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Ritonavir Mylan 100 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg

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FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ritonavir Mylan 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de ritonavir.

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido recubierto con película contiene 87,75 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.

Comprimido amarillo con forma de cápsula, marcado con ‘M163’ en una cara y liso por la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Ritonavir está indicado, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 (adultos y niños de 2 años y mayores).

4.2 Posología y forma de administración

Ritonavir debe ser administrado por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH. Posología

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

Cuando se utiliza ritonavir como potenciador farmacocinético con otros inhibidores de la proteasa (IP), se debe consultar la ficha técnica para cada inhibidor de la proteasa en particular.

Los siguientes inhibidores de la proteasa del VIH-1 han sido aprobados para utilizarse en combinación con ritonavir como potenciador farmacocinético a las siguientes dosis.

Adultos:

Amprenavir 600 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Atazanavir 300 mg una vez al día con 100 mg una vez al día de ritonavir.

Fosamprenavir 700 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Lopinavir co-formulado con ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg u 800 mg/200 mg.

Saquinavir 1.000 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día en pacientes tratados previamente con TAR. Iniciar el tratamiento con saquinavir 500 mg dos veces al día junto con ritonavir 100 mg dos veces al día durante los 7 primeros días, después saquinavir 1.000 mg dos veces al día junto con ritonavir 100 mg dos veces al día en pacientes sin tratamiento TAR previo.

Tipranavir 500 mg dos veces al día con 200 mg de ritonavir dos veces al día (no debe usarse tipranavir con ritonavir en pacientes sin tratamiento previo).

Darunavir 600 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día en pacientes tratados previamente con tratamiento antirretroviral (TAR). Se puede usar darunavir 800 mg una vez al día junto con 100 mg de ritonavir una vez al día en algunos pacientes con TAR previa. Consulte la ficha técnica de darunavir para mayor información sobre la administración una vez al día en pacientes con TAR previa.

Darunavir 800 mg una vez al día con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes no tratados previamente con TAR.

Población pediátrica: Se recomienda el uso de ritonavir en niños a partir de 2 años de edad. Para mayor información sobre las recomendaciones de dosificación, consulte la ficha técnica de otros IP aprobados para la coadministración con ritonavir. Debido a la falta de datos de seguridad y de eficacia, Ritonavir Mylan no está recomendado en niños menores de 2 años.

Insuficiencia renal: Dado que ritonavir se metaboliza principalmente en el hígado, es posible que su uso con cautela como potenciador farmacocinético sea adecuado en pacientes con insuficiencia renal, dependiendo del IP específico que se le coadministre. Sin embargo, ya que el aclaramiento renal de ritonavir es inapreciable, no se espera un descenso en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Para una información más específica sobre la dosificación en pacientes con insuficiencia renal, consultar la ficha técnica del IP coadministrado.

Insuficiencia hepática: No se debe administrar ritonavir como potenciador farmacocinético a pacientes que tengan descompensada la función hepática (ver sección 4.3). En ausencia de estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave estable (Child Pugh Grado C) no descompensada, se debe tener cuidado cuando ritonavir se utilice como potenciador farmacocinético ya que se puede producir un aumento de los niveles del IP coadministrado. Las recomendaciones específicas para el uso de ritonavir como potenciador farmacocinético en pacientes con deterioro de la función hepática dependen del tipo de IP que se coadministre. Debe revisarse la ficha técnica del IP coadministrado para obtener información específica de la dosificación en esta población de pacientes.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

Adultos: la dosis recomendada de Ritonavir Mylan es de 600 mg (6 comprimidos) dos veces al día (total de 1.200 mg al día) por vía oral

Al inicio del tratamiento el aumento gradual de la dosis de ritonavir puede ayudar a mejorar la tolerancia. Se debe iniciar el tratamiento con 300 mg (3 comprimidos) dos veces al día durante 3 días, aumentando a incrementos de 100 mg (1 comprimido) dos veces al día, hasta alcanzar la dosis de 600 mg dos veces al día, en un periodo no superior a 14 días. Los pacientes no deben estar más de 3 días con un tratamiento de 300 mg dos veces al día.

Población pediátrica (niños de 2 años en adelante): la dosis recomendada de ritonavir en niños es de 350 mg/m² dos veces al día, por vía oral, sin sobrepasar 600 mg dos veces al día. Se debe iniciar el tratamiento con ritonavir con 250 mg/m² y aumentar la dosis cada 2 o 3 días a intervalos de 50 mg/m² dos veces al día (consultar la ficha técnica de ritonavir 80 mg/ml solución oral).

Para niños de mayor edad puede ser viable sustituir los comprimidos por la dosis de mantenimiento de la solución oral.

Posología de Ritonavir Mylan según la superficie corporal

Superficie corporal (m ² )	Dosis de Ritonavir
0,50	200 mg por la mañana y 200 mg por la noche
1,00	400 mg por la mañana y 300 mg por la noche

1,25	500 mg por la mañana y 400 mg por la noche
1,50	500 mg por la mañana y 500 mg por la noche

Debido a la falta de datos de seguridad y de eficacia, ritonavir no está recomendado en niños menores de 2 años.

Insuficiencia renal: Actualmente, no existen datos específicos en esta población de pacientes, por lo que no es posible recomendar una posología específica. El aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, por lo tanto no se espera un descenso del aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal.

Ya que ritonavir se liga en elevada proporción a proteínas, es poco probable que se elimine significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Insuficiencia hepática: Ritonavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. Los datos farmacocinéticos indican que no es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver sección 5.2). Ritonavir no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

Pacientes de edad avanzada: Los datos farmacocinéticos indicaron que no es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Forma de administración

Ritonavir Mylan se administra por vía oral y se debe tomar con alimentos (ver sección 5.2).

Los comprimidos de Ritonavir Mylan se deben tragar enteros, sin masticar, romper ni machacar.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Cuando se utilice ritonavir como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de proteasa (IP), consultar la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado en relación con las contraindicaciones.

No se debe administrar ritonavir como potenciador farmacocinético ni como agente antirretroviral en pacientes con la función hepática descompensada

Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que ritonavir es un potente inhibidor de las biotransformaciones mediadas por CYP3A y CYP2D6. Los siguientes medicamentos están contraindicados cuando se utilizan en combinación con ritonavir, y a menos que se indique lo contrario, las contraindicaciones se basan en la capacidad de ritonavir para inhibir el metabolismo del medicamento coadministrado, que da lugar a un aumento de la exposición al medicamento coadministrado y del riesgo de sufrir reacciones adversas clínicamente significativas.

El efecto modulador enzimático de ritonavir puede ser dosis dependiente. Para algunos productos, las contraindicaciones pueden ser de mayor importancia cuando ritonavir se utiliza como agente antirretroviral que al utilizarse como potenciador farmacocinético (ej. rifabutina y voriconazol):

Clase terapéutica	Medicamento	Motivo de la contraindicación
Aumento o disminución de los niveles del medicamento concomitante
Antagonista de adrenorreceptores a1	Alfuzosina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de alfuzosina que puede producir hipotensión severa (ver sección 4.5).

Clase terapéutica	Medicamento	Motivo de la contraindicación
Aumento o disminución de los niveles del medicamento concomitante

Analgésicos	Petidina, piroxicam, propoxifeno	Aumento de las concentraciones plasmáticas de norpetidina, piroxicam y propoxifeno. Consecuente aumento del riesgo de depresión respiratoria grave o alteraciones hematológicas, u otras reacciones adversas graves de estos agentes.
Antiarrítmicos	Amiodarona, bepridil, encainida, flecainida, propafenona, quinidina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de amiodarona, bepridil, encainida, flecainida, propafenona y quinidina. Consecuente aumento del riesgo de arritmias u otras reacciones adversas graves de estos agentes.
Antibióticos	Ácido fusídico	Aumento de las concentraciones plasmáticas de ácido fusídico y ritonavir.
Antifungicos	Voriconazol	El uso concomitante de ritonavir (400 mg dos veces y más al día) y voriconazol está contraindicado debido a un descenso en las concentraciones plasmáticas de voriconazol y una posible pérdida del efecto (ver sección 4.5).
Antihistamínicos	Astemizol, terfenadina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol y terfenadina. Consecuente aumento del riesgo de sufrir arritmias graves provocadas por estos agentes.
Antimicobacterianos	Rifabutina	Uso concomitante de ritonavir dosificado como agente antirretroviral (600 mg dos veces al día) y rifabutina debido a un aumento de las concentraciones séricas de rifabutina y el riesgo de reacciones adversas incluyendo uveítis (ver sección 4.4). Las recomendaciones de uso de ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético con rifabutina se indican en la sección 4.5.
Antipsicóticos/neurolépticos	Clozapina, pimozida	Aumento de las concentraciones plasmáticas de clozapina y pimozida. Consecuente aumento del riesgo de alteraciones hematológicas graves, u otras reacciones adversas graves debido a estos agentes.
Derivados ergotamínicos	Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de los derivados ergotamínicos que producen toxicidad aguda, incluyendo vasoespasmo e isquemia.

Clase terapéutica	Medicamento	Motivo de la contraindicación
Aumento o disminución de los niveles del medicamento concomitante

Agente que actúa sobre la motilidad GI	Cisaprida	Aumento de las concentraciones plasmáticas de cisaprida. Consecuente aumento del riesgo de aparición de arritmias graves debidas a este agente.
Inhibidores de la HMG CoA reductasa	Lovastatina, simvastatina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina; consecuente aumento del riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis (ver sección 4.5)
Inhibidores de la PDE5	Sildenafilo	Solamente está contraindicado cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Aumento de las concentraciones plasmáticas de sildenafilo. Consecuente aumento del potencial de reacciones adversas asociadas a sildenafilo (que incluyen hipotensión y síncope). Para la coadministración con sildenafilo en pacientes con disfunción eréctil, ver secciones 4.4 y 4.5.
Sedantes/hipnóticos	Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam oral, triazolam	Aumento de las concentraciones plasmáticas de clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam oral y triazolam. Consecuente aumento del riesgo de sedación extrema y depresión respiratoria causada por estos agentes. (Para las precauciones con midazolam parenteral, ver sección 4.5).
Descenso del nivel de ritonavir
Preparados a partir de plantas medicinales	Hierba de San Juan	Preparados vegetales que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) debido al riesgo del descenso de la concentración plasmática y la disminución de los efectos clínicos de ritonavir (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Ritonavir no cura la infección por VIH-1 ni el SIDA. Los pacientes que reciben ritonavir o cualquier otro tratamiento antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH-1.

