Rivastigmina Orchid Europe Ltd 3.0 Mg Capsulas Duras Efg
Información obsoleta, busque otrofjljp
STTÍ
1.3.1 FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Rivastigmina Orchid Europe Ltd 1,5 mg Cápsulas duras EFG.
Rivastigmina Orchid Europe Ltd 3,0 mg Cápsulas duras EFG.
Rivastigmina Orchid Europe Ltd 4,5 mg Cápsulas duras EFG.
Rivastigmina Orchid Europe Ltd 6,0 mg Cápsulas duras EFG.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Rivastigmina Orchid Europe Ltd 1,5 mg: Cada cápsula contiene rivastigmina (R,R) tartrato correspondiente a 1,5 mg de rivastigmina.
También contiene 0,0098 mg de Tartrazina.
Rivastigmina Orchid Europe Ltd 3,0 mg: Cada cápsula contiene rivastigmina (R,R) tartrato correspondiente a 3,0 mg de rivastigmina.
También contine 0,03 mg de Tartrazina y 0,0045 mg de Amarillo anaranjado S.
Rivastigmina Orchid Europe Ltd 4,5 mg: Cada cápsula contiene rivastigmina (R,R) tartrato correspondiente a 4,5 mg de rivastigmina.
Rivastigmina Orchid Europe Ltd 6,0 mg: Cada cápsula contiene rivastigmina (R,R) tartrato correspondiente a 6,0 mg de rivastigmina.
También contiene 0,012 mg de Tartrazina y 0,0018 mg de Amarillo anaranjado S.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura
Rivastigmina Orchid Europe Ltd 1,5 mg Cápsulas duras:
Tapa amarilla opaca/ Cuerpo amarillo opaco, “tamaño 3” cápsulas duras de gelatina con la impresión ‘RIV 1,5 mg’ en el cuerpo con tinta roja, rellenas de polvo granular de color blanco a blanquecino.
Rivastigmina Orchid Europe Ltd 3,0 mg Cápsulas duras:
Tapa naranja opaca/ Cuerpo naranja opaco, “tamaño 3” cápsulas duras de gelatina con la impresión ‘RIV 3 mg’ en el cuerpo con tinta roja, rellenas de polvo granular de color blanco a blanquecino.
Rivastigmina Orchid Europe Ltd 4,5 mg Cápsulas duras:
Tapa rosa opaca/ Cuerpo rosa opaco, “tamaño 3” cápsulas duras de gelatina con la impresión ‘RIV 4,5 mg’ en el cuerpo con tinta blanca, rellenas de polvo granular de color blanco a blanquecino.
Rivastigmina Orchid Europe Ltd 6,0 mg Cápsulas duras:
Tapa naranja opaca/ Cuerpo rosa opaco, “tamaño 3” cápsulas duras de gelatina con la impresión ‘RIV 6 mg’ en el cuerpo con tinta blanca, rellenas de polvo granular de color blanco a blanquecino..
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento sintomático de la demencia por Alzheimer leve a moderada.
I m ' . ; : : =
SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agenca espadera óe meácamentosy productos sanéanos
an
Tratamiento sintomático de la demencia leve a moderada en pacientes con Enfermedad de Parkinson idiopática.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debería ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el diagnóstico y tratamiento de la demencia por Alzheimer o demencia asociada a la enfermedad de Parkinson El diagnóstico debería hacerse de acuerdo a las directrices actuales. La terapia con rivastigmina debería iniciarse sólo si hay un cuidador que pueda controlar regularmente la toma de este medicamento por parte del paciente.
La rivastigmina deberá ser administrada dos veces al día, con el desayuno y la cena. Se deben tragar las cápsulas enteras.
Dosis inicial
1,5 mg dos veces al día.
Ajuste de dosis
La dosis inicial es 1,5 mg dos veces al día. Si esta dosis se tolera bien después de un mínimo de dos semanas de tratamiento, la dosis se puede incrementar a 3 mg dos veces al día. Los aumentos posteriores a 4,5 mg y luego a 6 mg dos veces al día se deben basar también en una buena tolerancia de la dosis previamente administrada y tan sólo se pueden considerar después de un mínimo de dos semanas de tratamiento con la dosis precedente.
Si se observan reacciones adversas (p.ej. náuseas, vómitos, dolor abdominal o pérdida del apetito), disminución de peso o empeoramiento de los síntomas extrapiramidales (p.ej. trémor) en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson durante el tratamiento, éstos pueden responder si se omiten una o más dosis. Si las reacciones adversas persisten, la dosis diaria deberá reducirse temporalmente a la dosis previa que fuese bien tolerada o se puede interrumpir el tratamiento.
