga

En los estudios abiertos a largo plazo se notificaron de forma poco común alucinaciones.

Se observó el empeoramiento paradójico de los síntomas del síndrome de piernas inquietas que se produce con aparición más temprana (aumento), y nueva aparición de los síntomas en las primeras horas de la mañana (rebote por la mañana temprano), durante el tratamiento con ropinirol.

Tratamiento de los efectos no deseados

Se debe considerar la reducción de la dosis si los pacientes experimentan efectos no deseados importantes. Si los efectos no deseados se reducen, se puede reinstituir el ajuste incremental gradual. Si es necesario, se pueden usar los fármacos antináuseas que no son antagonistas de la dopamina activos a nivel central, tal como la domperidona.

Uso de ropinirol para la Enfermedad de Parkinson

Ropinirol está también indicado para el tratamiento de la enfermedad del Parkinson. A continuación se describen las reacciones adversas del fármaco comunicadas por pacientes con enfermedad de Parkinson, con monoterapia de ropinirol y terapia combinada a dosis de hasta 24 mg/día con una incidencia superior a la del placebo.

Tabla 4 Reacciones adversas del fármaco comunicadas en ensayos clínicos para enfermedad de Parkinson a dosis de hasta 24 mg/día

Trastornos del sistema inmunológico
Muy raros	Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo urticaria, angioedema, erupción cutánea, prurito)3.
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes	Alucinaciones, confusión1
Poco frecuentes	Reacciones psicóticas (diferentes de alucinaciones) incluyendo ideas delirantes (delirio), percepciones erróneas, paranoia.
Trastornos del control de impulsos Adicción patológica al juego, aumento de la libido, hipersexualidad, gasto o compra compulsiva, atracones de comida y comer compulsivamente pueden ocurrir en pacientes tratados con agonistas de la dopamina incluido el ropinirol (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	Discinesia1*, somnolencia2, síncope2
Frecuentes	Mareo1,2 (incluyendo vértigo),
Poco frecuentes	Sueño repentino, somnolencia diurna excesiva
Trastornos vasculares
Poco frecuentes	Hipotensión, hipotensión postural. La hipotensión o hipotensión postural son raramente graves.
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes	Náuseas
Frecuentes	Vómitos2, dolor abdominal2, dispepsia2.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes	Edema de pierna2.
Trastornos hepatobiliares
Desconocida	Reacciones hepáticas, principalmente aumento de enzimas hepáticas.3

1.    Estudios en terapia coadyuvante

2.    Estudios en monoterapia

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3. Datos comercialización (ver sección 4.4)

*En pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada, puede ocurrir discinesia durante el ajuste inicial de la dosis de ropinirol. En ensayos clínicos se vio que una reducción en la dosis L-dopa puede mejorar la discinesia (ver sección 4.4).

4.9 Sobredosis

Se anticipa que los síntomas de la sobredosis de ropinirol se relacionarán con su actividad dopaminérgica.

Estos síntomas pueden aliviarse con el tratamiento apropiado con antagonistas de dopamina tal como neurolépticos o metoclopramida.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacológicas

Grupo fármacoterapéutico: agonistas de dopamina, código: N04BC04.

Mecanismo de acción

El ropinirol es un agonista dopaminérgico D2/D3 no ergolínico que estimula los receptores dopamínicos del estriado.

Estudio de los efectos de ropinirol sobre la repolarización cardiaca

En un estudio riguroso del intervalo QT realizado en hombres y mujeres voluntarios sanos que recibieron dosis de 0,5, 1, 2 y 4 mg una vez al día de ropinirol comprimidos recubiertos con película (liberación inmediata), se observó un incremento máximo de duración del intervalo QT de 3,46 milisegundos (estimación puntual) a dosis de 1 mg en comparación con placebo. El límite superior del intervalo al 95% de confianza para la media del mayor efecto fue inferior a 7,5 milisegundos. El efecto de ropinirol a dosis mayores no ha sido evaluado sistemáticamente.

Los datos clínicos disponibles procedentes del estudio QT no indican un riesgo de prolongación del intervalo QT a dosis de hasta 4 mg/día de ropinirol. No se ha realizado un estudio QT de dosis hasta 24 mg/día, por lo que no se puede descartar el riesgo de prolongación del intervalo QT.

Enfermedad de Parkinson

Ropinirol alivia esta deficiencia que caracteriza a la enfermedad de Parkinson mediante la estimulación de los receptores estriados de dopamina.

Ropinirol actúa en el hipotálamo y pituitaria para inhibir la secreción de prolactina.

Síndrome de piernas inquietas Eficacia clínica

Los comprimidos de ropinirol sólo se deben recetar a pacientes con síndrome de piernas inquietas idiopático de moderado a grave. El síndrome de piernas inquietas de moderado a grave se representa típicamente en pacientes que sufren insomnio o graves molestias en las extremidades.