Los pacientes deben ser advertidos de que el actual tratamiento antirretroviral no ha demostrado prevenir el riesgo de la transmisión del VIH a las personas a través de la sangre o relaciones sexuales. Se deben continuar utilizando las precauciones adecuadas.

Cuando se utiliza ritonavir como potenciador farmacocinético con otros inhibidores de la proteasa (IP), deben tenerse en cuenta todas las advertencias y precauciones importantes asociadas al uso de estos inhibidores de proteasa, por lo que debe consultarse la ficha técnica del inhibidor de la proteasa específico.

Dosificación de ritonavir como agente retroviral o como potenciador farmacocinético

Pacientes con diarrea crónica o síndrome de malabsorción: Se recomienda una monitorización adicional cuando se produce diarrea. La frecuencia relativamente alta de diarrea durante el tratamiento con ritonavir puede comprometer su absorción y eficacia (debido al reducido cumplimiento) de ritonavir u otros medicamentos asociados. Vómitos y/o diarrea persistentes e intensos asociados al uso de ritonavir pueden comprometer también la función renal. Es aconsejable monitorizar la función renal en pacientes con insuficiencia renal.

Hemofilia: Hay informes de un aumento de hemorragias, incluyendo hematomas espontáneos de la piel y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con IP. En algunos pacientes se administró Factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos notificados, se continuó el tratamiento con IP o se retomó en el caso de que se hubiera interrumpido. Se asoció una relación causal, aunque el mecanismo de acción no ha sido dilucidado. Los pacientes hemofílicos por lo tanto deben ser advertidos de un posible aumento del sangrado.

Diabetes mellitus e hiperglucemia: Se han notificado nuevas apariciones de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de diabetes mellitus ya existentes en pacientes tratados con IP. En algunos de estos pacientes la hiperglucemia fue severa y en algunos casos también estuvo asociada a cetoacidosis. Muchos pacientes presentaron condiciones clínicas de confusión, algunos de los cuales necesitaron tratamiento con agentes que estaban asociados con el desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia.

Lipodistrofia: El tratamiento antirretroviral combinado está asociado con la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH. Las consecuencias a largo plazo de estos efectos se desconocen en la actualidad. El conocimiento sobre el mecanismo de acción es incompleto. Existe la hipótesis de que puede existir una conexión entre la lipomatosis visceral y los IP así como la lipoatrofia y los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITIN). Se ha relacionado un alto riesgo de lipodistrofia con factores individuales como la edad avanzada, y con factores relativos al medicamento tales como larga duración del tratamiento antirretroviral y alteraciones metabólicas asociadas. El examen médico debe incluir la evaluación de los signos físicos de la redistribución de la grasa. Deben tenerse en cuenta los niveles de lípidos séricos y la glucemia en ayunas. Las alteraciones lipídicas deben tratarse de forma adecuada a su clínica (ver sección 4.8).

Pancreatitis: Debe considerarse la pancreatitis si aparecieran síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o alteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de la lipasa sérica o los valores de amilasa), que sugieran la aparición de pancreatitis. Los pacientes que presenten estos síntomas deben ser evaluados y si se diagnostica pancreatitis deberá interrumpirse el tratamiento con Ritonavir Mylan (ver sección 4.8).

Síndrome de Reactivación Inmune: Cuando se instaura un tratamiento antirretroviral combinado (TARC) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Deberá evaluarse cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Enfermedad hepática: No se debe administrar ritonavir a pacientes con la función hepática descompensada. Para pacientes con insuficiencia hepática grave estable (Child Pugh Grado C) sin descompensación ver sección 4.2. Los pacientes con hepatitis crónica B o C y tratados con tratamiento antirretroviral combinado tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de

tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar la información relevante del producto para estos medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deberían ser controlados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

Insuficiencia renal: Dado que el aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, no se espera un descenso del aclaramiento corporal en pacientes con insuficiencia renal. Para una información más detallada sobre la dosificación en pacientes con insuficiencia renal, ver la ficha técnica del IP coadministrado. Ver también la sección 4.2.

Se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxil fumarato en la práctica clínica (ver sección 4.8).

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Prolongación del intervalo PR: Se ha observado que ritonavir produce una prolongación moderada y asintomática del intervalo PR en algunos adultos sanos. De forma rara se han notificado casos de bloqueo auriculoventricular de 2.° o 3.^er grado en pacientes en tratamiento con ritonavir con enfermedad cardíaca estructural subyacente y anomalías preexistentes en el sistema de conducción o en pacientes que reciben medicamentos que se conoce que prolongan el intervalo PR (como verapamilo o atazanavir). Ritonavir Mylan se debe usar con precaución en estos pacientes (ver sección 5.1).

Interacciones con otros medicamentos

Dosificación de ritonavir como agente antirretroviral

Las siguientes advertencias y precauciones deberán tenerse en cuenta cuando se utilice ritonavir como agente antirretroviral. Cuando se utilice ritonavir como potenciador farmacocinético a dosis de 100 mg y 200 mg no se puede suponer que estas advertencias y precauciones serán también aplicables. Cuando ritonavir se utiliza como potenciador farmacocinético, deberán considerarse todas las advertencias y precauciones relevantes para el IP específico, por lo tanto se debe consultar la sección 4.4 de la ficha técnica del IP particular para determinar si es aplicable la siguiente información.

Inhibidores de la PDE5: Deberá prestarse especial atención cuando se prescriba sildenafilo, tadalafilo o vardenafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que estén tomando ritonavir. De la coadministración de ritonavir con estos medicamentos se espera un aumento sustancial de sus concentraciones que podría resultar en reacciones adversas asociadas tales como hipotensión y erección prolongada (ver sección 4.5). El uso concomitante de sildenafilo con ritonavir está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3).

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa simvastatina y lovastatina son altamente dependientes de CYP3A para su metabolismo, por lo que no se recomienda el uso concomitante de ritonavir con simvastatina o lovastatina debido a un aumento del riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis. También se debe tener precaución y considerar dosis reducidas si se utiliza ritonavir en combinación con atorvastatina, la cual se metaboliza en menor medida por la CYP3A. Aunque la eliminación de rosuvastatina no depende de CYP3A, se ha observado un incremento en la exposición a rosuvastatina cuando se administra de forma concomitante con ritonavir. El mecanismo de esta interacción no está claro, pero puede deberse a la inhibición del sistema de transporte. Cuando se utiliza ritonavir

dosificado como un potenciador farmacocinético o como un agente antirretroviral, se deben administrar las dosis más bajas de atorvastatina o rosuvastatina. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende de CYP3A, por lo que no se esperan interacciones con ritonavir. Si está indicado el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se recomienda el uso de pravastatina o fluvastatina (ver sección

4.5) .

Digoxina: Deberá prestarse especial atención cuando se prescribe ritonavir con digoxina, ya que de la coadministración se espera un aumento de los niveles de digoxina. El aumento de los niveles de digoxina puede disminuir con el tiempo (ver sección 4.5).

En aquellos pacientes que estén tomando digoxina cuando se inicie el tratamiento con ritonavir, la dosis de digoxina debe reducirse a la mitad de la dosis normal del paciente y debe realizarse un seguimiento mayor que el habitual durante varias semanas después del inicio de la coadministración de ritonavir y digoxina.

En aquellos pacientes que estén tomando ritonavir cuando se inicie el tratamiento con digoxina, esta debe introducirse de forma más gradual que lo habitual. Los niveles de digoxina deben ser monitorizados de forma más intensiva de lo habitual durante este periodo, realizando ajustes de dosis si fuera necesario, basados en los resultados clínicos, electrocardiográficos y de los niveles de digoxina.

Etinilestradiol: Cuando se administre ritonavir a dosis bajas o terapéuticas, deberán considerarse métodos anticonceptivos barrera u otros medicamentos anticonceptivos no hormonales porque es probable que cuando se coadministre ritonavir con anticonceptivos que contienen estradiol disminuya su efecto y cambie el perfil del sangrado uterino.

Glucocorticoides: No se recomienda el uso concomitante de ritonavir y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por CYP3A4 a menos que el beneficio potencial del tratamiento sobrepase el riesgo del efecto sistémico corticoesteroideo, incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal (ver sección

4.5) .

Trazodona: Deberá prestarse especial atención cuando se prescriba ritonavir a pacientes que estén tomando trazodona. Trazodona es un sustrato de CYP3A4 y se espera que la coadministración con ritonavir aumente los niveles de trazodona. En estudios de interacción a dosis única en voluntarios sanos se han observado reacciones adversas como náuseas, mareo, hipotensión y síncope (ver sección 4.5).

Rivaroxabán: No se recomienda el uso de ritonavir en pacientes tratados con rivaroxabán, debido al riesgo de aumento de hemorragias (ver sección 4.5).

Dosificación de Ritonavir como potenciador farmacocinético

Los perfiles de interacción de los inhibidores de la proteasa del VIH coadministrados con dosis bajas de ritonavir, dependen del IP coadministrado en concreto.

Para ver una descripción de los mecanismos y los posibles mecanismos que contribuyen al perfil de interacción de los IP, ver sección 4.5. Ver también la ficha técnica del IP potenciado específico.

Saquinavir: No se deben utilizar dosis de ritonavir mayores de 100 mg dos veces al día. Se ha observado que dosis de ritonavir mayores se asocian con un aumento de la incidencia de reacciones adversas. La coadministración de saquinavir y ritonavir ha provocado reacciones adversas graves, principalmente cetoacidosis diabética y enfermedades hepáticas, especialmente en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

Saquinavir/ritonavir no se deben administrar junto con rifampicina, debido al riesgo de hepatotoxicidad grave (se presenta como un aumento de las transaminasas hepáticas), cuando se administran los tres medicamentos juntos (ver sección 4.5).