Dosis de mantenimiento
La dosis efectiva es de 3 a 6 mg dos veces al día; para alcanzar el máximo beneficio terapéutico, los pacientes deberán ser mantenidos a la dosis más alta que sea bien tolerada. La dosis recomendada máxima diaria es 6 mg dos veces al día.
El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras exista beneficio terapéutico para el paciente. Así pues, el beneficio clínico de rivastigmina debe ser reevaluado regularmente, especialmente en los pacientes tratados a dosis menores de 3 mg dos veces al día. Si tras 3 meses de tratamiento a dosis de mantenimiento, la tasa de declive de los síntomas de demencia del paciente no cambia favorablemente, el tratamiento debe ser interrumpido. También debe considerarse la interrupción del tratamiento cuando ya no exista evidencia de efecto terapéutico.
La respuesta individual a la rivastigmina no se puede predecir. Sin embargo, se ha observado un efecto del tratamiento mayor en pacientes con enfermedad de Parkinson con demencia moderada. De forma similar, se ha observado un efecto mayor en pacientes con enfermedad de Parkinson con alucinaciones visuales (ver sección 5.1).
El efecto del tratamiento por encima de los 6 meses no se ha estudiado en ensayos controlados con placebo.
Reiniciación de la terapia
Si el tratamiento se interrumpe por varios días, deberá reiniciarse a una dosis de 1,5 mg dos veces al día. Posteriormente, el ajuste de la dosis se llevará a cabo como se ha descrito anteriormente.
2 m : :e
SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia «pariera de medeamefitosy productos sarutanos
an
Insuficiencia renal y hepática
Debido a una exposición aumentada en el caso de insuficiencia renal moderada e insuficiencia hepática de leve a moderada, se deberá seguir de manera estricta la recomendación de ajustar la dosis de acuerdo a la tolerabilidad individual (ver sección 5.2).
Los pacientes con insuficiencia hepática grave no han sido estudiados (ver sección 4.3).
Niños
No se recomienda el uso de rivastigmina en niños.
4.3 Contraindicaciones
El uso de este medicamento está contraindicado en pacientes con
- hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados del carbamato o a alguno de los excipientes
- insuficiencia hepática grave, ya que no ha sido estudiado en esta población.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
La incidencia y gravedad de los efectos adversos generalmente aumenta con la dosis. Si el tratamiento se interrumpe por varios días, deberá reiniciarse a una dosis de 1,5 mg dos veces al día para reducir la posibilidad de efectos adversos (ej. vómitos).
Ajuste de dosis: Se han observado efectos adversos (ej. hipertensión y alucinaciones en pacientes con demencia por Alzheimer y empeoramiento de los síntomas extrapiramidales, el trémor en particular, en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson) poco después de un aumento de dosis, que pueden responder a una reducción de dosis. En otros casos, se ha interrumpido el tratamiento con rivastigmina (ver sección 4.8).
Las alteraciones gastrointestinales, tales como náuseas y vómitos, pueden ocurrir sobre todo cuando se inicia el tratamiento y/o se aumenta la dosis. Estos efectos adversos ocurren de forma más frecuente en las mujeres. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden perder peso. Los inhibidores de la colinesterasa, incluyendo la rivastigmina, se han asociado a una pérdida de peso en estos pacientes. Se deberá controlar el peso de los pacientes durante la terapia.
En caso de vómitos severos asociados con el tratamiento de rivastigmina, se deberá ajustar la dosis de manera apropiada como se recomendó en la sección 4.2. Algunos casos de vómitos severos se han asociado a ruptura del esófago (ver sección 4.8). Tales sucesos parece que ocurrieron, en particular, después de un incremento de dosis o de dosis altas de rivastigmina.
Se debe de tener precaución cuando se use rivastigmina en pacientes con síndrome del seno enfermo o defectos de conducción (bloqueo sinoauricular, bloqueo aurículoventricular) (ver sección 4.8).
La rivastigmina puede causar un aumento de las secreciones gástricas ácidas, por lo que habrá que tener cuidado al tratar a pacientes con úlceras gástricas o duodenales activas o pacientes con predisposición a padecerlas.
Los inhibidores de la colinesterasa se prescribirán con cuidado a pacientes con historia de asma o enfermedad obstructiva pulmonar.
Los fármacos colinomiméticos pueden inducir o exacerbar las obstrucciones urinarias y los ataques epilépticos.. Se recomienda precaución a la hora de tratar a pacientes con predisposición para estas enfermedades.
