Document: documento 0 change

• documento 0
• documento 1

---

Nombre del Medicamento

Rimstar®, comprimidos recubiertos con película

Composición cualitativa y cuantitativa

Cada comprimido contiene 150 mg de rifampicina, 75 mg de isoniazida, 400 mg de pirazinamida y 275 mg de etambutol hidrocloruro.

Para excipientes ver 6.1.

Forma farmacéutica

Comprimido recubierto con película, marrón, ovalado y biconvexo.

Datos clínicos

Indicaciones terapéuticas

Tratamiento inicial de la tuberculosis de acuerdo a las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Asimismo, deberán tenerse en cuenta otras recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antituberculosos.

Posología y forma de administración

Rimstar deberá administrarse bajo la supervisión de especialistas en el tratamiento de la tuberculosis.

La dosis recomendada y el esquema de dosificación de Rimstar se basan en las recomendaciones de la OMS:

-    Comprimidos de combinación a dosis fija para el tratamiento de la tuberculosis; OMS/CDS/CPC/TB/99.267, 1999

-    Justificación de la recomendación de los comprimidos de combinación a dosis fija para el tratamiento de la tuberculosis; Boletín de la Organización Mundial de la Salud, 2001, 79:61-68.

-    Consulta informal de la Asociación de Dosis Fija de 4 fármacos, Ginebra 2001

Estas dosis y esquemas de dosificación pueden diferir respecto a otras recomendaciones oficiales sobre el uso de agentes antituberculosos.

Rimstar es una asociación fija de agentes antituberculosos destinada al tratamiento antituberculoso inicial. Rimstar deberá administrarse diariamente durante los 2 meses de duración de esta fase inicial. Se pueden añadir otros fármacos antituberculosos como la estreptomicina durante esta fase inicial de tratamiento, siempre que estén indicados.

Rimstar es una asociación fija que debe usarse únicamente cuando la proporción de 150 mg de rifampicina, 75 mg de isoniazida, 400 mg de pirazinamida y 275 mg de etambutol hidrocloruro permita el tratamiento de un paciente concreto de acuerdo a las recomendaciones y la práctica clínica.

Correo electrónicoI

Sugerencias fl@aemps.es

Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)

Los comprimidos de Rimstar se administran por vía oral. Deberán administrarse como dosis única, en ayunas al menos 1 hora antes de la comida.

La OMS recomienda la siguiente posología para Rimstar:

	Diariamente
Rifampicina	10 mg/Kg (8-12 mg/Kg)
Isoniazida	5 mg/Kg (4-6 mg/Kg)
Pirazinamida	25 mg/Kg (20-30 mg/Kg)
Etambutol hidrocloruro	15 mg/Kg (15-20 mg/Kg)

La dosis diaria es la siguiente:

Número de comprimidos	Peso corporal del paciente (Kg)
2 comprimidos	30-37
3 comprimidos	38-54
4 comprimidos	55-70
5 comprimidos	>71

Uso en pacientes con peso corporal inferior a 30 Kg:

La forma farmacéutica de Rimstar no es adecuada para el tratamiento antituberculoso de pacientes con peso inferior a 30 Kg (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Uso en niños:

La forma farmacéutica de Rimstar no es adecuada para el tratamiento de la tuberculosis en niños con un peso inferior a 30 Kg. No se recomienda el uso de Rimstar en niños menores de 8 años debido al posible riesgo de aspiración y la posible complicación en la evaluación de los cambios de la agudeza visual (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Ancianos:

No es necesaria una pauta posológica específica para ancianos, aunque debería valorarse la posibilidad de insuficiencia hepática o renal concurrente. La administración de suplementos de piridoxina (vitamina B6) puede ser de utilidad.

Insuficiencia hepática

Se recomienda utilizar Rimstar con precaución y bajo estricto control médico en caso de insuficiencia hepática (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Rimstar está contraindicado en pacientes con antecedentes de hepatitis inducida por fármacos y en pacientes con enfermedades hepáticas agudas (ver 4.3 Contraindicaciones).

Insuficiencia renal

Se recomienda utilizar Rimstar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min, ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Rimstar está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, ver 4.3 Contraindicaciones).

Interrupción del tratamiento

Si el tratamiento antituberculoso inicial se interrumpe por cualquier motivo, incluyendo el incumplimiento del tratamiento por parte del paciente, la reinstauración del tratamiento con productos de combinación a dosis fijas de principios activos, como Rimstar, está contraindicada.

Se deben administrar los principios activos, rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol hidrocloruro, por separado al reanudar el tratamiento, ya que la rifampicina debe reintroducirse con dosis menores. Se debe hacer referencia a las recomendaciones oficiales sobre la correcta reinstauración del tratamiento con fármacos antituberculosos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida o sospechada a rifamicinas, isoniazida, pirazinamida, etambutol hidrocloruro y/o a alguno de los excipientes.

Antecedentes de hepatitis inducida por fármacos y enfermedades hepáticas agudas independientemente de su origen.

Porfiria

Artritis gotosa aguda

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Uso concomitante de voriconazol e inhibidores de la proteasa, excepto ritonavir, cuando se administra una dosis completa o 600 mg dos veces al día (ver 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

En casos de fenotipos de acetilación conocidos, los pacientes con capacidad de acetilación extremadamente rápida o extremadamente lenta deberán recibir los tres componentes por separado con objeto de facilitar el ajuste de la dosis de isoniazida.

El tratamiento con Rimstar deberá interrumpirse inmediatamente si se produce alguna reacción de hipersensibilidad aguda grave, tal como trombocitopenia, púrpura, anemia hemolítica, disnea y ataques de tipo asmático, shock o fallo renal, ya que corresponden a reacciones adversas asociadas excepcionalmente a rifampicina. Los pacientes que presenten dichas complicaciones no deberán tratarse nunca de nuevo con rifampicina.