Tipranavir: Coadministrado con 200 mg de ritonavir se ha asociado con notificaciones de hepatitis clínica y descompensación hepática incluyendo algunas muertes. Debe garantizarse una vigilancia adicional en pacientes con hepatitis B crónica o coinfección por hepatitis C, ya que estos pacientes presentan un alto riesgo de hepatotoxicidad.

No se deben utilizar dosis de ritonavir inferiores a 200 mg dos veces al día ya que podrían alterar el perfil de eficacia de la combinación.

Fosamprenavir: No se ha evaluado clínicamente la coadministración de fosamprenavir con ritonavir en dosis superiores a 100 mg dos veces al día. El uso de dosis mayores de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de la combinación y por lo tanto, no está recomendado.

Atazanavir: No se ha evaluado clínicamente la coadministración de atazanavir y ritonavir a dosis superiores a 100 mg diarios. El uso de dosis mayores de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de atazanavir (efectos cardíacos, hiperbilirrubinemia) y por tanto, no está recomendado. Solo se podría considerar un aumento de dosis de ritonavir a 200 mg una vez al día cuando atazanavir con ritonavir son coadministrados con efavirenz. En este caso, es necesaria una estrecha monitorización clínica. Para más detalles remítase a la ficha técnica de Reyataz.

Excipientes

Este medicamento contiene 3,815 mmol (87,75 mg) de sodio por comprimido, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral.

Ritonavir posee una afinidad elevada por diversas formas isoméricas del citocromo P450 (CYP) y puede inhibir la oxidación con el siguiente orden: CYP3A4>CYP2D6. La administración concomitante de Ritonavir Mylan junto con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A puede producir un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, lo que puede aumentar o prolongar su efecto y la aparición de reacciones adversas. Para determinados medicamentos (ej. alprazolam) el efecto inhibitorio de ritonavir sobre CYP3A4 puede disminuir con el tiempo. Ritonavir también tiene una afinidad elevada por la glicoproteína P y puede inhibir este transportador. El efecto inhibitorio de ritonavir (con o sin otros inhibidores de la proteasa) sobre la actividad de la glicoproteína P puede disminuir con el tiempo (ej. digoxina y fexofenadina; ver la tabla que se muestra a continuación “Efectos de ritonavir sobre medicamentos no antirretrovirales”). Ritonavir puede inducir la oxidación y glucuronidación por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 incrementado de ese modo la biotransformación de algunos medicamentos metabolizados por estas vías, y por tanto puede producir una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, lo cual puede producir una disminución o acortamiento del efecto terapéutico.

También se recoge información importante relativa a las interacciones con otros medicamentos en la ficha técnica del inhibidor de proteasa (IP) coadministrado cuando se utilice ritonavir como potenciador farmacocinético.

Medicamentos que afectan a los niveles de ritonavir

Los niveles séricos de ritonavir pueden reducirse por el uso concomitante de preparados a base de plantas medicinales que contengan Hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Esto es debido a que la hierba de San Juan produce la inducción de enzimas metabolizantes de medicamentos. Por lo tanto, no deben utilizarse preparaciones herbales que contengan Hierba de San Juan en combinación con ritonavir. Si un paciente está tomando hipérico, debe interrumpirse su administración y, si es posible, comprobar los niveles virales. Los niveles de ritonavir pueden incrementarse con la interrupción de la Hierba de San Juan . La dosis de ritonavir puede necesitar un ajuste. El efecto inductor puede permanecer durante al menos 2 semanas después de la interrupción del tratamiento con la Hierba de San Juan (ver sección 4.3).

Los niveles séricos de ritonavir pueden verse afectados por la coadministración de determinados medicamentos (ej. delavirdina, efavirenz, fenitoína y rifampicina). Estas interacciones se recogen en las siguientes tablas.

Medicamentos que están afectados por el uso de ritonavir

Las interacciones entre ritonavir y los IP, agentes antirretrovirales distintos a los IP y otros medicamentos no antirretrovirales se recogen en las siguientes tablas.

Interacciones con otros medicamentos - Ritonavir con inhibidores de proteasa (IP

Medicamento coadministrado	Dosis del medicamento coadministrado (mg)	Dosis de Ritonavir (mg)	Medicamento evaluado	AUC	C mín
Amprenavir	600/12 h	100/12 h	Amprenavir²	í 64%	í 5 veces
	Ritonavir aumenta los niveles séricos de amprenavir como resultado de la inhibición de CYP3A4. Los ensayos clínicos han confirmado la seguridad y eficacia de 600 mg de amprenavir dos veces al día en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día. No debe administrarse Ritonavir solución oral junto con solución oral de amprenavir a niños debido al riesgo de la toxicidad de los excipientes de ambas formulaciones. Para más información, los médicos deben consultar la ficha técnica de Agenerase.
Atazanavir	300/24 h	100/24 h	Atazanavir	í 86%	í 11 veces
			Atazanavir!¹	í 2 veces	í 3-7 veces
	Ritonavir aumenta los niveles séricos de atazanavir como resul CYP3A4. Los ensayos clínicos han confirmado la seguridad y atazanavir una vez al día con 100 mg de ritonavir una vez al dí previamente. Para más información, los médicos deben consul Reyataz.			tado de la inh eficacia de 3 a en paciente ar la ficha té	nbición de 00 mg de s tratados cnica de
Darunavir	600, dosis única	100/12 h	Darunavir	í 14 veces
	Ritonavir aumenta los niveles séricos de darunavir como resultado de inhibir el CYP3A. Darunavir se debe administrar junto con ritonavir para asegurar su efecto terapéutico. No se ha estudiado la administración conjunta de darunavir junto con dosis de ritonavir superiores a 100 mg dos veces al día. Para mayor información consultar la ficha técnica de Prezista.
Fosamprenavir	700/12 h	100/12 h	Amprenavir	Í2,4 veces	í 11 veces
	Ritonavir aumenta los niveles séricos de amprenavir (a partir de fosamprenavir) como resultado de la inhibición de CYP3A4. Debe administrarse ritonavir junto con fosamprenavir para garantizar el efecto terapéutico. Los ensayos clínicos han confirmado la seguridad y eficacia de 700 mg de fosamprenavir dos veces al día junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día. No se han estudiado los efectos de una dosis superior a 100 mg de ritonavir dos veces al día con fosamprenavir. Para más información, los médicos deben consultar la ficha técnica de Telzir.
Indinavir	800/12 h	100/12 h	Indinavir³	í 178%	ND
			Ritonavir	í 72%	ND
	400/12 h	400/12 h	Indinavir³		í 4 veces
			Ritonavir
	Ritonavir aumenta los niveles séricos de indinavir como resultado de la inhibición de CYP3A4. No se han establecido las dosis adecuadas para esta combinación con respecto a la seguridad y eficacia. Se ha conseguido un beneficio mínimo de la potenciación

	farmacocinética mediada por ritonavir a dosis superiores a 100 mg dos veces al día. En casos de coadministración de ritonavir (100 mg dos veces al día) e indinavir (800 mg dos veces al día) debe garantizarse la precaución ya que puede aumentar el riesgo de nefrolitiasis.
Nelfinavir	1.250/12 h	100/12 h	Nelfinavir	Í20 a 39%	ND
	750, dosis única	500/12 h	Nelfinavir	í 152%	ND
			Ritonavir
	Ritonavir aumenta los niveles séricos de nelfinavir como resultado de la inhi deCYP3A4. No se han establecido las dosis adecuadas para esta combinaciói respecto a la seguridad y eficacia. Se ha conseguido un beneficio mínimo de potenciación farmacocinética mediada por ritonavir a dosis superiores a 100 veces al día.				bición a con la mg dos

Medicamento coadministrado	Dosis del medicamento coadministrado (mg)	Dosis de Ritonavir MYLAN (mg)	Medicamento evaluado	AUC	C mín
Saquinavir	1.000/12 h	100/12 h	Saquinavir⁴	í15 veces	í 5 veces
			Ritonavir
	400/12 h	400/12 h	Saquinavir⁴	í 17 veces	ND
			Ritonavir
	Ritonavir aumenta los niveles séricos de saquinavir como resultado de la inhibición deCYP3A4. Solo debe administrarse saquinavir en combinación con ritonavir. Ritonavir 100 mg dos veces al día en combinación con 1.000 mg de saquinavir dos veces al día proporciona una exposición sistémica a saquinavir de alrededor de 24 h que es similar o mayor a aquella obtenida tras la administración de 1.200 mg de saquinavir tres veces al día y en ausencia de ritonavir.

	En un ensayo clínico en el que se estudió la interacción de 600 mg de rifampicina diarios y1.000 mg de saquinavir junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día en voluntarios sanos, se detectó hepatotoxicidad celular grave con elevación de las transaminasas hasta más de 20 veces el límite superior normal después de un periodo de 1 a 5 días de administración conjunta. Debido al riesgo de hepatotoxicidad grave, no se debe administrar saquinavir/ritonavir junto con rifampicina.

	Para más información, los médicos deben consultar la ficha técnica de Invirase o Fortovase.
Tipranavir	500/12 h	200/12 h	Tipranavir	í 11 veces	í 29 veces
			Ritonavir	í 40%	ND
	Ritonavir aumenta los niveles séricos de tipranavir al inhibir el CYP3A. Tipranavir debe administrarse en combinación con una dosis baja de ritonavir para garantizar el efecto terapéutico. No se deben utilizar dosis de ritonavir inferiores a 200 mg dos veces al día con tipranavir ya que pueden alterar la eficacia de la combinación. Para más información, los médicos deben consultar la ficha técnica de Aptivus.
	ND: No determinado.
	1. En base a un estudio cruzado comparado frente a la administración única de 400 mg de atazanavir una vez al día.
	2. En base a un estudio cruzado comparado frente a la administración única de 1.200 mg de amprenavir dos veces al día.
	3. En base a un estudio cruzado comparado frente a la administración única de 800 mg de indinavir tres veces al día.