La utilización de rivastigmina en pacientes con demencia grave por enfermedad de Alzheimer o asociada a la enfermedad de Parkinson, en otros tipos de demencia u otros tipos de alteración de la
3 m : :e
SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia «pariera de medeamefitosy productos saratanos
an
memoria (p.ej. declive cognitivo asociado a la edad) no se ha investigado y por ello no se recomienda su utilización en estas poblaciones de pacientes.
Como otros colinomiméticos, la rivastigmina puede exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales. Se ha observado empeoramiento (incluyendo bradicinesia, discinesia, trastornos de la marcha) y un aumento de la incidencia o gravedad del trémor en paciente con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson (ver sección 4.8). Estos efectos condujeron a la interrupción de rivastigmina en algunos casos (p.ej. interrupción debida a trémor 1,7% en tratamiento con rivastigmina frente a 0% con placebo). Se recomienda monitorización clínica para estos efectos adversos.
Rivastigmina Orchid Europe Ltd 1,5 mg cápsula contiene tartrazina que puede causar reacciones de tipo alérgico en ciertas personas susceptibles. Puede provocar asma, especialmente en pacientes alergicos al acido acetilsalicilico.
Rivastigmina Orchid Europe Ltd 3,0 mg cápsula contiene tartrazina y amarillo anaranjado S que pueden causar reacciones de tipo alérgico en ciertas personas susceptibles. Puede provocar asma, especialmente en pacientes alergicos al acido acetilsalicilico.
Rivastigmina Orchid Europe Ltd 6,0 mg cápsula contiene tartrazina y amarillo anaranjado S que pueden causar reacciones de tipo alérgico en ciertas personas susceptibles. Puede provocar asma, especialmente en pacientes alergicos al acido acetilsalicilico.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Como inhibidor de la colinesterasa, la rivastigmina puede exagerar los efectos de los relajantes musculares de tipo succinilcolina durante la anestesia. Se recomienda precaución a la hora de elegir agentes anestésicos. Se puede considerar un posible ajuste de dosis o una interrupción temporal del tratamiento, si es necesario.
Teniendo en cuenta sus efectos farmacodinámicos, la rivastigmina no se debería dar de forma concomitante con otras sustancias colinomiméticas y podría interferir con la actividad de medicamentos anticolinérgicos.
No se ha observado ninguna interacción farmacocinética entre la rivastigmina y la digoxina, warfarina, diazepam o fluoxetina en estudios realizados en voluntarios sanos. El aumento del tiempo de la protrombina inducido por warfarina no se afecta por la administración de rivastigmina. No se han observado efectos perjudiciales en la conducción cardíaca tras la administración concomitante de digoxina y rivastigmina.
De acuerdo a su metabolismo, las interacciones metabólicas con otros medicamentos parecen poco probables, aunque la rivastigmina puede inhibir el metabolismo de otras sustancias mediado por la butirilcolinesterasa.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
No existen datos clínicos disponibles de exposición durante el embarazo para la rivastigmina. No se observaron efectos sobre la fertilidad o sobre el desarrollo embriofetal en ratas y conejos, excepto a dosis relacionadas con toxicidad materna. En estudios peri/posnatales en ratas, se ha observado un aumento del tiempo de la gestación. La rivastigmina no se debe usar durante el embarazo, a no ser que sea estrictamente necesario.
En animales, la rivastigmina se excreta por la leche. No se conoce si la rivastigmina se excreta en leche humana. Por ello, las mujeres en tratamiento con rivastigmina no deben dar de mamar.
4 m : :e
SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia «pañete de medeam ernos y productos santianos
(db
íük
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La enfermedad de Alzheimer puede causar un deterioro gradual de la capacidad para conducir o comprometer la capacidad de utilizar maquinaria. Además, la rivastigmina puede provocar mareos y somnolencia, principalmente cuando se inicia el tratamiento o se aumenta la dosis. Como consecuencia, la influencia de la rivastigmina sobre la capacidad de conducir y de usar maquinaria es pequeña o moderada. Por tanto, la capacidad para conducir o utilizar maquinaria compleja del paciente con demencia en tratamiento con rivastigmina deberá ser evaluada de forma rutinaria por el médico que trata al paciente.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentes son gastrointestinales, incluyendo náuseas (38%) y vómitos (23%), especialmente durante el ajuste de dosis. En los estudios clínicos, las mujeres resultaron ser más susceptibles que los hombres para las reacciones gastrointestinales y pérdida de peso.
Los siguientes efectos adversos, listados abajo en la Tabla 1, se han acumulado en pacientes con demencia por Alzheimer tratados con rivastigmina.