Si aparecieran otros signos de hipersensibilidad, como fiebre o reacciones cutáneas, deberá interrumpirse el tratamiento con Rimstar. Por motivos de seguridad, el tratamiento con rifampicina no deberá continuarse o iniciarse de nuevo.

Rimstar debe utilizarse con precaución en pacientes con alteraciones visuales. Se recomiendan exámenes oculares que incluyan agudeza, discriminación de los colores y campo visual antes de empezar el tratamiento y periódicamente durante el mismo, especialmente si se utilizan dosis elevadas. En cada visita se le debe preguntar al paciente por su visión y aconsejarles la interrupción del tratamiento con Rimstar hasta que se les examine clínicamente en caso de que aparezca cualquier molestia visual.

Rimstar no está recomendado en niños menores de 8 años, por el riesgo de aspiración y debido al contenido en etambutol hidrocloruro. Es difícil diagnosticar las alteraciones visuales producidas por etambutol, que requieren la inmediata interrupción del tratamiento en niños.

La forma farmacéutica de Rimstar no es adecuada para el tratamiento antituberculoso de pacientes con peso inferior a 30 Kg.

Precauciones

Las precauciones de uso de Rimstar son las mismas que las asociadas a cada uno de los componentes por separado.

Los pacientes deberán ser advertidos sobre la importancia de no interrumpir el tratamiento.

Insuficiencia hepática, desnutrición, alcoholismo

Rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol se metabolizan vía hepática. Es común la aparición de niveles anormalmente elevados de transaminasas. La posible hepatotoxicidad que aparece durante las primeras semanas de tratamiento remite por lo general de manera espontánea, habitualmente durante el tercer mes de tratamiento, sin necesidad de suspender la medicación.

Aunque con rifampicina es frecuente un ligero aumento de los enzimas hepáticos, tanto la ictericia clínica como la evidencia de hepatitis son raros. En pacientes tratados simultáneamente con isoniazida y rifampicina, un patrón colestásico con niveles elevados de fosfatasa alcalina sugiere la rifampicina como agente causante, mientras que un aumento en las transaminasas está originado por isoniazida o rifampicina o pirazinamida o bien por la combinación de los tres fármacos.

Los pacientes con insuficiencia hepática deben tratarse con precaución y bajo estricta supervisión médica.

Se recomienda monitorizar cuidadosamente la función hepática de estos pacientes, especialmente las transaminasas séricas, glutámico-pirúvica (SGPT/ALAT) y glutámico-oxaloacética (SGOT/ASAT), antes del tratamiento y durante el mismo, cada semana o cada dos semanas. Si se observaran signos de daño hepatocelular, se deberá interrumpir el tratamiento con Rimstar.

Un aumento moderado en los niveles de bilirrubina y/o transaminasas no constituye en sí mismo un motivo para interrumpir el tratamiento. Esta decisión se deberá tomar tras la repetición de los análisis, observando la evolución de los niveles y evaluándolos conjuntamente con el estado clínico del paciente.

Se recomienda la interrupción del tratamiento con isoniazida cuando existe ictericia clínica o un nivel de transaminasas que supere 3 veces el límite superior normal. En estas circunstancias

clínicas, la asociación fija de Rimstar deberá sustituirse por cada componente por separado con el fin de facilitar el tratamiento.

Si la función hepática no vuelve a la normalidad o si las transaminasas superan 5 veces el límite superior normal, se recomienda suspender el tratamiento con rifampicina, pirazinamida y etambutol. En estas circunstancias clínicas, la asociación fija de Rimstar deberá sustituirse por cada componente por separado con el fin de facilitar el tratamiento.

Deberá controlarse muy estrictamente el uso de isoniazida en pacientes con insuficiencia hepática crónica. Puede desarrollarse, incluso al cabo de muchos meses de tratamiento, hepatitis grave y en ocasiones fatal, debido a la isoniazida. La hepatotoxicidad asociada al tratamiento con isoniazida (debida presumiblemente al metabolito diacetilhidrazina) es rara en pacientes menores de 20 años de edad, pero es más común según aumenta la edad, afectando al 3% de los pacientes por encima de 50 años. La incidencia de hepatotoxicidad grave puede reducirse mediante un control exhaustivo de la función hepática. Deberá controlarse la aparición de síntomas prodrómicos de hepatitis, como fatiga, debilidad, malestar, anorexia, náuseas o vómitos. Si estos síntomas aparecieran o si se detectaran signos de alteración hepática, se deberá interrumpir el tratamiento inmediatamente. El uso continuado de Rimstar en estos casos puede causar alteraciones hepáticas aún más graves.

En pacientes con insuficiencia hepática crónica, así como en alcohólicos crónicos y en pacientes desnutridos, deben evaluarse los beneficios terapéuticos del tratamiento con Rimstar frente a los posibles riesgos. Si el tratamiento antituberculoso se considerara imprescindible, podría ser necesario modificar la dosificación de rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol en cuyo caso no debería usarse Rimstar ya que la única forma de ajustar la dosis es administrando rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol por separado.

En pacientes desnutridos o ancianos puede ser útil un suplemento de piridoxina (vitamina B6), ya que la isoniazida a dosis altas puede originar una deficiencia de la vitamina.

Insuficiencia renal

En caso de insuficiencia renal grave, la eliminación de isoniazida, pirazinamida y etambutol puede verse disminuida, lo que provocaría una mayor exposición sistémica y un aumento de las reacciones adversas. Rimstar deberá utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min).

Gota

La pirazinamida y el etambutol deberán utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de gota. Los niveles séricos de ácido úrico deben monitorizarse regularmente. Si apareciera artritis gotosa aguda, el tratamiento con Rimstar deberá interrumpirse.

Hematología

Deberá controlarse el recuento sanguíneo durante el tratamiento prolongado y en los pacientes con alteraciones hepáticas. Si apareciera trombocitopenia o púrpura, debería interrumpirse el tratamiento con rifampicina permanentemente. En pacientes con hemoptisis deberá tenerse en cuenta que la pirazinamida puede alterar el tiempo de coagulación sanguínea o la integridad vascular.