En los cuatro estudios de eficacia de 12 semanas, los pacientes con síndrome de piernas inquietas fueron asignados aleatoriamente a ropinirol o placebo y se compararon los efectos en las puntuaciones de la escala IRLS en la semana 12 con el inicio. La dosis media de ropinirol para los pacientes de moderado a grave fue de 2,0 mg/día. En un análisis combinado de pacientes con síndrome de piernas inquietas de moderado a grave de los cuatro estudios de 12 semanas, la diferencia ajustada entre los tratamientos del

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cambio respecto al nivel basal en la puntuación total de la Escala Internacional del Síndrome de Piernas Inquietas en la semana 12 en la población con “intención de tratar” con arrastre de la última observación realizada fue de - 4,0 puntos (95% IC -5,6; -2,4; p<0,0001; entre basal y semana 12: ropinirol 28,4 y 13,5; placebo 28,2 y 17,4).

Un estudio de polisomnografía controlado con placebo de 12 semanas en pacientes con síndrome de piernas inquietas estudió el efecto del tratamiento con ropinirol en movimientos periódicos de las piernas en el sueño. Se observó una diferencia significativa desde el punto de vista estadístico en los movimientos periódicos de las piernas en el sueño entre el ropinirol y placebo desde el inicio a la semana 12.

Aunque no se dispone de suficientes datos para demostrar adecuadamente la eficacia a largo plazo del ropinirol en el síndrome de piernas inquietas (véase la sección 4.2), en un estudio de 36 semanas, los pacientes que continuaron con ropinirol mostraron una tasa de recidiva significativamente menor en comparación con los pacientes aleatorizados a placebo (33% frente a 58%, p = 0,0156).

Un análisis combinad de datos de los pacientes con síndrome de piernas inquietas de moderado a grave en los cuatro estudios controlados con placebo de 12 semanas, indicaba que los pacientes tratados con ropinirol informaban de mejoras significativas sobre el placebo en los parámetros de la Escala del sueño del estudio de resultados médicos (puntuaciones en un rango de 0 a 100 salvo en la cantidad de sueño).

Las diferencias ajustadas del tratamiento entre ropinirol y placebo fueron: alteración del sueño (-15,2, IC 95%: -19,37, -10,94; p<0,0001), cantidad de sueño (0,7 horas, IC 95% : 0,49, 0,94); p<0,0001), adecuación del sueño (18,6, IC 95%: 13,77, 23,45; p<0,0001) y somnolencia diurna (-7,5, IC 95%: -10,86, -4,23; p<0,0001).

No se puede excluir un fenómeno de rebote tras la interrupción del tratamiento con ropinirol (rebote de fin de tratamiento). En los ensayos clínicos, aunque los valores medios de la escala IRLS a los 7-10 después del abandono del tratamiento eran mayores en los pacientes tratados con ropinirol que en los pacientes tratados con placebo, la gravedad de los síntomas tras el abandono generalmente no superaba la valoración inicial en los pacientes tratados con ropinirol.

En los estudios clínicos la mayoría de los pacientes eran de origen caucásico.

5.2 Propiedades fármacocinéticas

Absorción

La biodisponibilidad del ropinirol es de aproximadamente 50% (36% a 57%), alcanzándose la Cmax alrededor de 1,5 h tras su administración. Las comidas con un alto contenido en grasas disminuyen la tasa de absorción de ropinirol, tal como indican un retraso en la Tmax media de 2,6 horas y una disminución media de la Cmáx de un 25%.

Distribución

La unión del ropinirol a las proteínas plasmáticas es baja (10-40%). De acuerdo con su alta lipofilia, ropinirol presenta un amplio volumen de distribución (aproximadamente 7 l/kg).

Metabolismo

El ropinirol se metaboliza principalmente por la isoforma CYP1A2 del citocromo P450. Ninguno de los muchos metabolitos formados están implicados en la actividad resultante del producto y el metabolito principal es 100 veces menos potente que el ropinirol en modelos animales en los que se estudia la función dopaminérgica.

Eliminación

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Ropinirol se elimina de la circulación sistémica con una semivida de eliminación media de aproximadamente 6 horas. No se observan cambios en el aclaramiento de ropinirol tras la administración oral de dosis únicas y repetidas. Se ha observado una gran variabilidad interindividual de los parámetros farmacocinéticos.

Linealidad

La farmacocinética de ropinirol (Cmax y AUC) es lineal en todo el rango terapéutico entre 0,25 mg y 4 mg tras la administración de una dosis única y dosis repetidas.

Características relacionadas con la población

En pacientes mayores de 65 años, es posible una reducción en el aclaramiento sistemático del ropinirol de aproximadamente 30%.