Los efectos adversos de la Tabla 1 están listados de acuerdo a la clasificación órgano-sistémica MedDRA y categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen usando la siguiente convención:
• muy frecuente (> 1/10);
• frecuente (> 1/100 a <1/10);
• poco frecuente (> 1/1000 a <1/100);
• rara (>1/10,000 a <1/1,000);
• muy rara (<1/10,000);
• no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).
Table 1
|
Clasificación órgano-sistémica |
Reacciones adversas del fármaco |
Frecuencia |
|
Infecciones e infestaciones |
Infección urinaria |
Muy rara |
|
Metabolismo y alteraciones de la nutrición |
Anorexia |
Muy frecuente |
|
Alteraciones psiquiátricas |
Agitación, confusión |
Frecuente |
|
Insomnio, depresión |
Poco frecuente | |
|
Alucinaciones |
Muy rara | |
|
Alteraciones del sistema nervioso |
Mareos |
Muy frecuente |
|
Dolor de cabeza, somnolencia, trémor |
Frecuente | |
|
Síncope |
Poco frecuente | |
|
Ataques epilépticos |
Rara | |
|
Síntomas extrapiramidales (incluyendo empeoramiento de la enfermedad de Parkinson) |
Muy rara | |
|
Alteraciones cardíacas |
Angina de pecho |
Rara |
5 m : :e
SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia «pañete óe medeam ernos y productos santianos
am
|
Arrtimia cardíaca (p.ej. bradicardia, bloqueo atrio-ventricular, fibrilación auricular y taquicardia) |
Muy rara | |
|
Alteraciones vasculares |
Hipertensión |
Muy rara |
|
Alteraciones gastrointestinales |
Náuseas, vómitos, diarrea |
Muy frecuente |
|
Dolor abdominal, dispepsia |
Frecuente | |
|
Úlceras gástricas y duodenales |
Rara | |
|
Hemorragia gastrointestinal, pancreatitis |
Muy rara | |
|
Algunos casos de vómitos graves se asociaron con ruptura del esófago (ver sección 4.4). |
No conocida | |
|
Alteraciones hepatobiliares |
Pruebas de función hepática elevadas |
Poco frecuente |
|
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo |
Aumento de la sudoración |
Frecuente |
|
Sarpullido |
Rara | |
|
Prurito |
No conocida | |
|
Trastornos generales y alteraciones del lugar de administración |
Fatiga, astenia, malestar |
Frecuente |
|
Caída accidental |
Poco frecuente | |
|
Investigaciones |
Pérdida de peso |
Frecuente |
Las siguientes reacciones adversas adicionales se han observado en pacientes con parches transdermales de rivastigmina: ansiedad, delirio, pirexia (frecuente).
La tabla 2 muestra las reacciones adversas notificadas en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson tratados con rivastigmina.
Tabla 2
|
Clasificación órgano-sistémica |
Reacciones adversas del fármaco |
Frecuencia |
|
Metabolismo y alteraciones de la nutrición |
Anorexia, deshidratación |
Frecuente |
|
Alteraciones psiquiátricas |
Insomnio, ansiedad, inquietud |
Frecuente |
|
Alteraciones del sistema nervioso |
Trémor |
Muy frecuente |
|
Mareos, somnolencia, dolor de cabeza, empeoramiento de la enfermedad de Parkinson, bradicinesia, discinesia |
Frecuente | |
|
Distonia |
Poco frecuente | |
|
Alteraciones cardíacas |
Bradicardia |
Frecuente |
|
Fibrilación auricular, bloqueo atrio-ventricular |
Poco frecuente | |
|
Alteraciones |
Nauseas, vómitos |
Muy frecuente |
6 m ;-e= : :e
SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia «pañete de meccameñiosy productos san-tares am
|
gastrointestinales |
Diarrea, dolor abdominal, dispepsia, hipersecreción salivar |
Frecuente |
|
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo |
Aumento de la sudoración |
Frecuente |
|
Alteraciones musculoesqueléticas y del tejido conectivo |
Rigidez muscular |
Frecuente |
|
Trastornos generales y alteraciones del lugar de administración |
Fatiga, astenia, anomalías del paso |
Frecuente |
La tabla 3 lista el número y porcentaje de pacientes del estudio clínico específico de 24 semanas llevado a cabo con rivastigmina en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson con efectos adversos predefinidos que pueden reflejar un empeoramiento de los síntomas parkinsonianos.