Diabetes mellitus

Se ha observado un aumento en la dificultad de controlar la diabetes mellitus en diabéticos tratados con isoniazida.

Epilepsia

Debido a los efectos neurotóxicos de la isoniazida y del etambutol hidrocloruro, los pacientes con alteraciones convulsivas deberán ser controlados estrictamente durante el tratamiento con Rimstar.

Neuropatía

Se recomienda precaución en pacientes con neuritis periférica u óptica. Son necesarios exámenes neurológicos regulares, especialmente en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol. El uso de piridoxina (vitamina B6) puede prevenir o disminuir la neuropatía asociada a la isoniazida, especialmente en pacientes desnutridos o ancianos. La piridoxina deberá administrarse siguiendo las recomendaciones oficiales.

Contracepción

Deberán utilizarse otras medidas no hormonales de contracepción para evitar la posibilidad de embarazo durante el tratamiento con rifampicina (ver 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Alcohol

Los pacientes deben abstenerse de ingerir alcohol mientras estén sometidos a tratamiento con Rimstar.

Pruebas de laboratorio

Deberá realizarse un recuento sanguíneo, pruebas de funcionalidad hepática (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT) y renal y control del ácido úrico sérico, antes del tratamiento y a intervalos regulares durante el mismo. Se recomiendan exámenes oculares durante el tratamiento con etambutol hidrocloruro.

Tratamientos concomitantes

La rifampicina es un potente inductor del sistema del citocromo P450 y puede aumentar el metabolismo de los fármacos administrados conjuntamente, dando lugar a concentraciones plasmáticas subterapéuticas y una ausencia de efectividad. Los fármacos eliminados por metabolismo hepático únicamente se utilizarán concomitantemente con Rimstar si la concentración plasmática o la respuesta clínica/ reacciones adversas puede monitorizarse y si la dosis se puede ajustar adecuadamente (ver 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

No se recomienda el uso concomitante de los siguientes fármacos con Rimstar: nevirapina, simvastatina, anticonceptivos orales y ritonavir (a dosis bajas, como dosis de recuerdo, Rimstar puede producir una reducción marcada de la concentración plasmática) (ver 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Influencia de otros medicamentos sobre Rimstar

Los antiácidos reducen la biodisponibilidad de rifampicina, isoniazida y etambutol. Para evitar esta interacción, Rimstar se debe tomar al menos 1 hora antes de los antiácidos. Los corticoesteroides pueden reducir los niveles plasmáticos de isoniazida, aumentando el aclaramiento metabólico y/o renal.

Influencia de Rimstar sobre otros medicamentos

La rifampicina es el inductor más potente del sistema de citocromo P450 (CYP450), incluyendo las dos subfamilias CYP3A y CYP2C, que representan más del 80% de los isoenzimas de CYP450. Por tanto rifampicina puede aumentar el metabolismo de numerosos fármacos que son metabolizados de forma parcial o total por estas dos subfamilias de CYP450, si se administran de manera concomitante. Además, rifampicina también induce la UDP-glucuroniltransferasa, otra enzima implicada en el metabolismo de diversos medicamentos. Ello

puede producir niveles plasmáticos subterapéuticos de los medicamentos que se administren conjuntamente, y provocar un descenso o incluso una pérdida de efecto. Isoniazida inhibe el metabolismo de diversos medicamentos, lo que se traduce en un aumento de las concentraciones plasmáticas de los mismos.

Además, algunos medicamentos se ven afectados de manera antagónica por rifampicina e isoniazida, por ejemplo, fenitoína, warfarina y teofilina. No se puede predecir el efecto neto y éste puede cambiar con el tiempo.

Los fármacos eliminados por metabolismo    hepático únicamente    se utilizarán

concomitantemente con Rimstar si la concentración plasmática o la respuesta clínica/ reacciones adversas puede monitorizarse y si la dosis se puede ajustar adecuadamente. Durante el tratamiento con Rimstar se deberán realizar controles regulares, así como durante las 2-3 semanas siguientes a la interrupción del mismo.

Los efectos inductores enzimáticos de la rifampicina alcanzan el máximo efecto en 10 días y disminuyen gradualmente durante un período de 2 ó más semanas tras la interrupción del tratamiento con rifampicina, factor que se debe tener en cuenta si la dosis de otros fármacos se ha aumentado durante el tratamiento con Rimstar.

Para considerar el impacto de Rimstar sobre las concentraciones de otros medicamentos administrados de forma simultánea deberán tenerse en cuenta las siguientes recomendaciones:

Interacciones con rifampicina

Está contraindicada la administración conjunta de los medicamentos siguientes con Rimstar: voriconazol e inhibidores de proteasas, excepto ritonavir cuando se administra una dosis completa o 600 mg dos veces al día (ver 4.3 Contraindicaciones).

No se recomienda el uso de los siguientes medicamentos de forma concomitante con Rimstar: nevirapina, simvastatina, anticonceptivos orales y ritonavir (a dosis bajas, como dosis de recuerdo, Rimactazid puede producir una reducción marcada de la concentración plasmática)

(ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

El uso concomitante de los siguientes medicamentos requiere precaución, lo cual implica el control de parámetros específicos o la vigilancia clínica: antagonistas del calcio, antiarrítmicos clase Ia (quinidina, disopiramida), anticoagulantes orales, antifúngicos azólicos (excepto voriconazol), buspirona, carvedilol (debido a su uso en insuficiencia cardíaca y al reducido margen terapéutico de esta indicación), inmunosupresores (tales como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), clozapina, corticosteroides, gestrinona, estrógenos y progestágenos administrados como terapia hormonal sustitutiva, haloperidol, hormonas tiroideas, metadona, morfina, efavirenz, propafenona, terbinafina, tiagabina, zidovudina, zolpidem, zaleplon, carbamazepina, fenitoína, teofilina, benzodiazepinas, digitalis, dapsona, atovaquona, repaglinida o antidiabéticos orales del tipo sulfonilureas, antagonistas de los beta-receptores (si se metabolizan vía hepática tales como metoprolol, propranolol), cloranfenicol, claritromicina, telitromicina, antidepresivos tricíclicos, ácido p-aminosalicílico, cimetidina, mexiletina, nevirapina, fluvastatina, etorocoxib, rofecoxib, imidapril, tropisetron.