4. En base a un estudio cruzado comparado frente a la administración única de 600 mg de saquinavir tres veces al día.

Interacciones con otros medicamentos - Ritonavir con agentes antirretrovirales distintos de los inhibidores

de proteasa (IP)

Medicamento coadministrado	Dosis del medicamento coadministrado (mg)	Dosis de Ritonavir (mg)	Medicamento evaluado	AUC	C mín
Didanosina	200/12 h	600/12 h 2 h después	Didanosina	í 13%
	Como se recomienda que ritonavir se tome con alimentos y didanosina debe tomarse en ayunas, las dosis deben tomarse con una separación de 2,5 h. No debería ser necesario realizar modificaciones de la dosis.
Delavirdina	400/8 h	600/12 h	Delavirdina¹
			Ritonavir	í 50%	í 75%
	Basándonos en datos históricos, no parece que ritonavir modif delavirdina. Cuando se utiliza en combinación con delavirdinr reducción de la dosis de ritonavir.			ique la farmacocinética de i, puede considerarse una
Efavirenz	600/24 h	500/12 h	Efavirenz	í 21%
			Ritonavir	í 17%
	Se ha observado una mayor frecuencia de rea parestesia) y de alteraciones analíticas (elevac coadministra efavirenz con ritonavir dosificac		cciones adversas (ej. mareo, náuseas, ión de enzimas hepáticas) cuando se o como agente antirretroviral.
Maraviroc	100/12 h	100/12 h	Maraviroc	í 161%	í 28%
	Ritonavir produce un aumento de los niveles séricos de maraviroc al inhibir el CYP3A. Se puede administrar maraviroc junto con ritonavir para conseguir un aumento en la exposición a maraviroc. Para mayor información consultar la ficha técnica de Celsentri.
Nevirapina	200/12 h	600/12 h	Nevirapina
			Ritonavir
	La coadministración de ritonavir y nevirapina no produce ningún cambio c significativo en la farmacocinética de ninguno de ellos, nevirapina o ritona				ínicamente vir.
Raltegravir	400, dosis única	100/12 h	Raltegravir	i 16%	i1%
	La coadministración de ritonavir y raltegravir provoca una pequeña reducción en los niveles de raltegravir.
Zidovudina	200/8 h	300/6 h	Zidovudina	i 25%	ND
	Ritonavir puede inducir la glucuronidación de zidovudina, resultando en un ligero descenso de los niveles de zidovudina. No debería ser necesario realizar modificaciones en la dosis.
	ND: No determinado.
	1. En base a un grupo de control paralelo.

Medicamento coadministrado

Dosis del medicamento

Dosis de Ritonavir

Efecto en

coadministrado (mg)

^(mg⁾

AUC del mto coadm

^Cmáx ^del

mto

coadm

Efecto de ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales

Efecto de ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales
Medicamento coadministrado	Dosis del medicamento coadministrado (mg)	Dosis de Ritonavir (mg)		Efecto en AUC del mto coadm	Efecto en ^Cmáx ^del mto coadm
Antagonistas adrenérgicos a₁
Alfuzosina	La coadministración con ritonavir es probable que aumente las concentraciones plasmáticas de alfuzosina y, por tanto, está contraindicada (ver sección 4.3).
Derivados de la anfetamina
Anfetamina	Ritonavir dosificado como agente antirretroviral es probable que produzca la inhibición de CYP2D6 y se espera un aumento de la concentración de anfetamina y sus derivados. Se recomienda una cuidadosa monitorización de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministran estos medicamentos con ritonavir dosificado como agente antirretroviral (ver sección 4.4).
Analgésicos
Buprenorfina	16/24 h		100/12 h	í 57%	í77%
Norbuprenorfina				T 33%	í 108%
Metabolitos del glucurónido
	En la población de pacientes tolerantes a opioides el incremento de los niveles plasmáticos de buprenorfina y su metabolito activo no produce cambios farmacodinámicos clínicamente significativos. Por lo que, quizá no sea necesario un ajuste de la dosis de buprenorfina ni de ritonavir cuando se prescriben los dos juntos. Si se utiliza ritonavir en combinación con otro IP y con buprenorfina, se debe consultar la ficha técnica del IP coadministrado para obtener información específica de dosificación.

Petidina, piroxicam, propoxifeno	La coadministración con ritonavir probablemente resulte en un aumento de las concentraciones plasmáticas de petidina, piroxicam y propoxifeno por lo que está contraindicada (ver sección 4.3).

Fentanilo	Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y como resultado se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas de fentanilo. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas (incluyendo depresión respiratoria) cuando se coadministre fentanilo con ritonavir.

Efecto de ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales
Medicamento coadministrado	Dosis del medicamento coadministrado (mg)	Dosis de Ritonavir (mg)		Efecto en AUC del mto coadm		Efecto en ^Cmáx ^del mto coadm
Metadona¹	5, dosis única		500/12 h	3 i 6%		i 38%
	Cuando se coadministre metadona con ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como agente antirretroviral puede ser necesario un aumento de la dosis de metadona debido a la inducción de la glucuronidación. Se debe considerar un ajuste de la dosis basándose en la respuesta clínica de los pacientes al tratamiento con metadona.

Morfina	Los niveles de morfina pueden disminuir debido a inducción de la glucuronidación por la coadministración con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético.
Antiarrítmicos
Amiodarona, bepridil, encainida, flecainida, propafenona, quinidina	La coadministración con ritonavir es probable q resultado un aumento de las concentraciones pla amiodarona, bepridil, encainida, flecainida, pro y por tanto está contraindicada (ver sección 4.3)				ue dé como ismáticas de rafenona y quinidina
Digoxina	0,5, dosis única IV		300/12 h, 3 días		í 86%	ND
	0,4, dosis única oral		200/12 h, 13 días		í22%
	Esta interacción puede ser debida a la modificación del eflujo de digoxina mediado por la glicoproteína P producido por ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. El incremento de los niveles de digoxina observado en pacientes que recibían ritonavir puede disminuir en el tiempo por el desarrollo de la inducción (ver sección 4.4).
Antiasmáticos
Teofilina¹	3 mg/kg/8 h		500/12 h	i 43%		i 32%
	Puede necesitarse un aumento de la dosis de teofilina cuando se coadministre con ritonavir, debido a la inducción de CYP1A2.
Agentes anticancerígenos
Dasatinib, nilotinib, vincristina, vinblastina	Las concentraciones séricas de estos medicamentos pueden verse aumentadas cuando se coadministran con ritonavir, lo que puede producir un aumento de la incidencia de efectos adversos.
Anticoagulantes
Rivaroxabán	10, dosis única		600/12 h	í 153%		í 55%

Efecto de ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales
Medicamento coadministrado	Dosis del medicamento coadministrado (mg)	Dosis de Ritonavir (mg)		Efecto en AUC del mto coadm	Efecto en ^Cmáx ^del mto coadm
	La inhibición de CYP3A y P-gp da lugar a niveles plasmáticos elevados y efectos farmacodinámicos de rivaroxabán que pueden conducir a un mayor riesgo de hemorragia. Por lo tanto, el uso de ritonavir no se recomienda en pacientes que recibieron rivaroxabán.
Warfarina	5, dosis única		400/12 h
S-warfarina				Í9%	i 9%
R-warfarina				i 33%
	Cuando se coadministran con ritonavir, la inducción de CYP1A2 y CYP2C9 produce un descenso de R-warfarina y un ligero efecto farmacocinético en la S-warfarina. El descenso de los niveles de R-warfarina puede conducir a reducir la anticoagulación, por lo que se recomienda monitorizar los parámetros anticoagulantes cuando warfarina se coadministre con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético.
Anticonvulsivantes
Carbamazepina	Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como agente antirretroviral inhibe la CYP3A4 y como resultado se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas de carbamazepina. Se recomienda una cuidadosa monitorización de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministren ritonavir y carbamazepina.
Divalproex, lamotrigina, fenitoína	Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como agente antirretroviral induce la oxidación mediante la activación de CYP2C9 y la glucuronidación y como resultado se espera una disminución de las concentraciones plasmáticas de anticonvulsivantes. Se recomienda una cuidadosa monitorización de los niveles séricos de estos medicamentos o de sus efectos terapéuticos cuando se coadministren con ritonavir. Fenitoína puede disminuir los niveles séricos de ritonavir.
Antidepresivos
Amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina	Cuando se administra ritonavir dosificado como agente antirretroviral es probable que inhiba a CYP2D6 y como resultado se espera que aumenten las concentraciones de desipramina, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, paroxetina o sertralina. Se recomienda una cuidadosa monitorización de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministran estos medicamentos con ritonavir dosificado como agente antirretroviral (ver sección 4.4).
Desipramina	100, dosis única oral		500/12 h	Í145%	Í22%
	El AUC y la C_máx del metabolito 2-hidroxi disminuyeron un 15% y

Efecto de ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales
Medicamento coadministrado	Dosis del medicamento coadministrado (mg)	Dosis de Ritonavir (mg)		Efecto en AUC del mto coadm	Efecto en ^Cmáx ^del mto coadm
	un 67%, respectivamente. Se recomienda la reducción de desipramina cuando se coadministre con ritonavir dosifica agente antirretroviral.				a dosis de do como
Trazodona	50, dosis única		200/12 h	í 2,4 veces	í34%
	Se detectó un aumento de la incid relacionadas con trazodona cuand dosificado como agente antirretro farmacocinético. Si se coadminist utilizar esta combinación con pre trazodona con la dosis mínima y m la tolerabilidad.		encia de reacciones adversas o se coadministró con ritonavir viral o como potenciador ran trazodona y ritonavir se debe caución, iniciando el tratamiento de nonitorizando la respuesta clínica y
Medicamento para tratamiento de la gota
Colchicina	Se espera que las concentraciones de colchicina aumenten cuando se coadministra con ritonavir.
Antihistamínicos
Astemizol, terfenadina	La coadministración con ritonavir es probable que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol y terfenadina por lo que está contraindicada (ver sección 4.3).
Fexofenadina	La administración de ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético puede modificar el eflujo de fexofenadina mediado por glicoproteína P, lo que produce un aumento de la concentración de fexofenadina. El aumento de los niveles de fexofenadina puede disminuir con el tiempo por el desarrollo de la inducción.
Loratadina	La administración de ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o de agente antirretroviral inhibe la CPY3A y como resultado se espera el aumento de la concentración plasmática de loratadina. Se recomienda realizar una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministren loratadina y ritonavir.
Antiinfeccciosos
Ácido fusídico	La coadministración con ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas tanto de ácido fusídico como de ritonavir por lo que su administración conjunta está contraindicada (ver sección 4.3).
Rifabutina¹	150 diarios		500/12 h	í 4 veces	Í2,5 veces