Tabla 3
|
Efectos adversos predefinidos que pueden reflejar un empeoramiento de los síntomas parkinsonianos en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson |
Rivastigmina n (%) |
Placebo n (%) |
|
Total pacientes estudiados |
362 (100) |
179 (100) |
|
Total pacientes con EA(s) predefinidos |
99 (27.3) |
28 (15.6) |
|
Trémor |
37 (10.2) |
7 (3.9) |
|
Caída |
21 (5.8) |
11 (6.1) |
|
Enfermedad de Parkinson (empeoramiento) |
12 (3.3) |
2 (1.1) |
|
Hipersecreción salivar |
5 (1.4) |
0 |
|
Discinesia |
5 (1.4) |
1 (0.6) |
|
Parkinsonismo |
8 (2.2) |
1 (0.6) |
|
Hipocinesia |
1 (0.3) |
0 |
|
Trastornos del movimiento |
1 (0.3) |
0 |
|
Bradicinesia |
9 (2.5) |
3 (1.7) |
|
Distonia |
3 (0.8) |
1 (0.6) |
|
Trastornos de la marcha |
5 (1.4) |
0 |
|
Rigidez muscular |
1 (0.3) |
0 |
|
Alteraciones del equilibrio |
3 (0.8) |
2 (1.1) |
|
Rigidez musculoesquelética |
3 (0.8) |
0 |
|
Escalofríos |
1 (0.3) |
0 |
|
Alteración motora |
1 (0.3) |
0 |
4.9 Sobredosis
Síntomas
La mayoría de los casos de sobredosis accidental no se han asociado con ningún signo o síntoma clínico y casi todos los pacientes continuaron el tratamiento con rivastigmina. Cuando los síntomas han aparecido, incluían náuseas, vómitos y diarrea, hipertensión o alucinaciones. Debido al efecto vagotónico de los inhibidores de la colinesterasa sobre la frecuencia cardíaca, también puede ocurrir una bradicardia y/o síncope. En un caso se ingirieron 46 mg; tras un tratamiento conservador, el paciente se recuperó completamente en 24 horas.
Tratamiento
Como la rivastigmina tiene una semivida en plasma de aproximadamente 1 hora y una duración de la inhibición de la acetilcolinesterasa de aproximadamente 9 horas, se recomienda que en casos de sobredosis asintomática no se administre ninguna otra dosis de rivastigmina durante las 24 horas siguientes. En casos de sobredosis acompañadas de náuseas y vómitos severos, se puede considerar la
7 MINISTERIO DE
SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agenca espadera de mercártenos y productos sanitarios
an
utilizaciónd de antieméticos. El tratamiento sintomático de otros efectos adversos se puede realizar según sea necesario.
En caso de sobredosis masiva, se puede usar atropina. Se recomienda una dosis inicial de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina intravenoso, con las dosis siguientes dependiendo de la respuesta clínica. No se recomienda la utilización de escopolamina como antídoto.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades Farmacológicas
Grupo farmacoterapéutico: psicoanalépticos, fármacos anti-demencia, anticolinesterasas, código ATC: N06DA03
La rivastigmina es un inhibidor de la acetil- y butirilcolinesterasa de tipo carbamato, que se piensa facilita la neurotransmisión colinérgica mediante la ralentización de la degradación de la acetilcolina liberada por neuronas colinérgicas funcionalmente intactas. Por tanto, la rivastigmina puede tener un efecto beneficioso sobre los déficits cognitivos mediados por el sistema colinérgico en la demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
La rivastigmina interactúa con sus enzimas diana formando un complejo de unión covalente que inactiva al enzima temporalmente. En hombres jóvenes sanos, una dosis oral de 3 mg disminuye la actividad de la acetilcolinesterasa (AChE) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en aproximadamente el 40% dentro de la primera 1,5 hora tras la administración. La actividad del enzima regresa al nivel basal hacia las 9 horas después de alcanzar el efecto inhibitorio máximo. En pacientes con enfermedad de Alzheimer, la inhibición de la AChE en el LCR por la rivastigmina dependía de la dosis hasta los 6 mg administrados dos veces al día, la dosis más alta probada. La inhibición de la actividad de la butirilcolinesterasa en el LCR de 14 pacientes con Alzheimer tratados con rivastigmina fue similar a la de la AChE.
Estudios clínicos en la demencia por Alzheimer
La eficacia de la rivastigmina se ha establecido a través de la utilización de tres escalas independientes y específicas de cada dominio que fueron evaluados a intervalos regulares durante períodos de 6 meses de tratamiento. Estas escalas incluyen la ADAS-Cog (medida del rendimiento cognitivo), la CIBIC-Plus (valoración global del paciente por el médico, incorporando la aportación del cuidador), y la PDS (evaluación realizada por el cuidador de las actividades de la vida diaria, incluyendo la higiene personal, alimentación, vestirse, tareas del hogar tales como ir de compras, retención de la capacidad de orientación, además de la participación en actividades relativas a finanzas, etc.).