Interacciones con isoniazida:

El uso concomitante de los siguientes medicamentos con Rimstar requiere precaución, lo cual implica el control de parámetros específicos o la vigilancia clínica: anestésicos halogenados

Interacciones con pirazinamida:

El uso concomitante de los siguientes medicamentos con Rimstar requiere precaución, lo cual implica el control de parámetros específicos o la vigilancia clínica: probenecid, sulfinpirazona.

La rifampicina puede reducir la efectividad de los anticonceptivos orales y por tanto, los pacientes tratados con Rimstar deberán utilizar un método anticonceptivo no hormonal adicional.

La vacuna oral tifoidea puede inactivarse por administración concomitante con antibióticos.

Se deben evitar los alimentos con un elevado contenido en tiramina o histamina. La isoniazida puede inhibir la monoaminoxidasa y la diaminoxidasa. La ingesta de alimentos que contienen tiramina (por ejemplo, queso, vino tinto) o histamina (por ejemplo, atún) pueden ocasionar dolores de cabeza, palpitaciones, rubor, etc.

Rifampicina puede ralentizar la excreción biliar de medios de contraste durante el examen radiográfico de la vesícula biliar.

No pueden utilizarse los métodos microbiológicos que se utilizan para determinar las concentraciones plasmáticas de ácido fólico y cianocobalamina (vitamina B12) durante el tratamiento con rifampicina ya que la rifampicina compite con la bilirrubina y la BSP. Para evitar falsos positivos, debería llevarse a cabo el test de BSP por la mañana antes de la administración de rifampicina.

Embarazo y lactancia

El tratamiento deberá considerarse caso por caso tras determinar el beneficio de la combinación de medicamentos. Rimstar no se debe administrar durante el embarazo a menos que se estime que el beneficio potencial para la madre compensa el posible riesgo sobre el feto.

Rifampicina

En los escasos estudios clínicos de exposición durante el embarazo, no se ha hallado aumento significativo de la tasa de malformaciones fetales. Rifampicina atraviesa la placenta.

La administración de rifampicina durante las últimas semanas de embarazo puede causar hemorragias postnatales en la madre y en el neonato. Estudios en animales han demostrado efectos tóxicos sobre la reproducción a dosis > 150 mg/Kg (ver 5.3. Datos preclínicos de seguridad).

Isoniazida

En los escasos ensayos clínicos disponibles no se ha observado una mayor frecuencia de malformaciones congénitas que la esperada en la población normal. Isoniazida atraviesa la placenta. Isoniazida puede ejercer efectos neurotóxicos sobre el niño. Los estudios en animales han demostrado toxicidad sobre la reproducción (ver 5.3. Datos preclínicos de seguridad).

Pirazinamida

No se han llevado a cabo estudios de reproducción en animales con pirazinamida. Tampoco se conoce si la pirazinamida puede causar efectos dañinos sobre el feto cuando se administra a una mujer embarazada.

Etambutol

El etambutol atraviesa la placenta y puede originar concentraciones plasmáticas fetales de aproximadamente el 30% de los niveles plasmáticos maternos. Los datos clínicos limitados en embarazadas expuestas no sugieren aumento en la tasa de malformaciones fetales en humanos. Los estudios en animales han demostrado un potencial teratogénico (ver 5.3. Datos preclínicos de seguridad).

-    En caso de exposición durante el tercer trimestre del embarazo, se recomienda la administración materna de fitomenadiona oral (vitamina K) durante el último trimestre de embarazo, para contrarestar la posibilidad de hemorragia materna o neonatal asociada a la rifampicina.

-    Se recomiendan suplementos de piridoxina (vitamina B6) durante el embarazo para paliar los posibles efectos neutotóxicos de la isoniacida sobre el niño.

Rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol pasan a la leche materna, pero no se han observado efectos adversos sobre los lactantes. Sin embargo, teniendo en cuenta los teóricamente posibles efectos neurotóxicos asociados a la isoniazida y al etambutol, no se recomienda la lactancia natural.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Rimstar puede afectar de mínima a moderadamente la capacidad de conducir y utilizar maquinaria.

Las reacciones adversas asociadas a etambutol, como confusión, desorientación, alucinaciones, vértigo, malestar y alteraciones visuales (visión borrosa, ceguera de color rojo-verde, pérdida de visión) pueden afectar la capacidad del paciente para conducir o utilizar maquinaria.

Reacciones adversas

Frecuencias estimadas:    Frecuente: >1/100

Poco frecuente: > 1/1000 y < 1/100

Raro: > 1/10000 y < 1/1000 Muy raro < 1/10000

Reacciones adversas de la rifampicina que pueden surgir durante el tratamiento diario continuo o intermitente

Raro: Leucopenia transitoria, eosinofilia. La trombocitopenia y púrpura    trombocitopénica    aparecen más

frecuentemente durante el tratamiento intermitente que con el tratamiento diario continuo, durante el cual aparece sólo en casos muy raros. Se han registrado casos de hemorragia cerebral y muerte tras proseguir con la administración de rifampicina después de la aparición de púrpura (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Hemólisis, anemia hemolítica.

Raro: Alteraciones    menstruales (en    casos extremos

amenorrea); inducción de crisis en pacientes con Addison (ver 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción)

Frecuente: Cansancio, somnolencia, dolores de cabeza, mareos, vértigos.

Raro: Ataxia, debilidad muscular

Alteraciones oculares Frecuente: Enrojecimiento de los ojos; coloración permanente de

las lentes de contacto blandas

Raro Alteraciones visuales. Signos y síntomas graves como conjuntivitis exudativa.