Metabolito 25-O-desacetil rifabutina				í38 veces	í 16 veces

Efecto de ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales
Medicamento coadministrado	Dosis del medicamento coadministrado (mg)		Dosis de Ritonavir (mg)		Efecto en AUC del mto coadm	Efecto en ^Cmáx ^del mto coadm
	Debido al gran aumento del AUC de rifabutina producido cuando se coadministra con ritonavir dosificado como agente antirretroviral, la coadministración de estos productos está contraindicada (ver sección 4.3). Cuando ritonavir se coadministre dosificado como potenciador farmacocinético con determinados IP, puede estar indicada la reducción de la dosis de rifabutina a 150 mg 3 veces por semana. Para recomendaciones específicas, consultar la ficha técnica del IP coadministrado. Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el tratamiento adecuado de la tuberculosis en pacientes infectados por VIH.
Rifampicina	Aunque rifampicina puede inducir el metabolismo de ritonavir, datos limitados indican que cuando se coadministran dosis altas de ritonavir (600 mg dos veces al día) y rifampicina, el efecto inductor adicional de rifampicina (cercano al que produce ritonavir por sí mismo) es pequeño y puede que no tenga un efecto clínicamente relevante en los niveles de ritonavir en el tratamiento a dosis altas. Se desconoce el efecto de ritonavir sobre rifampicina.
Voriconazol	200/12 h	400/12 h			i 82%	i 66%
	200/12 h	100/12 h			i 39%	i 24%
	El uso concomitante de ritonavir dosificado como agente antirretroviral y voriconazol está contraindicado debido a la reducción de las concentraciones de voriconazol (ver sección 4.3). Debe evitarse la coadministración de voriconazol y ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético a menos que una valoración del beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol.
Atovacuona	Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o de agente antirretroviral induce la glucuronidación y como resultado se espera un descenso de las concentraciones plasmáticas de atovacuona. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los niveles séricos o los efectos terapéuticos cuando se administre concomitantemente atovacuona con ritonavir.
Claritromicina	500/12 h			200/8 h	Í77%	Í 31%

Metabolito de 14-OH claritromicina					i. 100%	i 99%
	Debido a la amplia ventana terapéutica de la claritromicina no es necesaria una disminución de la dosis en pacientes con función renal normal. No se deben coadministrar dosis superiores a 1g al día de claritromicina con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. En los pacientes con insuficiencia renal, debe considerarse una reducción de la dosis de claritromicina: para los pacientes con aclaramiento de creatinina de 30 a 60 ml/min la dosis debe reducirse un 50%, para pacientes con el aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min la dosis debe

Efecto de ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales
Medicamento coadministrado	Dosis del medicamento coadministrado (mg)		Dosis de Ritonavi (mg)	Efecto en AUC del mto coadm	Efecto en ^Cmáx ^del mto coadm
	reducirse un 75%.
Eritromicina, itraconazol	Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y como resultado se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas de eritromicina e itraconazol. Se recomienda realizar una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando estos medicamentos se coadministren con ritonavir.
Ketoconazol	200 diarios	500/12 h		í 3,4 veces	í 55%
	Ritonavir inhibe el metabolismo mediado por CYP3A de ketoconazol. Debido a un aumento de la incidencia de las reacciones adversas gastrointestinales y hepáticas, se debe considerar una reducción de la dosis de ketoconazol cuando se coadministre con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético.
Sulfametoxazol/Trimetoprim²	800/160, dosis única 500/12 h			420% / í 20%
	No se requiere una modificación de las dosis de sulfametoxazol/trimetoprim durante el tratamiento concomitante con ritonavir.
Antipsicóticos/neurolépticos
Clozapina, pimozida	La coadministración con ritonavir es probable que produzca como resultado un aumento de las concentraciones plasmáticas de clozapina o pimozida y por tanto está contraindicada (ver sección 4.3).
Haloperidol, risperidona, tioridazina	Ritonavir dosificado como agente antirretroviral es probable que inhiba CYP2D6 y como resultado se espera un aumento de las concentraciones de haloperidol, risperidona y tioridazina. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministren estos medicamentos con ritonavir dosificado como agente antirretroviral (ver sección 4.3).
B₂-agonistas (de acción prolongada)
Salmeterol	Ritonavir inhibe el CYP3A4 y por lo tanto se espera un aumento en las concentraciones plasmáticas de salmeterol. Por lo tanto, no se recomienda su uso concomitante.
Antagonistas de los canales de calcio

Efecto de ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales
Medicamento coadministrado	Dosis del medicamento coadministrado (mg)	Dosis de Ritonavi (mg)	Efecto en AUC del mto coadm	Efecto en ^Cmáx ^del mto coadm
Amlodipino, diltiazem, nifedipino	Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y como resultado se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas de los antagonistas de los canales de calcio. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministren estos medicamentos con ritonavir.
Antagonistas de la endotelina
Bosentán	La coadministración de bosentán con ritonavir puede aumentar la concentración máxima de bosentán en el estado estacionario (C_máx) de bosentán y el área bajo la curva (AUC).
Derivados ergotamínicos
Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina	La coadministración con ritonavir es probable que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de los derivados ergotamínicos y por tanto está contraindicada (ver sección 4.3).
Agente que actúa sobre la motilidad GI
Cisaprida	La coadministración con ritonavir es probable que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de cisaprida y por tanto está contraindicada (ver sección 4.3).
Inhibidores de la HMG CoA reductasa
Atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina	Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa altamente dependientes del metabolismo por CYP3A, como lovastatina y simvastatina, se espera que presenten un marcado aumento de las concentraciones plasmáticas cuando se coadministren con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. El aumento de las concentraciones de lovastatina y simvastatina puede predisponer a los pacientes a miopatías, incluyendo rabdomiólisis, por lo que la coadministración de estos medicamentos con ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3). Atorvastatina es menos dependiente del metabolismo por CYP3A. Mientras que la eliminación de rosuvastatina no depende de CYP3A, se ha observado un incremento de la exposición a rosuvastatina cuando se administra junto con ritonavir. El mecanismo de esta interacción no está claro, pero puede deberse a la inhibición del sistema de transporte. Cuando se coadministre con ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético debe utilizarse la dosis más baja posible de atorvastatina o rosuvastatina. El metabolismo de pravastatina y

Efecto de ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales
Medicamento coadministrado	Dosis del medicamento coadministrado (mg)		Dosis de Ritonavi (mg)	r Efecto en AUC del mto coadm		Efecto en ^Cmáx ^del mto coadm
	fluvastatina no depende de con ritonavir. En caso de q inhibidor de la HMG-CoA pravastatina o fluvastatina.		CYP3A, y no se esperan interacciones ue este indicado el tratamiento con un reductasa, se recomienda la utilización de
Anticonceptivos hormonales
Etinilestradiol	50 pg, dosis única 500/12 h			i 40%	i 32%
	Debido a la reducción de las concentraciones de etinilestradiol cuando se coadministra con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético, se debe considerar la utilización de métodos anticonceptivos de barrera u otros métodos anticonceptivos no hormonales. Es probable que ritonavir cambie el perfil de sangrado uterino y reduzca la efectividad de los anticonceptivos que contienen estradiol (ver sección 4.4).
Inmunosupresores
Ciclosporina, tacrolimús, everolimus	Ritonavir dosificado cor antirretroviral inhibe CY concentraciones plasmát everolimus. Se recomier efectos terapéuticos y de coadministren estos mee	no potenciador farmacocinético o agente T3A4 y resulta esperable el aumento de las icas de ciclosporina, tacrolimús o ida una monitorización cuidadosa de los las reacciones adversas cuando se icamentos con ritonavir.
Inhibidores de la fosfodiesterasa
Sildenafilo	100, dosis única	500/12 h		í 11 veces	í 4 veces
	El uso concomitante de sildenafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético debe administrarse con precaución y en ningún caso deberá superarse una dosis de sildenafilo de 25 mg en 48 h (ver también la sección 4.4). El uso concomitante de sildenafilo y ritonavir está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3).
Tadalafilo	20, dosis única 200/12 h			í 124%
	Se debe tener cuidado con el uso concomitante de tadala ritonavir para el tratamiento de la disfunción eréctil dosi: agente antirretroviral o como potenciador farmacocinétic utilizarse dosis reducidas de tadalafilo no superiores a 1C 72 h y aumentar la monitorización de las reacciones adve sección 4.4).				'ilo y icado como o. Deberán mg cada ;rsas (ver

Efecto de ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales
Medicamento coadministrado	Dosis del medicamento coadministrado (mg)	Dosis de Ritonavii (mg)		Efecto en AUC del mto coadm		Efecto en ^Cmáx ^del mto coadm
	Cuando de utilizar tadalafi hipertensión arterial pulmo información de prescripció	o con ritonavir en pacientes con nar, consultar la ficha técnica o n de tadalafilo.
Vardenafilo	5, dosis única 600/12 h			í 49 veces	í 13 veces
	Se debe tener cuidado con el uso concomitante de vardenafilo y ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. Deberán utilizarse dosis reducidas de vardenafilo, no superiores a 2,5 mg cada 72 h y aumentar la monitorización de las reacciones adversas (ver sección 4.4).
Sedantes/hipnóticos
Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam por vía oral y parenteral y triazolam	La coadministración con ritonavir es probable que produ aumento de las concentraciones plasmáticas de clorazep diazepam, estazolam, flurazepam y triazolam, por lo que contraindicado (ver sección 4.3). Midazolam se metabol ampliamente por CYP3A4. La coadministración con rite causar un gran aumento de la concentración de esta benz No se han realizado estudios de interacción de la coadm de ritonavir con benzodiazepinas. Basándose en los dato inhibidores de CYP3A4, es esperable que las concentrac plasmáticas de midazolam aumenten significativamente administra por vía oral. Por tanto, ritonavir no debe coac con midazolam oral (ver sección 4.3), y se debe tener pr coadministrarlo con midazolam parenteral. Los datos ob uso concomitante de midazolam parenteral con otros IP posible incremento de 3-4 veces en los niveles plasmátic midazolam. Si se coadministra ritonavir con midazolam se debe realizar en una unidad de cuidados intensivos (U similar que asegure una estrecha monitorización clínica actuación médica adecuada en caso de depresión respira sedación prolongada. Debe considerarse un ajuste de la midazolam, especialmente si se administra más de una c				izca un ato, está iza >navir puede :odiazepina. nistración s para otros iones cuando se ministrarse ecaución al tenidos del sugieren un os de parenteral, O) o centro y la toria y/o iosis de osis única.
Triazolam	0,125, dosis única		200, 4 dosis	í>20 veces	í 87%
	La coadministración con ritonavir es probable que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de triazolam y por tanto está contraindicada (ver sección 4.3).
Petidina	50, dosis única oral		500/12 h	i 62%	i 59%
Metabolito norpetidina				í 47%	í 87%
	El uso de petidina y ritonavir está contraindicado debido al aumento de las concentraciones plasmáticas del metabolito norpetidina, que tiene actividad analgésica y estimulante del SNC. Concentraciones altas de norpetidina pueden aumentar el riesgo de efectos sobre el