El paciente estudiado tenía una puntuación del MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10-24.
En la tabla 4 (abajo) se proporcionan los resultados de los pacientes respondedores clínicamente relevantes agrupados a partir de dos estudios de dosis flexibles de los tres estudios pivotales multicéntricos de 26 semanas realizados en pacientes con demencia por Alzheimer leve a moderada.
En estos estudios, se definió a priori una respuesta “clínicamente relevante” como al menos una mejoría de 4 puntos en la escala ADAS-Cog, mejoría en la escala CIBIC-Plus, o al menos un 10% de mejoría en la escala PDS.
Además, en esa misma tabla se proporciona una definición post-hoc de respuesta. La definición secundaria de respuesta requería una mejoría de 4 puntos o una mejoría mayor en la escala ADAS-Cog, sin empeoramiento de la CIBIC-Plus, y sin empeoramiento de la PDS. La dosis media real para los respondedores en el grupo de 6-12 mg, correspondiente a esta definición fue de 9,3 mg. Es importante tener en cuenta que las escalas usadas en esta indicación varían y que las comparaciones directas de lso resultados de agentes terapéuticos diferentes no son válidas.
8 m=
SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia «pañete de medeam ernos y productos santianos
Tabla 4
|
Pacientes con respuesta clínicamente significativa (%) | ||||
|
Intención de tratar (ITT) |
Traslación de la última | |||
|
observación disponible | ||||
|
(LOCF) | ||||
|
Medida de respuesta |
Rivastigmina |
Placebo |
Rivastigmina |
Placebo |
|
6-12 mg |
6-12 mg | |||
|
N=473 |
N=472 |
N=379 |
N=444 | |
|
ADAS-Cog: mejoría de al menos 4 puntos |
21*** |
12 |
25*** |
12 |
|
CIBIC-Plus: mejoría |
29*** |
18 |
32*** |
19 |
|
PDS: mejoría de al menos 10% |
26*** |
17 |
30*** |
18 |
|
Al menos 4 puntos de mejoría en la ADASCog sin empeoramiento de la CIBIC-Plus ni la PDS |
10* |
6 |
12** |
6 |
*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
Estudios clínicos de la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson
La eficacia de la rivastigmina en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se ha demostrado en un estudio pivotal multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas y su fase de extensión abierta de otras 24 semanas. Los pacientes participantes en este estudio tenían una puntuación del MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10-24. la eficacia se ha establecido mediante la utilización de dos escalas independientes que fueron evaluadas en intervalos regulares durante un período de tratamiento de 6-meses como muestra la tabla 5 (abajo): la ADAS-Cog, una medida de cognición, y la medida global ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).
Tabla 5
|
Demencia asociada a la enfermedad de Parkinson |
ADAS-Cog Rivastigmina |
ADAS-Cog Placebo |
ADCSCGIC Rivastigmina |
ADCS-CGIC Placebo |
|
Población ITT + RDO* |
(n=329) |
(n=161) |
(n=329) |
(n=165) |
|
Puntuación media de base ± DE |
23,8 ± 10,2 |
24,3 ± 10,5 |
n/a |
n/a |
|
Cambio medio a las 24 semanas ± DE |
2,1 ± 8,2 |
-0,7 ± 7,5 |
3,8 ± 1,4 |
4,3 ± 1,5 |
|
Diferencia del tratamiento ajustada |
2,88' <0,001' |
n/a 0,0072 | ||
|
Valor de p versus placebo | ||||
|
Población ITT - LOCF |
(n=287) |
(n=154) |
(n=289) |
(n=158) |
|
Puntuación media de base ± DE |
24,0 ± 10,3 |
24,5 ± 10,6 |
n/a |
n/a |
|
Cambio medio a las 24 semanas± DE |
2,5 ± 8,4 |
-0,8 ± 7,5 |
3,7 ± 1,4 |
4,3 ± 1,5 |
|
Diferencia de tratamiento ajustada |
3,541 <0,0011 |
n/a 0,0012 | ||
|
Valor de p versus placebo | ||||
9 m ;-e= : :e
SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia «pañete de ti escamen tos y productos santianos
an
1 Basado en ANCOVA con el tratamiento y país como factores y el valor ADAS-Cog basal como covariable. Un cambio positivo indica mejoría.