Alteraciones    Frecuente: Anorexia, náuseas, dolor abdominal, hinchazón.

gastrointestinales:

Raro: Vómitos o diarrea, casos aislados de gastritis erosiva y colitis pseudomembranosa

Alteraciones de la piel y Frecuente: Enrojecimiento, picores con o sin erupción cutánea, tejidos subcutáneos:    urticaria

Raro: Reacciones cutáneas graves tales como reacciones de hipersensibilidad generalizadas, por ejemplo, dermatitis exfoliativa, síndrome de Lyell y reacciones penfigoides.

Alteraciones    Frecuente: Aumento asintomático de las enzimas hepáticas (ver

hepatobiliares:    4.4. Advertencias y precauciones especiales de

empleo)

Raro: Hepatitis o ictericia, inducción de porfiria (ver 4.3 Contraindicaciones)

Raro: Se han observado elevaciones del BUN (nitrógeno ureico en sangre) y del ácido úrico sérico. También se ha observado insuficiencia renal aguda debida a hemoglobinuria, hematuria, nefritis intersticial, glomerulonefritis y necrosis tubular.

Frecuente: Coloración rojiza de los fluidos y secreciones corporales como orina, esputos, fluidos lagrimales, heces, saliva y sudor.

Raro: Colapso, shock, edema

Reacciones adversas de la rifampicina que pueden surgir principalmente durante el tratamiento intermitente o tras la reanudación del tratamiento tras una interrupción temporal

En los pacientes que no toman rifampicina de forma diaria o en los que reanudan el tratamiento tras una interrupción temporal, puede aparecer un síndrome similar a una gripe, muy probablemente de origen inmunopatológico. Se caracteriza por fiebre, temblores y posiblemente dolor de cabeza, vértigos y dolor musculosquelético. En casos raros este "síndrome pseudo-gripal” puede ir seguido de trombocitopenia, púrpura, disnea, ataques de tipo asmático, anemia hemolítica, shock e insuficiencia renal aguda. Sin embargo, estas complicaciones graves pueden aparecer también de manera repentina, sin estar precedidas por el "síndrome gripal”, generalmente cuando el tratamiento se reanuda tras una interrupción temporal o cuando se administra rifampicina una sola vez a la semana en dosis altas (> 25 mg/Kg) (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Reacciones adversas de la isoniazida

Alteraciones de la    Raro: Eosinofilia, trombocitopenia, anemia (hemolítica,

sangre y sistema    sideroblástica)

linfático:

Muy raro Agranulocitosis

Alteraciones endocrinas    Raro La isoniazida puede interferir el metabolismo

hepático de varias hormonas provocando alteraciones menstruales, ginecomastia, síndrome de Cushing, pubertad precoz, diabetes de difícil control e hiperglicemia (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo) y acidosis metabólica

Alteraciones    Raro Psicosis, hiperactividad, euforia, insomnio

psiquiátricas

Alteraciones del sistema Frecuente: Neuropatía periférica (dosis-dependiente y más nervioso central:    común en pacientes desnutridos, alcohólicos,

acetiladores lentos y diabéticos), generalmente precedida de parestesias de pies y manos (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Raro: Lesión del nervio óptico (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo), convulsiones, vértigos, mareos, dolores de cabeza, encefalopatía tóxica. Dosis altas pueden aumentar la frecuencia de los ataques en pacientes epilépticos (ver    4.4.

Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Alteraciones    Frecuente: Náuseas, vómitos, dolor epigástrico.

gastrointestinales:

Alteraciones    Frecuente: Alteraciones de la función hepática (generalmente

hepatobiliares:    una ligera y transitoria elevación de los niveles de

transaminasa sérica). Los síntomas prodrómicos más comunes son anorexia, náuseas, vómitos, fatiga, malestar y debilidad. (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Raro: Hepatitis, hepatitis grave

Alteraciones generales y Frecuente: Reacciones alérgicas y de otro tipo, como relacionadas con las    exantemas y fiebre

condiciones de administración:

Raro: Reacciones alérgicas y de otro tipo como sequedad de boca, acidez, alteraciones de la micción, síndrome reumático, signos y síntomas de tipo lupus eritematoso, pelagra, vasculitis, linfadenopatía y acné

Reacciones adversas de la pirazinamida

Raro: Trombocitopenia, anemia sideroblástica, efectos adversos sobre los mecanismos de coagulación sanguínea, esplenomegalia

Frecuente: Náusea, vómitos, anorexia y dolor abdominal

Frecuente: Aumentos moderados y transitorios en el nivel sérico de transaminasas durante la fase inicial del tratamiento (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Porfiria (ver 4.3 Contraindicaciones)

Raro: Hepatotoxicidad grave aparentemente relacionada con la dosis; hepatomegalia, ictericia

Alteraciones renales/ Frecuente: Hiperuricemia (a menudo asintomática), gota que urinarias:    precisa tratamiento (ver 4.3 Contraindicaciones y 4.4.

Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Raro: Nefritis intersticial, disuria

Alteraciones generales y Frecuente: Reacciones alérgicas y de otro tipo, como artralgia y relacionadas con las    mialgia

condiciones de administración:

Raro: Reacciones alérgicas y de otro tipo, como erupción cutánea, fotosensibilidad, urticaria, prurito, fiebre y acné

Reacciones adversas del etambutol

Alteraciones de la    Raro: Trombocitopenia, leucopenia

sangre y sistema

linfático:

Alteraciones    Poco frecuente: Alucinaciones

psiquiátricas

Poco frecuente: Vértigo, malestar, desorientación, confusión, dolor de cabeza

Raro: Neuritis periférica (parálisis, hormigueo, quemazón o debilidad en manos y pies) (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Alteraciones oculares:    Raro: Neuritis óptica retrobulbar dosis-dependiente (visión

borrosa, dolor ocular, ceguera para los colores rojo-verde, pérdida de visión) (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Alteraciones    Poco frecuente: Dolor abdominal, pérdida de apetito, náuseas y

gastrointestinales:    vómitos, anorexia

Alteraciones de la piel Poco frecuente: Prurito, urticaria y rash y tejidos subcutáneos:

Alteraciones renales/    Poco frecuente: Hiperuricemia que puede producir artritis gotosa

urinarias:    aguda (escalofríos;    dolor e    hinchazón de    las

articulaciones, especialmente del dedo gordo del pie, tobillo o rodilla; piel tensa y caliente en las articulaciones afectadas) (ver    4.3

Contraindicaciones    y 4.4.    Advertencias    y

precauciones especiales de empleo)

Alteraciones    Hipersensibilidad (erupción cutánea, fiebre, dolor en

generales y    las articulaciones), reacciones anafilácticas

relacionadas con las condiciones de administración:

Sobredosis

Rifampicina

Toxicidad: La administración de 100 mg/Kg a niños (1-4 años) originó síntomas cutáneos típicos. La administración de 15 g a adultos originó una intoxicación letal, 12 g a adultos originaron una intoxicación moderada y 60 g a adultos originaron una intoxicación extremadamente grave.

Síntomas: Molestias gastrointestinales, vómitos, sudores, disnea, ataques, fallo renal, afecciones hepáticas, alteración de la consciencia, prurito generalizado. Coloración rojiza-anaranjada de la orina y la piel, edema facial. Posibilidad de edema pulmonar.

Tratamiento: Si procede, lavado de estómago, dosis repetidas de carbón activado. Tratamiento sintomático. Puede ser necesaria la diálisis en caso de fallo renal.

Isoniazida

Toxicidad: El alcohol potencia la toxicidad. La dosis letal es de 80-150 mg/Kg de peso corporal.

La administración de 5 g a un paciente de 15 años de edad produjo una intoxicación letal. La

administración de 900 mg a un paciente de 8 años de edad originó una intoxicación moderada. La administración de 2-3 g a un paciente de 3 años de edad originó una intoxicación grave. La administración de 3 g a un paciente de 15 años de edad y de 5 - 7,5 g a adultos produjo una intoxicación extremadamente grave.

Síntomas: Los síntomas típicos son ataques, acidosis metabólica, cetonuria, hiperglucemia. Además, mioclono periorbital, vértigos, tinnitus, temblores, hiperreflexia, parestesias, alucinaciones, alteración de la consciencia. Depresión respiratoria, apnea, taquicardia, arritmias, hipotensión. Náuseas, vómitos. Fiebre, rabdomiólisis, DIC, hiperglucemia, hipercalemia. Afectación hepática.

Dosis de isoniazida superiores a 10 mg/Kg pueden producir alteraciones del sistema nervioso, p. ej. neuropatía periférica, y por tanto afectar la capacidad del paciente para conducir o utilizar maquinaria.

Tratamiento: Si procede, lavado de estómago (asumiendo que el paciente no esté experimentando ataques), carbón activado. Se deberán recoger muestras de sangre para la determinación inmediata en sangre de gases, electrólitos, BUN, glucosa, etc. En caso de ataques y acidosis metabólica se administrará 1 g de piridoxina por cada gramo de isoniazida. En el caso de que se produzcan ataques y que se desconozca la dosis, se administrarán 5 g de piridoxina iv. En ausencia de ataques, se administrarán 2 - 3 g de piridoxina intravenosa como profilaxis. Se deberá diluir la piridoxina para reducir la irritación vascular y se administrará durante 30 minutos mediante una bomba de infusión o jeringa. La dosis se repetirá en caso necesario. Diazepam potencia los efectos de la piridoxina. Si no se dispone de piridoxina, se puede recurrir a la administración de diazepam a dosis elevadas para combatir los ataques. En casos graves, se aplica terapia respiratoria. Se debe corregir la acidosis metabólica y las alteraciones de los electrólitos. Se deberá garantizar una diuresis satisfactoria. Se aplicará hemodiálisis o hemoperfusión en el caso de una intoxicación extremadamente grave. Tratamiento sintomático.

Pirazinamida

Pruebas de función hepática anormales, hiperuricemia.

Etambutol

Pérdida de apetito, alteraciones gastrointestinales, fiebre, dolor de cabeza, vértigos, confusión, alucinaciones.

Propiedades farmacológicas

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antituberculosos.

Código ATC: J04A M06.

La rifampicina es un antibiótico rifamicínico y la isoniazida, la pirazinamida y el etambutol son agentes antituberculosos bactericidas.

Mecanismo de acción

La rifampicina ejerce, tanto in vitro como in vivo efectos bactericidas sobre Mycobacterium tuberculosis. También muestra una actividad variable frente a otras especies atípicas de Mycobacterium.

In vivo, la rifampicina no sólo ejerce su efecto bactericida sobre los microorganismos en los espacios extracelulares sino también en los intracelulares.

La rifampicina inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN de las cepas bacterianas sensibles, sin afectar los sistemas enzimáticos del huésped.

La isoniazida ejerce un efecto bactericida principalmente sobre aquellas poblaciones de Mycobacterium tuberculosis con crecimiento acelerado. Probablemente su mecanismo de acción se basa principalmente en la inhibición de la síntesis del ácido micólico, un importante componente de la pared celular de la micobacteria.

Pirazinamida: El mecanismo exacto de acción es desconocido. Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que la pirazinamida solamente es activa a un pH ligeramente ácido (pH 5,5).

Etambutol: El mecanismo de acción no se conoce completamente. Difunde en el interior de la micobacteria y parece que suprime la multiplicación al interferir en la síntesis de ARN. Únicamente es efectivo contra micobacterias en proceso de división activa.

Sensibilidad microbiológica

La rifampicina a concentraciones de 0,005 a 0,2 pg/ml inhibe el crecimiento de M. tuberculosis in vitro. La rifampicina aumenta la actividad in vitro de la estreptomicina y la de isoniazida frente a M. tuberculosis, pero no la del etambutol.