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Efecto de ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales
Medicamento coadministrado	Dosis del medicamento coadministrado (mg)		Dosis de Ritonavir (mg)	Efecto en AUC del mto coadm		Efecto en ^Cmáx ^del mto coadm
	SNC (ej. convulsiones), ver sección 4.3.
Alprazolam	1, dosis única	200/12 h, 2 días		Í2,5 veces
		500/12 h, 10 días		i 12%	i 16%
	El metabolismo de alprazolam se inhibe tras el inicio del tratamiento con ritonavir. Después de 10 días de tratamiento con ritonavir, no se observó el efecto inhibitorio de ritonavir. Se debe garantizar precaución durante los primeros días de la coadministración de alprazolam con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético, antes de que se produzca la inducción del metabolismo de alprazolam.
Buspirona	Ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético inhibe CYP3A y como resultado se espera que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de buspirona. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministre buspirona con ritonavir.
Inductores del sueño
Zolpidem	5	200, 4 dosis		r 28%	Í 22%
	Zolpidem y ritonavir pueden coadministrarse con una monitorización cuidadosa, en caso de un excesivo efecto sedante.
Medicamentos para dejar de fumar
Bupropión	150	100/12 h		i. 22%	i 21%
	150	600/12 h		i. 66%	i 62%
	Bupropión se metaboliza principalmente por el CYP2B6. Es de esperar que la administración concomitante de bupropión y dosis repetidas de ritonavir disminuya los niveles de bupropión. Se cree que estos efectos representan la inducción del metabolismo de bupropión. Sin embargo, dado que ritonavir ha demostrado inhibir el CYP2B6 in vitro, no se debe exceder la dosis recomendada de bupropión. En contraste con la administración de ritonavir a largo plazo, no hay interacciones significativas con bupropión después de la administración a corto plazo de dosis bajas de ritonavir (200 mg dos veces al día durante 2 días), lo que sugiere que el descenso en la concentración de bupropión puede comenzar varios días después del inicio de la coadministración de ritonavir.

Efecto de ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales
Medicamento coadministrado	Dosis del medicamento coadministrado (mg)		Dosis de Ritonavir (mg)	Efecto en AUC del mto coadm	Efecto en ^Cmáx ^del mto coadm
Esteroides
Pulverizador nasal acuoso de fluticasona propionato	200 pg cada vez	100/12 h		T ~ 350 TOces v	r ~ 25 ^eces
	En pacientes que reci inhalado o intranasal corticoesteroides que suprarrenal (se regist plasmáticos de cortis aparecer efectos simi por CYP3A, ej. bude administración conco antirretroviral o come glucocorticoides salv riesgo de los efectos 4.4). Deberá consider glucocorticoide así co efectos locales y sisté glucocorticoide que n Además, en caso de a puede requerirse la re periodo de tiempo lar	bieron ritonavir con propionato de fl se han notificado efectos sistémicos incluyeron síndrome de Cushing y s ró un descenso de un 86% en los niv ol en el estudio anterior); también pu lares con otros corticoesteroides met sonida. Por consiguiente, no se recom mitante de ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético y esto o que el beneficio del tratamiento su sistémicos de los corticoesteroides (v arse una reducción de la dosis del mo una monitorización exhaustiva d micos o bien, considerar el cambio a io sea sustrato de CYP3A4 (ej. beclo bandono del tratamiento con glucoc ducción progresiva de la dosis duran go.			uticasona de los upresión eles eden abolizados nienda la d agente s pere el rer sección ie los i otro metasona). orticoide, ite un
Dexametasona	Ritonavir dosificado como agente antirretroviral o potenciador farmacocinético inhibe CYP3A y se espera que produzca como resultado un aumento de las concentraciones plasmáticas de dexametasona. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministre dexametasona con ritonavir.
Prednisolona	20 200/12 h			T 28%	T 9%
	Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministre prednisolona con ritonavir. El AUC del metabolito de prednisolona aumentó un 37% y 28% tras 4 y 14 días de tratamiento con ritonavir, respectivamente.
	ND: No determinado. 1. En base a un grupo paralelo de control. 2. Se coadministró sulfametoxazol con trimetoprim.

Al coadministrar disopiramida, mexiletina o nefazodona con ritonavir se han notificado efectos cardíacos y neurológicos. No se puede excluir una posible interacción.

Además de las interacciones ya descritas, ya que ritonavir tiene una alta afinidad para unirse a las proteínas, debe tenerse en cuenta un aumento de los efectos tóxicos y terapéuticos debido a un desplazamiento de la unión de ritonavir a las proteínas por la presencia de medicamentos concomitantes.

Dosificación de Ritonavir como potenciador farmacocinético

También se recoge información importante relativa a las interacciones con otros medicamentos cuando ritonavir se utiliza como potenciador farmacocinético en la ficha técnica del IP coadministrado.

Inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de los receptores de H₂: los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de los receptores de H₂ (p. ej. omeprazol o ranitidina) pueden reducir las concentraciones de los IP coadministrados. Para información específica respecto al impacto de la administración conjunta de medicamentos reductores de la acidez se debe consultar la ficha técnica del IP coadministrado. Según los estudios de interacción realizados con IP potenciados con ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir), la administración concomitante de omeprazol o ranitidina no modifica significativamente la eficacia de ritonavir como potenciador farmacocinético a pesar de producir un ligero cambio en la exposición (entre 6 - 18%).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Un número limitado de mujeres embarazadas (> 800) fueron expuestas a ritonavir durante el embarazo; un número muy limitado (< 300) fueron expuestas durante el primer trimestre. Estos datos se refieren en su mayoría a exposiciones en las que ritonavir se utilizó en tratamiento combinado, no a dosis terapéuticas de ritonavir pero sí a dosis inferiores a las que actúa como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de la proteasa (IP). Estos datos limitados indican que el índice de anomalías congénitas no aumenta en comparación a los índices observados en los sistemas de vigilancia de anomalías congénitas de la población general. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Solo debe considerarse el uso de Ritonavir Mylan en el embarazo cuando los beneficios superen ampliamente el riesgo para el feto.

Ritonavir interacciona negativamente con los anticonceptivos orales (AO). Por lo que, durante el tratamiento, deben utilizarse métodos anticonceptivos alternativos, eficaces y seguros.

Se desconoce si este medicamento se excreta en la leche materna. La excreción en la leche no se ha medido en los estudios en animales, si bien un estudio con ratas señaló ciertos efectos sobre el desarrollo de la camada durante la lactancia, efectos que son compatibles con la excreción de ritonavir en la leche en esta especie. Las mujeres infectadas por el VIH no deben amamantar a sus hijos en ningún caso a fin de evitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto que la somnolencia y los mareos son efectos adversos conocidos, deberá tenerse en cuenta cuando se conduzca o se utilice maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Dosificación de Ritonavir como potenciador farmacocinético

Las reacciones adversas asociadas con el uso de ritonavir como potenciador farmacocinético dependen del inhibidor de proteasa (IP) coadministrado. Para mayor información consultar las reacciones adversas de la ficha técnica del IP coadministrado específico.

Dosificación de ritonavir como agente antirretroviral

Reacciones adversas observadas en ensayos clínicos y experiencia post-comercialización en pacientes adultos

Las reacciones adversas más frecuentes entre los pacientes que reciben ritonavir solo o en combinación con otros fármacos antirretrovirales fueron gastrointestinales (como diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal [superior e inferior]), alteraciones neurológicas (incluyendo parestesias y parestesia oral) y fatiga/astenia.

Han sido notificadas las siguientes reacciones adversas de intensidad moderada a grave con una relación posible o probable con ritonavir. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100): raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas de frecuencia no conocida incluidas en la tabla se notificaron durante la vigilancia post-comercialización.