2 Se muestran los datos medios por ser más conveniente, análisis categórico realizado usando el test de van Elteren test
ITT: Intención de tratar; *RDO: Abandonos recuperados; LOCF: Traslación de la última observación disponible
*RDO: pacientes que interrumpieron el tratamiento de forma temprana pero que siguieron acudiendo a las visitas para evaluación de la eficacia
Aunque se demostró un efecto del tratamiento en la población general del estudio, los datos sugirieron que existía un efecto de tratamiento mayor comparado con placebo en el subgrupo de pacientes con demencia moderada asociada a la enfermedad de Parkinson. De forma similar se observó un efecto de tratamiento mayor en aquellos pacientes con alucinaciones visuales (ver Tabla 6).
Tabla 6
|
Demencia asociada a la enfermedad de |
ADAS-Cog |
ADAS-Cog |
ADAS-Cog |
ADAS-Cog |
|
Parkinson |
Rivastigmina |
Placebo |
Rivastigmina |
Placebo |
|
Pacientes con alucinaciones |
Pacientes sin alucinaciones | |||
|
visuales |
visuales | |||
|
Población ITT + RDO |
(n=107) |
(n=60) |
(n=220) |
(n=101) |
|
Puntuación media de base ± DE |
25,4 ± 9,9 |
27,4 ± 10,4 |
23,1 ± 10,4 |
22,5 ± 10,1 |
|
Cambio medio a las 24 semanas ± DE |
1,0 ± 9,2 |
-2,1 ± 8,3 |
2,6 ± 7,6 |
0,1 ± 6,9 |
|
Diferencia de tratamiento ajustada |
4,271 |
2,09' | ||
|
Valor de p versus placebo |
0,0021 |
0,015' | ||
|
Pacientes con Demencia |
Pacientes con demencia leve | |||
|
moderada (MMSE 10-17) |
(MMSE 18-24) | |||
|
Población ITT + RDO |
(n=87) |
(n=44) |
(n=237) |
(n=115) |
|
Puntuación media de base ± DE |
32,6 ± 10,4 |
33,7 ± 10,3 |
20,6 ± 7,9 |
20,7 ± 7,9 |
|
Cambio medio a las 24 semanas ± DE |
2,6 ± 9,4 |
-1,8 ± 7,2 |
1,9 ± 7,7 |
-0,2 ± 7,5 |
|
Diferencia de tratamiento ajustada |
4,731 |
2,141 | ||
|
Valor de p versus placebo |
0,0021 |
0,0101 | ||
1 Basado en ANCOVA con tratamiento y país como factores y el valor ADAS-Cog basal como covariable. Un cambio positivo indica mejoría.
ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
La rivastigmina se absorbe rápida y completamente. Las concentraciones pico en plasma se alcanzan aproximadamente en 1 hora. Como consecuencia de la interacción de rivastigmina con su enzima diana, el aumento en biodisponibilidad es unas 1,5 veces mayor que la esperada por el aumento de dosis. La biodisponibilidad absoluta después de una dosis de 3 mg es de un 36%±13%. La
10 MINISTB?K)DE
SANIDAD, POLIT1C A SOCIAL E IGUALDAD Agenca espadera óe mércamenos y productos santones
|g|
administración de rivastigmina con comida retarda la absorción (tmax) en 90 minutos y disminuye la Cmax y aumenta el AUC en aprox. un 30%.
Distribución
La unión a proteínas de la rivastigmina es de aprox. un 40%. Cruza la barrera hematoencefálica fácilmente y tiene un volumen aparente de distribución en el rango de 1,8-2,7 l/kg.
Metabolismo
La rivastigmina se metaboliza rápida y exhaustivamente (semivida en plasma aproximadamente 1 hora), primariamente vía hidrólisis, mediada por la colinesterasa, al metabolito decarbamilado. In vitro, este metabolito muestra una inhibición mínima de la acetilcolinesterasa (<10%). Basándose en la evidencia de estudios in vitro y en animales, las enzimas principales del citocromo P450 participan mínimamente en el metabolismo de la rivastigmina. El aclaramiento plasmático total de rivastigmina fue de aproximadamente 130 l/h después de una dosis intravenosa de 0,2 mg y disminuyó a 70 l/h después de una dosis intravenosa de 2,7 mg.
Excreción
No se ha hallado rivastigmina sin metabolizar en la orina; la excreción renal de los metabolitos es la ruta principal de eliminación. Tras la administración de rivastigmina marcada con 14C, la eliminación renal fue rápida y prácticamente completa (>90%) al cabo de 24 horas. Menos del 1% de la dosis administrada fue excretada en heces. No hay acumulación de rivastigmina o de su metabolito decarbamilado en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Personas mayores
Aunque la biodisponibilidad de rivastigmina es mayor en voluntarios sanos mayores que en los jóvenes, estudios en pacientes con Alzheimer de edades comprendidas entre los 50 y 92 años no mostraron ningún cambio de biodisponibilidad en función de la edad.