Insuficiencia renal

No se observaron cambios en la farmacocinética del ropirinol en pacientes con Parkinson con insuficiencia renal de leve a moderada.

En pacientes con enfermedad renal terminal que reciben hemodiálisis regularmente, el aclaramiento oral de ropinirol se reduce aproximadamente un 30%. El aclaramiento oral de los metabolitos SKF-104557 y SKF-89124 se redujeron aproximadamente un 80% y un 60%, respectivamente. Por lo tanto, la dosis máxima recomendada se limita a 18 mg/ día en este tipo de pacientes con Parkinson (ver sección 4.2).

Población pediátrica

Los escasos datos farmacocinéticos obtenidos en adolescentes (12-17 años, n= 9) mostraron que la exposición sistémica después de dosis únicas de 0,125 mg y 0,25 mg era similar a la observada en adultos (ver también sección 4.2; subpárrafo “Niños y adolescentes”).

5.3 Datos de seguridad preclínicos

Toxicología: el perfil toxicológico se determina principalmente por la actividad farmacológica del fármaco: cambios de comportamiento, hipoprolactinemia, reducción de la tensión arterial y frecuencia cardiaca, ptosis y salivación. En la rata albina solamente se observó una degeneración de la retina en un estudio a largo plazo a una dosis alta (50 mg/kg), probablemente asociada con una mayor exposición a la luz.

Genotoxicidad: no se observó genotoxicidad en la batería habitual de pruebas in vivo ni in vitro.

Carcinogenia: de los estudios de dos años realizados en el ratón y la rata a dosis de hasta 50 mg/kg no había evidencia de ningún efecto carcinogénico en el ratón. En la rata, las únicas lesiones relacionadas con el fármaco eran hiperplasia celular de Leydig y adenoma testicular resultante del efecto hipoprolactinémico del ropinirol. Estas lesiones son consideradas como un fenómeno específico de la especie y no constituye un riesgo en relación al uso clínico del ropinirol.

Toxicidad reproductiva:

Enfermedad de Parkinson:

La administración de ropinirol a ratas preñadas a dosis tóxicas maternales tuvieron como resultado un peso reducido del cuerpo fetal    en 60 mg/kg (aproximadamente 15 veces    el AUC a la    dosis máxima    en

humanos), mayor muerte fetal    a 90 mg/kg (aproximadamente 25 veces    el AUC a la    dosis máxima    en

humanos) y malformaciones de los dedos a 150 mg/kg (aproximadamente 40 veces el AUC a la dosis máxima humana). No hubo efectos teratogénicos en la rata a 120 mg/kg (aproximadamente 30 veces el AUC a la dosis máxima humana) y no hubo indicación de un efecto sobre el desarrollo en los conejos.

Síndrome de piernas inquietas

La administración de ropinirol a ratas preñadas a dosis tóxicas maternales tuvieron como resultado un peso reducido del cuerpo fetal    en 60 mg/kg (aproximadamente 15 veces    el AUC a la    dosis máxima    en

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humanos) y malformaciones de los dedos a 150 mg/kg (aproximadamente 40 veces el AUC a la dosis máxima humana). No hubo efectos teratogénicos en la rata a 120 mg/kg (aproximadamente 4 veces el AUC a la dosis máxima humana) y no hubo indicación de un efecto sobre el desarrollo en los conejos.

Seguridad Farmacológica

Enfermedad de Parkinson

Se ha observado en estudios in vitro que ropinirol inhibe las corrientes dependientes de hERG.

La IC50 es 5 veces mayor que la máxima concentración plasmática esperada en pacientes tratados a la mayor dosis recomendada (24 mg/día), ver sección 5.1.

Síndrome de piernas inquietas

Se ha observado en estudios in vitro que ropinirol inhibe las corrientes dependientes de hERG.

La IC50 es 5 veces mayor que la máxima concentración plasmática esperada en pacientes tratados a la mayor dosis recomendada (4 mg/día), ver sección 5.1.

6. DETALLES FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Croscarmelosa sódica Estearato de magnesio

Recubrimiento:

Hipromelosa 6cp (E464)

Macrogol 400 Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Laca de aluminio carmín índigo (E132)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

Para envase de HDPE:

Duración del producto después de la primera apertura es 6 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación No almacenar por encima de 25⁰C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Los comprimidos están en blister de alu-alu y envasados en una caja fina junto con el prospecto en 21 y 42 unidades.

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Los comprimidos de ropinirol 1 mg están en frascos de HDPE de 84 unidades junto con un bote de gel de sílice que actúa como desecante y envasado en una caja con un prospecto.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales para la eliminación y otra manipulación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Accord Healthcare, S.L.U.

World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6^a planta 08039 Barcelona

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2013