Reacciones adversas en los ensayos clínicos y estudios de post-comercialización en pacientes adultos
Sistema de clasificación	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes	Descenso de glóbulos blancos, descenso de hemoglobina, descenso de neutrófilos, aumento de eosinófilos, trombocitopenia
	Poco frecuentes	Aumento de neutrófilos
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Hipersensibilidad incluyendo urticaria y edema facial
	Raras	Anafilaxia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes	Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, gota, lipodistrofia adquirida, edema y edema periférico, deshidratación (por lo general asociada a síntomas gastrointestinales)
	Poco frecuentes	Diabetes mellitus
	Raras	Hiperglucemia
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Disgeusia, parestesia bucal y periférica, cefalea, mareos, neuropatía periférica
	Frecuentes	Insomnio, ansiedad, confusión, trastornos de la atención, síncope, convulsiones
Trastornos oculares	Frecuentes	Visión borrosa
Trastornos cardíacos	Poco frecuentes	Infarto de miocardio
Trastornos vasculares	Frecuentes	Hipertensión, hipotensión incluyendo hipotensión ortostática, enfriamiento periférico

Reacciones adversas en los ensayos clínicos y estudios de post-comercialización en pacientes adultos
Sistema de clasificación	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Muy frecuentes	Faringitis, dolor orofaríngeo, tos
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Dolor abdominal (superior e inferior), náuseas, diarrea (incluso graves con desequilibrio electrolítico), vómitos, dispepsia
	Frecuentes	Anorexia, flatulencia, úlcera bucal, hemorragia gastrointestinal, reflujo gastroesofágico, pancreatitis
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Hepatitis (incluido aumento de AST, ALT, GGT), incremento de la bilirrubina en sangre (incluyendo ictericia)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuentes Frecuentes Raras	Erupción, prurito, (incluyendo eritematoso y maculopapular) Acné Síndrome de Stevens-Johnson, Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes Frecuentes	Artralgia y dolor de espalda Miositis, rabdomiólisis, mialgia, miopatía/aumento CPK
Trastornos renales y urinarios	Frecuentes	Aumento de la orina, insuficiencia renal (por ejemplo, oliguria, elevación de creatinina)
	Poco frecuentes	Insuficiencia renal aguda
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Frecuentes	Menorragia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes Frecuentes	Fatiga incluyendo astenia, rubor, acaloramiento Fiebre, pérdida de peso
Exploraciones complementarias	Frecuentes	Aumento de amilasa, descenso de tiroxina libre y total
	Poco frecuentes	Aumento de glucosa, aumento de magnesio, aumento de la fosfatasa alcalina

En pacientes que estaban recibiendo ritonavir como monoterapia o en combinación con otros antirretrovirales se ha descrito un aumento de las transaminasas hepáticas que sobrepasan cinco veces el límite superior normal, así como la aparición de hepatitis clínica e ictericia.

En pacientes con VIH, el tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia), incluyendo la pérdida de grasa facial subcutánea y periférica, aumento de grasa visceral e intra-abdominal, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia (ver sección 4.4).

Al inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC), en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas.

Se ha observado la aparición de pancreatitis en pacientes en tratamiento con ritonavir, incluyendo aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. En algunos casos se han observado muertes. Los pacientes con enfermedad por VIH avanzada pueden tener riesgo de aumento de los triglicéridos y de aparición de pancreatitis (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

La experiencia de sobredosificación aguda con ritonavir en humanos es limitada. Un paciente incluido en los ensayos clínicos ingirió 1.500 mg/día de ritonavir durante dos días e informó de parestesias que se resolvieron al reducir la dosis. Se ha descrito un caso de fracaso renal con eosinofilia.

Los signos de toxicidad observados en animales (ratones y ratas) incluyeron descenso de la actividad, ataxia, disnea y temblores.

No existe un antídoto específico para la sobredosificación con ritonavir. El tratamiento de la sobredosificación por ritonavir debe consistir en medidas de soporte generales incluido el control de las constantes vitales y la observación del estado clínico del paciente. Debido a las características de solubilidad y a la posibilidad de la eliminación intestinal, se ha propuesto que el tratamiento de la sobredosificación podría incluir un lavado gástrico y la administración de carbón activo. Puesto que ritonavir se metaboliza ampliamente a través del hígado y se liga en gran proporción a proteínas, es improbable que la diálisis contribuya a una eliminación significativa del fármaco.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiviral para uso sistémico, inhibidores de la proteasa.

Código ATC: J05AE03

Dosificación de Ritonavir como potenciador farmacocinético

La potenciación farmacocinética producida por ritonavir se fundamenta en su actividad como inhibidor potente del metabolismo mediado por CYP3A. El grado de potenciación está relacionado con la ruta metabólica del inhibidor de proteasa (IP) coadministrado y el impacto de este IP coadministrado sobre el metabolismo de ritonavir. Por lo general, se logra la máxima inhibición del metabolismo del IP coadministrado con dosis de 100 mg diarios a 200 mg dos veces al día de ritonavir, y depende del IP coadministrado. Para mayor información sobre los efectos de ritonavir sobre el metabolismo del IP coadministrado consultar la sección 4.5 y la ficha técnica del IP específico coadministrado.

Dosificación de ritonavir como agente antirretroviral

Ritonavir es un inhibidor peptidomimético, activo por vía oral, de las aspartil proteasas del VIH-1 y VIH-2. La inhibición de la proteasa del VIH hace que la enzima sea incapaz de procesar el precursor de la poliproteína gag-pol, lo que lleva a la producción de partículas de VIH con morfología inmadura que son incapaces de iniciar nuevos ciclos de infección. Ritonavir tiene afinidad selectiva por la proteasa del VIH y posee escasa actividad inhibidora frente a las aspartil proteasas humanas.

Ritonavir fue el primer IP (aprobado en 1996) cuya eficacia se demostró en un ensayo clínico con variables clínicas. Sin embargo, debido a las propiedades inhibitorias metabólicas de ritonavir, en la práctica clínica, se utiliza mayoritariamente como potenciador farmacocinético de otros IP (ver sección 4.2).

Efectos en el electrocardiograma

Se evaluó el intervalo QTc en un ensayo cruzado, aleatorizado, controlado con placebo y con comparador activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 45 adultos sanos a los que se sometió a 10 mediciones durante 12 horas en el día 3. La diferencia media máxima (límite superior de confianza 95%) en el intervalo QTcF con respecto a placebo fue de 5,5 (7,6) para ritonavir 400 mg dos veces al día. La exposición a ritonavir en el día 3 fue aproximadamente 1,5 veces mayor que la observada con la dosis de 600 mg administrada dos veces al día en el estado estacionario. Ningún sujeto experimentó una prolongación del intervalo QTcF = 60 ms desde el inicio o que excediera el umbral de potencial relevancia clínica de 500 ms.

Además, en el mismo ensayo se observó en el día 3 una prolongación moderada del intervalo PR en sujetos que recibían ritonavir. El cambio medio en el intervalo PR con respecto al valor inicial osciló entre 11,0 ms y 24,0 ms en las 12 horas posteriores a la administración de la dosis. El intervalo PR máximo fue de 252 ms y no se observaron bloqueos cardíacos de segundo o tercer grado (ver sección 4.4).

Resistencias

Se han seleccionado aislados de VIH-1 resistentes a ritonavir in vitro y aislados obtenidos de pacientes tratados a dosis terapéuticas de ritonavir.

La reducción en la actividad antirretroviral de ritonavir se asocia principalmente a las mutaciones de la proteasa V82A/F/T/S y I84V. La acumulación de otras mutaciones en el gen de la proteasa (incluidos los de las posiciones 20, 33, 36, 46, 54, 71 y 90) pueden contribuir también a la resistencia a ritonavir. Por lo general, como las mutaciones acumuladas asociadas con la resistencia a ritonavir, pueden disminuir la sensibilidad a otros inhibidores de proteasa debido a la resistencia cruzada. Deben consultarse las fichas técnicas de otros IP o las continuas actualizaciones oficiales para una información específica relativa a las mutaciones de la proteasa relacionadas con una disminución de la respuesta a estos agentes.

Datos farmacodinámicos clínicos

En diversos estudios en pacientes infectados por VIH-1, se evaluaron los efectos de ritonavir (solo o combinado con otros agentes antirretrovirales) sobre los marcadores biológicos de actividad de la enfermedad, como el recuento de células CD4 y el ARN viral. Los estudios que se relacionan a continuación son los más importantes.

Uso en adultos

Un ensayo controlado finalizado en 1996 con ritonavir como tratamiento complementario en pacientes infectados por VIH-1 tratados previa y ampliamente con análogos de nucleósidos y recuentos iniciales de células CD4 = 100 células/pl produjo una reducción de la mortalidad y de los eventos que definen el SIDA. El cambio medio desde los valores iniciales durante 16 semanas para los niveles ARN del VIH fue de -0,79 log₁₀ (descenso máximo medio de 1,29 log₁₀) en el grupo del ritonavir frente a -0,01 log₁₀ en el grupo control. Los nucleósidos más frecuentemente utilizados en este ensayo fueron zidovudina, estavudina, didanosina y zalcitabina.

En un ensayo finalizado en 1996 en el que participaron pacientes infectados por VIH-1 en estadio menos avanzado (CD4 200-500 células/pl) sin tratamiento antirretroviral previo, ritonavir en combinación con zidovudina o en monoterapia redujo la carga viral en plasma y produjo un aumento en el recuento de CD4. El cambio medio, desde los valores iniciales durante 48 semanas, para los niveles ARN del VIH fue de -0,88 logi₀ en el grupo de ritonavir, frente a -0,66 log₁₀ en el grupo de ritonavir + zidovudina y frente a -0,42 logi₀ en el grupo de zidovudina.

La continuación del tratamiento con ritonavir se debe evaluar por la carga viral debido a que existe la posibilidad de la aparición de resistencias, como se describe en el apartado 4.1 Indicaciones terapéuticas.

Población pediátrica

En un ensayo clínico abierto finalizado en 1998 en niños infectados por VIH clínicamente estables, hubo una diferencia significativa (p = 0,03) en los niveles detectables de ARN en favor del régimen triple (ritonavir, zidovudina y lamivudina), después de 48 semanas de tratamiento.

En un estudio finalizado en 2003, 50 niños de 4 semanas a 2 años de edad infectados por VIH-1, que no habían sido tratados previamente con IP ni con lamivudina, recibieron 350 o 450 mg/m² de ritonavir cada 12 h coadministrados con 160 mg/m² de zidovudina cada 8 h y 4 mg/kg de lamivudina cada 12 h. En los análisis por intención de tratar, el 72% y el 36% de los pacientes lograron una reducción de ARN VIH-1 en plasma de = 400 copias/ml en las semanas 16 y 104 respectivamente. La respuesta fue similar en ambos regímenes de dosis y en los pacientes de distintas edades.

En un estudio finalizado en 2000, 76 niños infectados por VIH-1 de 6 meses a 12 años de edad que no habían sido tratados previamente con IP ni con lamivudina y/o estavudina, recibieron 350 o 450 mg/m² de ritonavir cada 12 h coadministrados con lamivudina y estavudina. En los análisis por intención de tratar, el 50% y el 57% de los pacientes en los grupos de dosis de 350 y 450 mg/m², respectivamente, lograron una reducción de ARN del VIH-1 en plasma hasta alcanzar = 400 copias/ml en la Semana 48.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

No existe una formulación parenteral de ritonavir, por lo que no se ha determinado el grado de absorción ni la biodisponibilidad absoluta. La farmacocinética de ritonavir ha sido estudiada en adultos voluntarios infectados por VIH que no estaban en ayunas mediante regímenes a dosis múltiples. Tras una dosificación múltiple, la acumulación de ritonavir es ligeramente menor que la prevista a partir de una dosis única debido a un aumento tiempo y dosis dependiente en el aclaramiento aparente (Cl/F). Las concentraciones valle de ritonavir descienden con el tiempo, posiblemente debido a la inducción enzimática, pero parecen estabilizarse al final de 2 semanas. El tiempo hasta obtener concentración máxima (T_máx) permaneció constante en 4 h aproximadamente con el aumento de la dosis. La media del aclaramiento renal fue menor de 0,1 l/h y fue relativamente constante en todo el rango de dosis.

Los parámetros farmacocinéticos observados con varios regímenes de dosis de ritonavir en monoterapia se muestran en la siguiente tabla. Las concentraciones plasmáticas de ritonavir después de la administración

de una dosis única de 100 mg en comprimido son similares a las de 100 mg en cápsula blanda tomada con alimentos.

Régimen de dosis de ritonavir
	100 mg una	100 mg dos	200 mg una	200 mg dos	600 mg dos
	vez al día	veces al día¹	vez al día	veces al día	veces al día
Cmáx (pg/ml)	0,84 ± 0,39	0,89	3,4 ± 1,3	4,5 ± 1,3	11,2 ± 3,6
Cvalle (Pg/ml)	0,08 ± 0,04	0,22	0,16 ± 0,10	0,6 ± 0,2	3,7 ± 2,6
^AUC12 o 24	6,6 ± 2,4	6,2	20,0 ± 5,6	21,92 ± 6,48	77,5 ± 31,5
(pg^h/ml) 11/2 (h)	~5	~5	~4	~8	~3 a 5
Cl/F (l/h)	17,2 ± 6,6	16,1	10,8 ± 3,1	10,0 ± 3,2	8,8 ± 3,2

¹ Los valores están expresados como medias geométricas. Nota: se administró ritonavir después de las comidas en todos los regímenes de dosis.

Efecto de los alimentos sobre la absorción oral

Los alimentos reducen ligeramente la biodisponibilidad de Ritonavir Mylan. La administración de una dosis única de 100 mg de Ritonavir Mylan con una ingesta moderadamente rica en grasa (857 kcal de las cuales el 31% proviene de la grasa) o con una comida con alto contenido en grasa (907 kcal de las cuales el 52% proviene de la grasa) se asoció con un descenso medio del 20-23% en el AUC y la C_máx de ritonavir.

Distribución

El volumen de distribución aparente (V_B/F) de ritonavir es de aproximadamente 20 - 40 l tras la administración de una dosis única de 600 mg. Ritonavir se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 98-99% y es constante en un rango de 1,0 - 100 pg/ml. Ritonavir se une a la alfa 1-ácido glicoproteína (AAG) como a la albúmina sérica humana (ASH) con afinidad comparable. Los estudios de distribución tisular con ritonavir marcado con ¹⁴C en ratas mostraron que los tejidos que presentan mayor concentración de ritonavir son el hígado, glándulas suprarrenales, páncreas, riñones y tiroides. El índice plasma/tejido medido en nódulos linfáticos de rata fue de aproximadamente 1, lo que sugiere que ritonavir se distribuye por el tejido linfático. Ritonavir penetra mínimamente en el cerebro.

Biotransformación

Se ha registrado que ritonavir es metabolizado mayoritariamente en el hígado por el sistema citocromo P450, fundamentalmente por la familia de isoenzimas CYP3A y en menor medida por la isoforma CYP2D6. Los estudios en animales así como los ensayos in vitro con microsomas hepáticos humanos indicaron que ritonavir sufre principalmente un metabolismo oxidativo. Se han identificado cuatro metabolitos de ritonavir en el hombre. El metabolito isopropiltiazol (M-2) generado por oxidación es el metabolito principal y tiene una actividad antiviral similar al compuesto del que procede. Sin embargo, el AUC del metabolito M-2 fue de aproximadamente un 3% del AUC del compuesto del que procede.

Dosis bajas de ritonavir han mostrado efectos importantes sobre la farmacocinética de otros inhibidores de proteasa (y otros productos metabolizados por CYP3A4) así como otros IP pueden afectar a la farmacocinética de ritonavir (ver sección 4.5).

Eliminación

Estudios en humanos con ritonavir marcado radioactivamente demostraron que la eliminación de ritonavir se produce fundamentalmente vía sistema hepatobiliar; se recuperó aproximadamente un 86% del marcador en las heces, parte del cual se esperaba que fuera ritonavir no absorbido. En estos estudios se encontró que la eliminación renal no es la principal vía de eliminación de ritonavir. Esto fue consistente con las observaciones en los estudios en animales.

Poblaciones especiales

No se observaron diferencias clínicamente significativas en AUC o C_máx entre hombres y mujeres. Los parámetros farmacocinéticos de ritonavir no se asociaron de forma estadísticamente significativa ni al peso corporal ni a la masa corporal magra. Los niveles plasmáticos de ritonavir en pacientes de 50 - 70 años, tras la administración de dosis de 100 mg de ritonavir en combinación con lopinavir o de dosis más altas de ritonavir en ausencia de otros IP, son similares a los observados en adultos más jóvenes.

Pacientes con deterioro de la función hepática

Tras la administración de dosis múltiples de ritonavir a voluntarios sanos (500 mg dos veces al día) y a sujetos con deterioro hepático medio a moderado (Child Pugh Grado A y B, 400 mg dos veces al día), la exposición a ritonavir, después de la normalización de la dosis, no fue significativamente diferente entre los dos grupos.

Pacientes con insuficiencia renal

No se han estudiado los parámetros farmacocinéticos de ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, ya que el aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, no se esperan cambios en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal.

Los parámetros farmacocinéticos de ritonavir en estado estacionario se estudiaron en niños mayores de 2 años infectados por VIH que habían recibido dosis desde 250 mg/m² dos veces al día, hasta 400 mg/m² dos veces al día. Las concentraciones de ritonavir obtenidas después de la administración de 350 a 400 mg/m2 dos veces al día, en pacientes pediátricos son comparables a las obtenidas en adultos después de recibir 600 mg (aproximadamente 330 mg/m2) dos veces al día. Por grupos de dosis, el aclaramiento de ritonavir oral (CL/F/m2) fue de aproximadamente 1,5 a 1,7 veces más rápido en pacientes pediátricos de más de 2 años de edad que en pacientes adultos.

Los parámetros farmacocinéticos de ritonavir en estado estacionario se estudiaron en niños infectados por VIH menores de 2 años que recibieron un rango de dosis de 350 a 450 mg/m2 dos veces al día. Las concentraciones de ritonavir obtenidas en este estudio mostraron una elevada variabilidad y resultaron algo menores que las obtenidas en adultos que recibieron 600 mg (aproximadamente 330 mg/m2) dos veces al día. Por grupos de dosis, el aclaramiento de ritonavir oral (CL/F/m2) disminuyó con la edad con medianas de 9,0 l/h/m2 en niños menores de 3 meses, 7,8 l/h/m2 en niños entre 3 y 6 meses y 4,4 l/h/m2 en niños entre 6 y 24 meses.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad con dosis repetidas en animales identificaron como principales órganos diana el hígado, la retina, el tiroides y el riñón. Los cambios hepáticos afectaron a elementos hepatocelulares, biliares y fagocíticos y estuvieron acompañados por un aumento de las enzimas hepáticas. Se ha observado hiperplasia del epitelio pigmentario de la retina (RPE) y degeneración retiniana en todos los estudios con roedores llevados a cabo con ritonavir, pero no se ha observado en perros. Las pruebas ultraestructurales sugieren que estos cambios retinianos pueden ser secundarios a fosfolipidosis. Sin embargo, los ensayos clínicos no indicaron prueba alguna de cambios oculares inducidos por el medicamento en humanos. Todos los cambios tiroideos resultaron reversibles al interrumpirse la administración de ritonavir. La investigación clínica no ha descubierto ninguna alteración clínicamente significativa en las pruebas de función tiroidea. Se observaron cambios renales, incluidas degeneración tubular, inflamación crónica y proteinuria en ratas, y se considera que pueden atribuirse a una enfermedad espontánea específica de la especie. Por otra parte, en los ensayos clínicos no se observaron anomalías renales clínicamente significativas.

La toxicidad en el desarrollo observada en ratas (embrioletalidad, peso fetal reducido y retraso en la osificación y cambios viscerales, incluido el retraso en el descenso de los testículos) se produjo principalmente a dosis tóxicas para la madre. La toxicidad del desarrollo observada en conejos (embrioletalidad, reducción del tamaño de la camada y peso fetal reducido) se produjo a dosis tóxicas para la madre.

No se ha descubierto que ritonavir sea mutagénico ni clastogénico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluido el ensayo de mutación inversa bacteriana de Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli, ensayo con linfoma de ratón, prueba de micronúcleo de ratón y ensayos de aberración cromosómica en linfocitos humanos.

Los estudios de carcinogénesis de ritonavir a largo plazo en ratones y ratas revelaron un poder tumorogénico específico para estas especies, pero no son de relevancia en humanos.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Comprimido:

Copovidona

Laurato de sorbitán

Sílice coloidal anhidra (E551)

Cloruro de metileno Cloruro de sodio Estearil fumarato de sodio

Cubierta pelicular:

Hipromelosa (E464)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol (E1521)

Hidroxipropilcelulosa (E463)

Talco (E553b)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Sílice coloidal anhidra (E551)

Polisorbato 80 (E433)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el frasco original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de HDPE con tapón de polipropileno y desecante incorporado.

Tamaños de envases: 30, 60, 84, 90, 100 y 120 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mylan Pharmaceuticals, S.L c/ Plom 2-4, 5^a planta 08038 - Barcelona España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

[Para completar a nivel nacional]

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo 2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo 2013

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