Pacientes con insuficiencia hepática
La Cmax de rivastigmina fue aproximadamente un 60% más alta y la AUC más del doble en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada que en sujetos sanos.
Pacientes con insuficiencia renal
La Cmax y AUC de rivastigmina fueron mayores en más del doble en pacientes con insuficiencia renal moderada comparado con sujetos sanos; sin embargo, no hubo cambios en la Cmax y AUC de rivastigmina en pacientes con insuficiencia renal grave.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, ratones y perros evidenciaron sólo efectos asociados con una acción farmacológica exagerada. No se observó toxicidad en los órganos diana. En los estudios en animales no se alcanzaron los márgenes de seguridad de exposición en humanos debido a la sensibilidad de los modelos animales utilizados.
Rivastigmina no resultó mutagénica en una batería estándar de tests in vitro e in vivo, excepto en un test de aberración cromosómica de linfocitos humanos periféricos a una dosis 104 veces la exposición clínica máxima. El test de micronúcleo in vivo fue negativo.
No se halló evidencia de carcinogenicidad en estudios en ratones y ratas con la dosis máxima tolerada, aunque la exposición a rivastigmina y a sus metabolitos fue menor que la exposición en humanos.
Cuando se normaliza respecto a la superficie corporal, la exposición a rivastigmina y a sus metabolitos fue aproximadamente equivalente a la dosis máxima recomendada en humanos de 12 mg/día; sin embargo, cuando se compara a la dosis máxima en humanos, en animales se alcanzó un múltiplo de aproximadamente 6 veces.
En animales, rivastigmina cruza la placenta y se excreta en la leche. Estudios por vía oral en ratas y conejas gestantes no indicaron potencial teratogénico por parte de la rivastigmina.
11 MINISTB?IO DE
SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Ageics «pariera óe metfcamentosy productos san (taños
6. DATOS FARMACÉUTICOS
am
6.1 Lista de excipientes
Contenido de la cápsula
Celulosa microcristalina (E460)
Ácido tartárico (E334)
Dióxido de silicio coloidal (E551)
Estearato de magnesio (E470b)
Rivastigmina Orchid Europe Ltd 1,5 mg: Caja o cuerpo y tapa o cabeza de la cápsula: Tartrazina (E102)
Dióxido de titanio (E171)
Lauril sulfato de sodio.
Composición de la tinta de impresión:
Goma laca (Shellac)
Propilenglicol Hidróxido de sodio Dióxido de titanio (E171)
Povidona
Laca de aluminio de rojo Allura AC (E129)
Rivastigmina Orchid Europe Ltd 3,0 mg: Caja o cuerpo y tapa o cabeza de la cápsula: Rojo allura AC (E129)
Tartrazina (E102)
Amarillo anaranjado S (E110)
Dióxido de titanio (E171)
Lauril sulfato de sodio.
Composición de la tinta de impresión:
Goma laca (Shellac)
Propilenglicol Hidróxido de sodio Dióxido de titanio (E171)
Povidona
Laca de aluminio de rojo allura AC (E129)
Rivastigmina Orchid Europe Ltd 4,5 mg: Caja o cuerpo y tapa o cabeza de la cápsula: Azul brillante (E133)
Rojo allura AC (E129)
Dióxido de titanio (E171)
Lauril sulfato de sodio Composición de la tinta de impresión:
Goma laca (Shellac)
Propilenglicol
Solución fuerte de amoniaco Hidróxido de potasio Dióxido de titanio (E171)
an
Rivastigmina Orchid Europe Ltd 6,0 mg:
Tapa o cabeza: Rojo allura AC (E129),Tartrazina (E102), Amarillo anaranjado S (E110), Dióxido de titanio (E171) y Lauril sulfato de sodio.
Caja o cuerpo: Azul brillante (E133), Rojo allura AC (E129), Dióxido de titanio (E171) y Lauril sulfato de sodio
Composición de la tinta de impresión:
Goma laca (Shellac)
Propilenglicol
Solución fuerte de amoniaco Hidróxido de potasio Dióxido de titanio (E171)
6.2 Incompatibilidades
No procede
6.3 Período de validez
2 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blíster de PVC/PVdC - 28 cápsulas y 56 cápsulas
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Orchid Europe Ltd.
Building 3, Chiswick Park,
566 Chiswick High Road,
Chiswick, Londres, W4 5YA Reino Unido
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN (S)
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Abril 2013
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Mayo 2011
MINISTERIO DE SANIDAD, POLIT1C A SOCIAL E IGUALDAD AgeflcaespariwaOe mescamemos y productos samaros