La isoniazida es un agente bacteriostático para las bacterias "latentes” pero es bactericida frente a los microorganismos en proceso de división activa. La concentración mínima tuberculostática es de 0,025 a 0,05 pg/ml.

La CMI de la pirazinamida para M. tuberculosis se ha establecido en el intervalo de 12,520 pg/ml.

La CMI del etambutol para M. tuberculosis determinada en varios tipos de medios de cultivo líquidos y sólidos se ha establecido en el intervalo de 0,5 a 2 pg/ml. El efecto antimicrobiano del etambutol se retrasa durante al menos 24 horas y el grado de inhibición se atribuye más al tiempo de exposición que a las concentraciones crecientes en el medio.

Una vez que la fase inicial intensiva del tratamiento se ha completado, el tratamiento puede proseguirse con la combinación rifampicina-isoniazida administrada a diario.

Este régimen (fase inicial intensiva de tratamiento seguida de fase de seguimiento de tratamiento), es apropiado en casos de nuevos pacientes tuberculosos, de recaídas, de reinicio de tratamiento después de la interrupción o en caso de fracaso terapéutico.

Se han observado las siguientes tasas de resistencia en casos nuevos (pacientes nunca tratados) en Europa central y del oeste (datos correspondientes al proyecto EuroTB, Marzo 2002):

Agente	Resistencia
Isoniazida	4,1% (rango: 0 - 9,3%)
Rifampicina	0,7% (rango: 0 - 2,1%)
Isoniazida y Rifampicina (Resistencia multi-fármaco)	0,5% (rango: 0 - 2,1%)
Etambutol	0,5% (rango: 0 - 2,1%)

Datos no proporcionados

Tuberculosis extrapulmonar

El tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar con quimioterapia a corto plazo está recomendado por la OMS, IUATLD y por varios comités nacionales como la Sociedad Torácica Americana aunque no existen ensayos clínicos cuidadosamente controlados como los realizados en tuberculosis pulmonar.

Propiedades farmacocinéticas

Rifampicina

La rifampicina se absorbe bien cuando se administra con el estómago vacío. La velocidad y el grado de absorción disminuyen cuando se administra junto con alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente unas 2 h tras la administración. La rifampicina se distribuye rápidamente por todo el organismo. La concentración en el líquido cefalorraquídeo es, sin embargo, generalmente baja, excepto en los casos de meningitis. El volumen de distribución es de unos 55 L. La unión a proteínas es elevada (80%). La rifampicina se desacetila dando el metabolito activo desacetilrifampicina. La rifampicina y la desacetilrifampicina se excretan por la bilis y la rifampicina sufre ciclo enterohepático. Aproximadamente un 10% de la dosis se excreta inalterada por orina.

La semivida de eliminación es inicialmente de 3 a 5 horas, disminuyendo a 2-3 horas durante la administración repetida. La velocidad de eliminación aumenta durante los primeros 6 a 10 días de tratamiento, debido a la autoinducción de las enzimas oxidativas microsomales hepáticas.

Tras dosis altas, la excreción puede ser más lenta por saturación de la excreción biliar.

Isoniazida

La isoniazida se absorbe rápidamente tras la administración oral. La velocidad y el grado de absorción disminuyen cuando se ingiere con alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 1 y 2 h después de la administración. La isoniazida se distribuye ampliamente en la mayoría de los tejidos y fluidos corporales. El volumen de distribución es de unos 43 L. La unión a proteínas es muy baja, aproximadamente de 0 a 10%. La isoniazida se acetila mediante la N-acetiltransferasa a N-acetilisoniazida, tras lo cual se biotransforma a ácido isonicotínico y a monoacetilhidrazina. La monoacetilhidrazina se asocia a hepatotoxicidad debido a la formación de un metabolito reactivo intermedio. La velocidad de acetilación está determinada genéticamente; los acetiladores lentos se caracterizan por una relativa falta de N-acetiltransferasa hepática. Aproximadamente un 50% de los caucásicos y afroamericanos son acetiladores lentos. La mayoría de los esquimales y asiáticos de etnia mongol como japoneses, chinos y vietnamitas son acetiladores rápidos.

La semivida de eliminación es generalmente de 1 - 4 horas, pero puede variar entre 0,5 a 6 horas, dependiendo de la velocidad de acetilación. Aproximadamente un 75-95% de la dosis se excreta por los riñones en 24 horas, principalmente como los metabolitos inactivos N-acetilisoniazida y ácido isonicotínico.

Pirazinamida

La pirazinamida se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. La absorción no se ve afectada por la ingesta conjunta de alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente tras 1-2 horas en adultos y tras unas 3 horas en niños. La pirazinamida se distribuye rápidamente por todo el organismo. La pirazinamida se hidroliza mediante una desaminasa microsomal a ácido pirazinoico, un metabolito activo, el cual es posteriormente hidroxilado por la xantina oxidasa a 5-hidroxipirazinoico. La pirazinamida se excreta por vía

renal, principalmente en forma de metabolitos. Solamente un 3% de la dosis se excreta inalterada por orina. La semivida de eliminación es de unas 10 horas.

Etambutol

El etambutol se absorbe rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad es de aproximadamente el 80%. La absorción no se ve afectada por la ingesta conjunta de alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2-4 horas después de la administración. El etambutol se distribuye ampliamente en la mayoría de los tejidos. No se distribuye en el líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, en pacientes con meningitis tuberculosa la concentración en líquido cefalorraquídeo puede alcanzar niveles terapéuticos. Las concentraciones en los eritrocitos son 2-3 veces superiores a las del suero. La unión a proteínas es baja (20 a 30%). El volumen de distribución es de unos 20 L. El etambutol se metaboliza vía hepática, originando hasta un 15% de metabolitos inactivos. La semivida de eliminación del etambutol es de 3 a 4 horas, pero aumenta hasta 8 horas en pacientes con insuficiencia renal. Hasta un 80% se excreta por vía renal en 24 horas (al menos un 50% en forma inalterada y un 15% como metabolitos inactivos). Aproximadamente un 20% se excreta de forma inalterada en las heces.

Características en grupos de riesgo especiales Rifampicina

En casos de insuficiencia renal, la semivida de eliminación se ve prolongada con dosis superiores a 600 mg diarios (10 mg/Kg). La rifampicina no se elimina de la sangre por hemodiálisis.

En pacientes con insuficiencia hepática, las concentraciones plasmáticas aumentan y la semivida de eliminación se ve prolongada. Para el tratamiento de los pacientes con insuficiencia hepática, ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Isoniazida

En los acetiladores lentos con insuficiencia renal grave se puede producir acumulación de isoniazida. En tales casos, la concentración sérica de isoniazida se debe monitorizar estrictamente y, si procede, reducir la dosis.

En presencia de insuficiencia hepática, la semivida de eliminación de la isoniazida se prolonga. Para su uso en pacientes con insuficiencia hepática, consultar 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Pirazinamida

Los pacientes con insuficiencia hepática cirrótica presentan una marcada reducción del aclaramiento de pirazinamida y un aumento de su semivida. El área bajo la curva del ácido pirazinoico (el metabolito principal) aumenta tres veces (ver también 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

No se dispone de información sobre la farmacocinética de la pirazinamida en casos de insuficiencia renal. La pirazinamida se elimina de la sangre por hemodiálisis.

Etambutol

La semivida de eliminación del etambutol aumenta en pacientes con insuficiencia renal, pudiendo requerir un ajuste de la dosis. El etambutol no se elimina de la sangre por hemodiálisis.

Datos preclínicos de seguridad

Rifampicina

En ratones hembra se observó un aumento significativo de hepatomas tras 1 año de tratamiento con rifampicina en cantidades equivalentes a 2-10 veces las dosis clínicas máximas. En ratones de otra cepa y en ratas los estudios de carcinogénesis fueron negativos. Rifampicina no parece ser mutagénica en bacterias, Drosophila melanogaster o en ratones in vivo. Se observó un aumento en las roturas de las cromátidas cuando se trataron cultivos de células sanguíneas con rifampicina. Se ha informado de que la rifampicina posee potencial inmunosupresor en conejos, ratones, ratas, cobayas, linfocitos humanos in vitro y en humanos.

Isoniazida

La isoniazida tiene un débil efecto genotóxico directo y es una sustancia promutagénica por formación de los metabolitos tóxicos hidrazina y acetilhidrazina a través de la activación metabólica. No se han documentado cambios cromosómicos en linfocitos de pacientes tratados con isoniazida, mientras que se ha observado un aumento de la frecuencia de los cambios cromosómicos relacionados con el tratamiento de combinación.

Existen datos conflictivos sobre la capacidad de la isoniazida de inducir efectos teratogénicos en modelos animales. La isoniazida puede ejercer un efecto embriotóxico. No se han observado efectos sobre la fertilidad.

Existe una evidencia limitada de que isoniazida produce tumores de pulmón en ratones tras varias formas de administración. Los datos disponibles respecto a la exposición en humanos no sugieren que la isoniazida sea carcinogénica en humanos a las dosis de tratamiento y profilaxis de la tuberculosis.

Pirazinamida

La pirazinamida no demostró ser carcinogénica en ratas o en ratones macho aunque no se pudo concluir nada respecto a los ratones hembra. La pirazinamida no fue mutagénica en el ensayo bacteriano de Ames, pero indujo aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos.

Etambutol

Existen datos conflictivos disponibles sobre la genotoxicidad (negativo en cultivos celulares de linfocitos humanos, positivo en micronúcleo de ratón). En ratones, el etambutol administrado junto a nitrito de sodio originó un aumento de la frecuencia de linfomas y de tumores pulmonares, mientras que el etambutol solo, no causó ningún aumento en la frecuencia de los tumores.

Se ha observado fisura palatina, exencefalia y malformaciones de la columna vertebral en estudios de toxicidad sobre la reproducción en ratones que recibieron dosis altas de etambutol. Los estudios en ratas y conejos han demostrado que el etambutol a dosis elevadas produce anormalidades menores de las vértebras cervicales y monoftalmia, alteraciones con reducción de miembros, labio leporino y fisura palatina en la camada.

Datos farmacéuticos

Relación de excipientes

Núcleo del comprimido:

Almidón pregelatinizado Almidón de maíz Laurilsulfato sódico Celulosa microcristalina Povidona K 30 Crospovidona Estearato de magnesio Talco

Recubrimiento:

Copovidona

Hipromelosa

Talco

Dióxido de titanio (E171)

Marrón Opadry 03B56510 [hipromelosa, dióxido de titanio (E171), macrogol 400, óxido de hierro rojo (E172)]

Opadry transparente OY-S-29019 [hipromelosa, macrogol 6000]

Incompatibilidades

No procede.

Periodo de validez

2 años

Precauciones especiales de conservación

Blisters: No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar en el envase original.

Envase: No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar en el envase original.

Naturaleza y contenido del envase

Estuche con 30, 60, 120, 240 ó 1000 comprimidos en blisters de PVC/PE/PVDC-aluminio. Estuche con 30, 60, 120, 240 ó 1000 comprimidos en blisters de aluminio-aluminio.

Envase blanco de polipropileno opaco con una tapa de polietileno conteniendo 500 comprimidos.

Los envases de 500 y 1000 comprimidos corresponden a envases clínicos.

No todos los formatos serán comercializados.

Instrucciones de uso y manipulación

No se requieren instrucciones especiales.

Titular de la autorización de comercialización

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria

Número de registro de la autorización de comercialización

65.904

9    Fecha de la Primera Autorización/Revalidación de la Autorización de Comercialización

Febrero 2004

10    Fecha de la Revisión (parcial) del Texto

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios