Nombre del Medicamento

Rimcure®, comprimidos recubiertos con película

Composición cualitativa y cuantitativa

Cada comprimido contiene 150 mg de rifampicina, 75 mg de isoniazida y 400 mg de pirazinamida. Para excipientes ver 6.1.

Forma farmacéutica

Comprimido recubierto con película.

El comprimido es rosa, ovalado y biconvexo.

Datos clínicos

Indicaciones terapéuticas

Para el tratamiento inicial de la tuberculosis de acuerdo a las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Asimismo, deberán tenerse en cuenta otras recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antituberculosos.

Posología y forma de administración

Rimcure deberá administrarse bajo la supervisión de especialistas en el tratamiento de la tuberculosis.

La dosis recomendada y el esquema de dosificación de Rimcure se basan en las recomendaciones de la OMS:

-    Comprimidos de combinación a dosis fija para el tratamiento de la tuberculosis; OMS/CDS/CPC/TB/99.267, 1999

-    Justificación de la recomendación de los comprimidos de combinación a dosis fija para el tratamiento de la tuberculosis; Boletín de la Organización Mundial de la Salud, 2001, 79:61-68.

-    Consulta informal de la Asociación de Dosis Fija de 4 fármacos, Ginebra 2001

-    Tratamiento de la tuberculosis: Directrices para programas nacionales; OMS/CDS/TB/2003.313, 2003.

Estas dosis y esquemas de dosificación pueden diferir respecto a otras recomendaciones oficiales sobre el uso de agentes antituberculosos.

Rimcure es una asociación fija prevista para utilizarse en la fase inicial intensiva del tratamiento antituberculoso. Rimcure deberá administrarse diariamente, durante los 2 meses de duración de esta fase inicial de tratamiento. Se pueden añadir otros fármacos antituberculosos como la estreptomicina o el etambutol durante esta fase inicial de tratamiento, siempre que estén indicados.

Rimcure es una asociación fija que debe usarse únicamente cuando la proporción fijada de 150 mg de rifampicina, 75 mg de isoniazida y 400 mg de pirazinamida permita el tratamiento de un paciente concreto, de acuerdo a las recomendaciones oficiales y la práctica clínica.

Los comprimidos de Rimcure se administran por vía oral. Los comprimidos deberán administrarse como dosis única (el número de comprimidos dependerá del peso corporal del paciente, ver tabla 2), en ayunas, al menos 1 hora antes de la comida.

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Tabla 1: Fármacos esenciales anti-TB recomendados por la OMS

Fármaco esencial	Abreviatura	Dosis recomendada (rango de dosis), mg/kg Diariamente
		Daily
Isoniazida	H	5 (4-6)
Rifampicina	R	10(8-12)
Pirazinamida	Z	25 (20-30)
Estreptomicina	S	15 (12-18)
Etambutol	E	15 (15-20)

Tabla 2: Número de comprimidos con combinaciones fijas de fármacos anti-TB recomendado por la OMS en adultos

Duración Peso corporal del paciente (kg)

30-39    40-54    55-70    >70

Fase inicial - diariamente

Fase de continuación - diariamente

Uso en pacientes con peso corporal inferior a 30 kg:

Rimcure no es una forma farmacéutica adecuada para el tratamiento antituberculoso de pacientes con peso inferior a 30 kg (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Uso en niños:

Rimcure no es una forma farmacéutica adecuada para el tratamiento de la tuberculosis en niños con un peso inferior a 30 kg. No se recomienda el uso de Rimcure en niños menores de 6 años debido al posible riesgo de aspiración (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Ancianos:

No es necesaria una pauta posológica específica para ancianos, aunque debería valorarse la posibilidad de insuficiencia hepática o renal concurrente. La administración de suplementos de piridoxina (vitamina B6) puede ser de utilidad.

Insuficiencia hepática

Se recomienda utilizar Rimcure con precaución y bajo estricto control médico en caso de insuficiencia hepática (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Rimcure está contraindicado en pacientes con antecedentes de hepatitis inducida por fármacos y en pacientes con enfermedades hepáticas agudas (ver 4.3 Contraindicaciones).

Insuficiencia renal

Se recomienda utilizar Rimcure con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 25 - 60 ml/min, ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Rimcure está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 25 ml/min, ver 4.3 Contraindicaciones).

Interrupción del tratamiento

Si el tratamiento antituberculoso inicial se interrumpe por cualquier motivo, incluyendo el incumplimiento del tratamiento por parte del paciente, la reinstauración del tratamiento con productos de combinación a dosis fijas de principios activos, como Rimcure, está contraindicada.

Se deben administrar los principios activos, rifampicina, isoniazida y pirazinamida, por separado al reanudar el tratamiento, ya que la rifampicina debe reintroducirse en una dosis menor. Se debe hacer referencia a las recomendaciones oficiales sobre la correcta reinstauración del tratamiento con fármacos antituberculosos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida o sospechada a rifamicinas, isoniazida, pirazinamida y/o a alguno de los excipientes.

Antecedentes de hepatitis inducida por fármacos y enfermedades hepáticas agudas, independientemente de su origen.

Porfiria

Artritis gotosa aguda

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <25 ml/min) (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Uso concomitante de voriconazol e inhibidores de la proteasa, excepto ritonavir, cuando se administra una dosis completa o 600 mg, dos veces al día (ver 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

En casos de fenotipos de acetilación conocidos, los pacientes con capacidad de acetilación extremadamente rápida o extremadamente lenta deberán recibir los tres componentes por separado, con el objeto de facilitar el ajuste de la dosis de isoniazida.

El tratamiento con Rimcure deberá interrumpirse inmediatamente si se produce alguna reacción de hipersensibilidad aguda grave, tal como trombocitopenia, púrpura, anemia hemolítica, disnea y ataques de tipo asmático, shock o fallo renal, ya que corresponden a reacciones adversas asociadas, excepcionalmente, a rifampicina. Los pacientes que presenten dichas complicaciones no deberán tratarse nunca de nuevo con rifampicina.

Si aparecieran otros signos de hipersensibilidad, como fiebre o reacciones cutáneas, deberá interrumpirse el tratamiento con Rimcure. Por motivos de seguridad, el tratamiento con rifampicina no deberá continuarse o iniciarse de nuevo.

Rimcure no está recomendado en niños menores de 6 años, por el riesgo de aspiración.

Rimcure no es una forma farmacéutica adecuada para el tratamiento antituberculoso de pacientes con peso inferior a 30 kg.

Precauciones

Las precauciones de uso de Rimcure son las mismas que se aplican para la administración de rifampicina, isoniazida y pirazinamida por separado.

Los pacientes deberán ser advertidos sobre la importancia de no interrumpir el tratamiento.

Insuficiencia hepática, desnutrición, alcoholismo

Rifampicina, isoniazida y pirazinamida se metabolizan en el hígado. Es común la aparición de niveles anormalmente elevados de transaminasas, por encima del límite superior normal (ULN). La posible hepatotoxicidad que aparece durante las primeras semanas de tratamiento remite por lo general de manera espontánea, habitualmente durante el tercer mes de tratamiento, sin necesidad de suspender la medicación.

Aunque con rifampicina es frecuente un ligero aumento de las enzimas hepáticas, tanto la ictericia clínica como la evidencia de hepatitis son raras. En pacientes tratados simultáneamente con isoniazida y rifampicina, un patrón colestásico con niveles elevados de fosfatasa alcalina sugiere que la rifampicina es el agente causante, mientras que un aumento en las transaminasas puede estar originado por isoniazida o rifampicina o pirazinamida, o bien por la combinación de los tres fármacos.

Los pacientes con insuficiencia hepática deben tratarse con precaución y bajo estricta supervisión médica.

En estos pacientes, se recomienda monitorizar cuidadosamente la función hepática, especialmente la transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT/ALAT) y la transaminasa glutámico-oxaloacética sérica

(SGOT/ASAT), antes del tratamiento y durante el mismo, cada semana o cada dos semanas. Si se observaran signos de daño hepatocelular, se deberá interrumpir el tratamiento con Rimcure.

Un aumento moderado en los niveles de bilirrubina y/o transaminasas no constituye, en sí mismo, un motivo para interrumpir el tratamiento. Esta decisión se deberá tomar tras la repetición de los análisis, observando la evolución de los niveles y evaluándolos conjuntamente con el estado clínico del paciente.

Cuando existe ictericia clínica o un nivel de transaminasas que supere 3 veces el límite superior normal, se recomienda la interrupción del tratamiento con isoniazida. En estas circunstancias clínicas, la asociación fija de Rimcure deberá sustituirse por formulaciones de rifampicina, isoniazida y pirazinamida por separado, con el fin de facilitar el tratamiento.

Si la función hepática no vuelve a la normalidad o si las transaminasas superan 5 veces el límite superior normal, se recomienda suspender el tratamiento con rifampicina y pirazinamida. En estas circunstancias clínicas, la asociación fija de Rimcure deberá sustituirse por cada componente por separado, con el fin de facilitar el tratamiento.

Deberá controlarse muy estrictamente el uso de isoniazida en pacientes con insuficiencia hepática crónica. Puede desarrollarse, incluso al cabo de muchos meses de tratamiento, hepatitis grave, y en ocasiones fatal, debido a la isoniazida. La hepatotoxicidad asociada al tratamiento con isoniazida (debida presumiblemente al metabolito diacetilhidrazina) es rara en pacientes menores de 20 años de edad, pero es más común según aumenta la edad, afectando al 3% de los pacientes por encima de 50 años. La incidencia de hepatotoxicidad grave puede reducirse mediante un control exhaustivo de la función hepática. Los pacientes deberán ser monitorizados para controlar la aparición de síntomas prodrómicos de hepatitis, tales como cansancio, debilidad, malestar, anorexia, náuseas o vómitos. Si estos síntomas aparecieran o si se detectaran signos de alteración hepática, deberá interrumpirse el tratamiento inmediatamente. El uso continuado de Rimcure en estos casos puede causar alteraciones hepáticas aún más graves.

En pacientes con insuficiencia hepática crónica, así como en alcohólicos crónicos y en pacientes desnutridos, deben evaluarse los beneficios terapéuticos del tratamiento con Rimcure frente a los posibles riesgos.

Si el tratamiento antituberculoso se considerara imprescindible, podría ser necesario modificar la dosificación de rifampicina, isoniazida y pirazinamida, en cuyo caso no debería usarse Rimcure en estos pacientes, ya que la única forma de ajustar la dosis es administrando rifampicina, isoniazida y pirazinamida por separado.

En pacientes desnutridos o ancianos puede ser útil un suplemento de piridoxina (vitamina B6), ya que la isoniazida a dosis altas puede originar una deficiencia de piridoxina (vitamina B6).

Insuficiencia renal

En caso de insuficiencia renal grave, la eliminación de isoniazida y pirazinamida puede estar retrasada, lo que provocaría una mayor exposición sistémica y un aumento de las reacciones adversas. Rimcure deberá utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 25 -60 ml/min).

Gota

La pirazinamida deberá utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de gota. Los niveles séricos de ácido úrico deben monitorizarse regularmente. Si apareciera artritis gotosa aguda, el tratamiento con Rimcure deberá interrumpirse.

Hematología

Durante el tratamiento prolongado y en los pacientes con alteraciones hepáticas deberá controlarse el contaje celular completo . Si apareciera trombocitopenia o púrpura, debería interrumpirse permanentemente el tratamiento con rifampicina. En pacientes con hemoptisis deberá tenerse en cuenta que la pirazinamida puede alterar el tiempo de coagulación sanguínea o la integridad vascular.

Diabetes mellitus

Se ha observado un aumento en la dificultad de controlar la diabetes mellitus en diabéticos tratados con isoniazida.

Epilepsia

Debido a los efectos neurotóxicos de la isoniazida, los pacientes con alteraciones convulsivas deberán ser controlados estrictamente durante el tratamiento con Rimcure.

Neuropatía

Se recomienda precaución en pacientes con neuritis periférica. Son necesarios exámenes neurológicos regulares, especialmente en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol. El uso de piridoxina (vitamina B6) puede prevenir o disminuir la neuropatía asociada a la isoniazida, especialmente en pacientes mal nutridos o ancianos. La piridoxina deberá administrarse siguiendo las recomendaciones oficiales.

Contracepción

Deberán utilizarse medidas adicionales no hormonales de contracepción para evitar la posibilidad de embarazo durante el tratamiento con rifampicina (ver 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Alcohol

Los pacientes deben abstenerse de ingerir alcohol mientras estén en tratamiento con Rimcure.

Pruebas de laboratorio

Deberá realizarse un contaje celular completo, pruebas de funcionalidad hepática (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT) y renal y control del ácido úrico sérico, antes del tratamiento y a intervalos regulares durante el mismo.

Medicaciones concomitantes

La rifampicina es un potente inductor del sistema del citocromo P450 y puede aumentar el metabolismo de los fármacos administrados conjuntamente, dando lugar a concentraciones plasmáticas subterapéuticas y a una ausencia de efectividad. Los fármacos eliminados por metabolismo hepático sólo se utilizarán conjuntamente con Rimcure si la concentración plasmática o la respuesta clínica/reacciones adversas puede monitorizarse y si la dosis se puede ajustar adecuadamente (ver 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

No se recomienda el uso concomitante de los siguientes fármacos con Rimcure: nevirapina, simvastatina, anticonceptivos orales y ritonavir (a dosis bajas, como potenciador, Rimcure puede producir una notable reducción de la concentración plasmática) (ver 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Influencia de otros medicamentos sobre Rimcure

Los antiácidos reducen la biodisponibilidad de rifampicina e isoniazida. Para evitar esta interacción, Rimcure se debe tomar, al menos, 1 hora antes de los antiácidos. Los corticoesteroides pueden reducir los niveles plasmáticos de isoniazida, aumentando el aclaramiento metabólico y/o renal.

Influencia de Rimcure sobre otros medicamentos

La rifampicina es el inductor más potente del sistema de citocromo P450 (CYP450), incluyendo las dos subfamilias CYP3A y CYP2C, que representan más del 80% de los isoenzimas del sistema CYP450. Por tanto, la rifampicina puede aumentar el metabolismo de numerosos fármacos que son metabolizados, de forma parcial o total, por estas dos subfamilias de CYP450, si se administran de manera concomitante. Además, rifampicina también induce la UDP-glucuroniltransferasa, otra enzima implicada en el metabolismo de diversos medicamentos. Ello puede producir niveles plasmáticos subterapéuticos de los medicamentos que se administren conjuntamente y provocar un descenso, o incluso una pérdida de efecto de estos últimos. Isoniazida inhibe el metabolismo de diversos medicamentos, dando lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de los mismos.

Además, algunos medicamentos se ven afectados de manera antagónica por rifampicina e isoniazida, por ejemplo, fenitoína, warfarina y teofilina. No se puede predecir el efecto neto y éste puede cambiar con el tiempo.

Los fármacos eliminados por metabolismo hepático únicamente se utilizarán concomitantemente con Rimcure sólo si la concentración plasmática o la respuesta clínica/ reacciones adversas puede monitorizarse y si la dosis se puede ajustar adecuadamente. Durante el tratamiento con Rimcure se deberán realizar controles regulares, así como durante las 2-3 semanas siguientes a la interrupción del mismo.

Los efectos inductores enzimáticos de la rifampicina alcanzan el máximo efecto en 10 días y disminuyen gradualmente durante un período de 2 ó más semanas tras la interrupción del tratamiento con rifampicina, factores que se deben tener en cuenta si durante el tratamiento con Rimcure se ha aumentado la dosis de otros fármacos.

Para valorar el impacto de Rimcure sobre las concentraciones de otros medicamentos administrados simultáneamente, deberán tenerse en cuenta las siguientes recomendaciones:

Interacciones con rifampicina

Está contraindicada la administración conjunta de los medicamentos siguientes con Rimcure: voriconazol e inhibidores de proteasas, excepto ritonavir, cuando se administra una dosis completa o 600 mg dos veces al día (ver 4.3 Contraindicaciones).

No se recomienda el uso de los siguientes medicamentos de forma concomitante con Rimcure: nevirapina, simvastatina, anticonceptivos orales y ritonavir (a dosis bajas, como potenciador se puede producir una notable reducción de la concentración plasmática) (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

El uso concomitante de los siguientes medicamentos requiere precaución, lo cual implica el control de parámetros específicos o la vigilancia clínica: antagonistas del calcio, antiarrítmicos clase Ia (quinidina, disopiramida), anticoagulantes orales, antifúngicos azólicos (excepto voriconazol), buspirona, carvedilol (debido a su uso en insuficiencia cardíaca y al reducido margen terapéutico de esta indicación), agentes inmunosupresores (como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), clozapina, corticosteroides, gestrinona,

estrógenos y progestágenos administrados como terapia hormonal sustitutiva, haloperidol, hormonas tiroideas, metadona, morfina, efavirenz, propafenona, terbinafina, tiagabina, zidovudina, zolpidem, zaleplon, carbamazepina, fenitoína, teofilina, benzodiazepinas, digitalis, dapsona, atovaquona, repaglinida o antidiabéticos orales del tipo sulfonilureas, antagonistas de los beta-receptores (si se metabolizan vía hepática, tales como metoprolol, propranolol), cloranfenicol, claritromicina, telitromicina, antidepresivos tricíclicos, ácido p-aminosalicílico, cimetidina, mexiletina, nevirapina, fluvastatina, etorocoxib, rofecoxib, imidapril, tropisetron.

Interacciones con isoniazida:

El uso concomitante de los siguientes medicamentos con Rimcure requiere precaución, mediante monitorización de parámetros específicos o vigilancia clínica: anestésicos halogenados volátiles, glucocorticoides, ketoconazol, fenitoína, pirazinamida, estavudina, carbamazepina, benzodiazepinas, etosuximida, teofilina.

Interacciones con pirazinamida:

El uso concomitante de los siguientes medicamentos con Rimcure requiere precaución, mediante monitorización de parámetros específicos o vigilancia clínica: probenecid, sulfinpirazona.

La rifampicina puede reducir la efectividad de los anticonceptivos orales y, por tanto, los pacientes tratados con Rimcure deberán utilizar un método anticonceptivo no hormonal.

La vacuna oral tifoidea puede inactivarse por administración concomitante con antibióticos.

Deben evitarse los alimentos con un elevado contenido en tiramina o histamina. La isoniazida puede inhibir la monoaminoxidasa y la diaminoxidasa. La ingesta de alimentos que contienen tiramina (como queso, vino tinto) o histamina (por ejemplo, atún) pueden ocasionar dolores de cabeza, palpitaciones, rubor, etc.

Rifampicina puede ralentizar la excreción biliar de medios de contraste durante el examen radiográfico de la vesícula biliar.

Durante el tratamiento con rifampicina, no pueden utilizarse los métodos microbiológicos que se utilizan para determinar las concentraciones plasmáticas de ácido fólico y cianocobalamina (vitamina B12), ya que la rifampicina compite con la bilirrubina y la BSP. Para evitar falsos positivos, el test de BSP debería realizarse la mañana anterior a la administración de rifampicina.

Embarazo y lactancia

El tratamiento deberá considerarse en cada caso, después de valorar el beneficio de la combinación de medicamentos. Rimcure no debe administrarse durante el embarazo, a menos que se estime que el beneficio potencial para la madre compensa el posible riesgo sobre el feto.

Rifampicina

En los escasos estudios clínicos de exposición durante el embarazo, no se ha encontrado aumento significativo de la tasa de malformaciones fetales. Rifampicina atraviesa la placenta.

La administración de rifampicina durante las últimas semanas de embarazo puede causar hemorragias postnatales en la madre y en el neonato. Estudios en animales han demostrado efectos tóxicos sobre la reproducción a dosis > 150 mg/kg (ver 5.3. Datos preclínicos de seguridad).

Isoniazida

En los escasos ensayos clínicos disponibles, no se ha observado una mayor frecuencia de malformaciones congénitas que la esperada en la población normal. Isoniazida atraviesa la placenta. Isoniazida puede

ejercer efectos neurotóxicos sobre el niño. Los estudios en animales han demostrado toxicidad sobre la reproducción (ver 5.3. Datos preclínicos de seguridad).

Pirazinamida

No se han llevado a cabo estudios de reproducción en animales con pirazinamida. Tampoco se sabe si la pirazinamida puede causar efectos perjudiciales sobre el feto cuando se administra a una mujer embarazada.

-    En caso de exposición durante el tercer trimestre del embarazo, se recomienda la administración materna de fitomenadiona oral (vitamina K) durante el último mes de embarazo y neonatal durante el parto, para contrarrestar la posibilidad de hemorragia materna o neonatal asociada a la rifampicina.

-    Se recomiendan suplementos de piridoxina (vitamina B6) durante el embarazo dado que la isoniazida puede desarrollar posibles efectos neurotóxicos de la isoniacida sobre el niño.

Rifampicina, isoniazida y pirazinamida pasan a la leche materna, pero no se han observado efectos

adversos sobre los lactantes. Sin embargo, teniendo en cuenta los teóricamente posibles efectos

neurotóxicos asociados a la isoniazida, no se recomienda la lactancia natural.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Rimcure tiene una influencia mínima a moderada sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria.

Reacciones adversas

Cálculos de frecuencia:    Frecuentes: >1/100

Poco frecuentes: >1/1.000 y <1/100 ^Raro: >1/10.000 y <1/1.000

^Muy^raro <1/10.000

Reacciones adversas de rifampicina que pueden surgir durante el tratamiento diario continuo o intermitente

Alteraciones de la sangre y sistema linfático:	Raro:	Leucopenia transitoria, eosinofilia. La trombocitopenia y púrpura trombocitopénica aparecen más frecuentemente durante el tratamiento intermitente que con el tratamiento diario continuo, durante el cual aparecen sólo en casos muy raros. Se han registrado casos de hemorragia cerebral y muerte tras proseguir con la administración de rifampicina después de la aparición de púrpura (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Hemólisis, anemia hemolítica.
Alteraciones endocrinas:	Raro:	Alteraciones menstruales (en casos extremos amenorrea); inducción de crisis en pacientes con Addison (ver 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción)
Alteraciones psiquiátricas	Raro:	Confusión mental
Alteraciones del sistema nervioso central	Frecuentes: Raro:	Cansancio, somnolencia, cefalea, mareos, vértigos. Ataxia, debilidad muscular

Alteraciones oculares    Frecuentes: Enrojecimiento de los ojos; decoloración permanente de

las lentes de contacto blandas

Raro Alteraciones visuales. Signos y síntomas graves, como conjuntivitis exudativa.

Frecuentes: Anorexia, náuseas, dolor abdominal, hinchazón.

Raro: Vómitos o diarrea, casos aislados de gastritis erosiva y colitis pseudomembranosa

Alteraciones de la piel y    Frecuentes: Enrojecimiento, picores con o sin erupción cutánea,

tejidos subcutáneos:    urticaria

Raro: Reacciones cutáneas graves como reacciones de hipersensibilidad generalizadas, por ejemplo, dermatitis exfoliativa, síndrome de Lyell y reacciones penfigoides.

Frecuentes: Aumento asintomático de las enzimas hepáticas (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Raro: Hepatitis o ictericia, inducción de porfiria (ver 4.3 Contraindicaciones)

Raro: Se han observado elevaciones del BUN (nitrógeno ureico en sangre) y del ácido úrico sérico. También se ha observado insuficiencia renal aguda debida a hemoglobinuria, hematuria, nefritis intersticial, glomerulonefritis y necrosis tubular.

Frecuentes: Coloración rojiza de los fluidos y secreciones corporales como orina, esputos, fluido lagrimal, heces, saliva y sudor.

Raro: Colapso, shock, edema

Reacciones adversas de rifampicina que pueden surgir, principalmente, durante el tratamiento intermitente o tras la reanudación del tratamiento tras una interrupción temporal

En los pacientes que no toman rifampicina de forma diaria o en los que reanudan el tratamiento tras una interrupción temporal, puede aparecer un síndrome griposo, muy probablemente de origen inmunopatológico. Se caracteriza por fiebre, temblores y, posiblemente, cefalea, vértigos y dolor musculoesquelético. En casos raros, este “síndrome pseudo-gripal” puede ir seguido de trombocitopenia, púrpura, disnea, ataques de tipo asmático, anemia hemolítica, shock e insuficiencia renal aguda. Sin embargo, estas complicaciones graves pueden aparecer también de manera repentina, sin estar precedidas por el “síndrome gripal”, generalmente cuando el tratamiento se reanuda tras una interrupción temporal o cuando se administra rifampicina sólo una vez a la semana en dosis altas (>25 mg/kg) (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Reacciones adversas de isoniazida

Muy raro: Agranulocitosis

Alteraciones endocrinas    Raro: La isoniazida puede interferir con el metabolismo

hepático de varias hormonas, provocando alteraciones menstruales, ginecomastia, síndrome de Cushing, pubertad precoz, diabetes de difícil control, hiperglicemia (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo) y acidosis metabólica

Alteraciones psiquiátricas    Raro: Psicosis, hiperactividad, euforia, insomnio

Alteraciones del sistema    Frecuentes: Neuropatía periférica (dosis-dependiente y más común

nervioso central:    en pacientes desnutridos, alcohólicos, acetiladores lentos

y diabéticos), generalmente precedida de parestesias de pies y manos (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Raro: Lesión del nervio óptico (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo), convulsiones, vértigos, mareos, defalea, encefalopatía tóxica. Dosis altas pueden aumentar la frecuencia de las crisis en pacientes epilépticos (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Alteraciones    Frecuentes: Náuseas, vómitos, malestar epigástrico.

gastrointestinales:

Alteraciones hepatobiliares:    Frecuentes: Alteraciones de la función hepática (generalmente, una

ligera y transitoria elevación del nivel de transaminasa sérica). Los síntomas prodrómicos más comunes son anorexia, náuseas, vómitos, fatiga, malestar y debilidad. (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Raro: Hepatitis, hepatitis grave

Alteraciones generales y    Frecuentes: Reacciones alérgicas y de otro tipo, como exantemas y

relacionadas con las    fiebre

condiciones de administración:

Raro: Reacciones alérgicas y de otro tipo, como sequedad de boca, acidez, alteraciones de la micción, síndrome reumático, signos y síntomas de tipo lupus eritematoso, pelagra, vasculitis, linfadenopatía y acné

Reacciones adversas de pirazinamida

Alteraciones de la sangre y    Raro: Trombocitopenia, anemia sideroblástica, efectos

sistema linfático:    adversos sobre los mecanismos de coagulación

sanguínea, esplenomegalia

Frecuentes: Náuseas, vómitos, anorexia y dolor abdominal

Frecuentes: Aumentos moderados y transitorios en el nivel sérico de transaminasas durante la fase inicial del tratamiento (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Porfiria (ver 4.3 Contraindicaciones)

Raro: Hepatotoxicidad grave aparentemente relacionada con la dosis; hepatomegalia, ictericia

Frecuentes: Hiperuricemia (a menudo asintomática), gota que precisa tratamiento (ver 4.3 Contraindicaciones y 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Raro: Nefritis intersticial, disuria

Frecuentes: Reacciones alérgicas y de otro tipo, como artralgia leve y mialgia

Raro: Reacciones alérgicas y de otro tipo, como erupción cutánea, fotosensibilidad, urticaria, prurito, fiebre y acné

Sobredosis

Rifampicina

Toxicidad: Los síntomas de sobredosis y las consecuencias son variables, como demuestra la práctica clínica: En adultos, dosis de 15 g y 60 g produjeron desenlaces fatales, mientras que 9 g en adultos desencadenaron un cuadro de intoxicación grave y 12 g en adolescentes, una intoxicación moderada.

Síntomas: Molestias gastrointestinales, vómitos, sudores, disnea, convulsiones, fallo renal, afecciones hepáticas, alteración de la consciencia, prurito generalizado. Coloración rojiza-anaranjada de la orina y la piel, edema facial. Posibilidad de edema pulmonar.

Tratamiento: Si procede, lavado de estómago, dosis repetidas de carbón activado. Tratamiento sintomático. En caso de fallo renal, puede ser necesaria la diálisis.

Isoniazida

Toxicidad: El alcohol potencia la toxicidad. La dosis letal es de 80-150 mg/kg de peso corporal. La administración de 5 g a un paciente de 15 años de edad supuso una intoxicación letal. La administración de 900 mg a un paciente de 8 años de edad originó una intoxicación moderada. La administración de 2-3 g a un paciente de 3 años de edad originó una intoxicación grave. La administración de 3 g a un paciente de 15 años de edad y de 5 - 7,5 g a adultos produjo una intoxicación extremadamente grave.

Síntomas: Los síntomas típicos son convulsiones, acidosis metabólica, cetonuria, hiperglucemia. Además, mioclono periorbital, vértigos, tinnitus, temblores, hiperreflexia, parestesias, alucinaciones, alteración de la consciencia. Depresión respiratoria, apnea. Taquicardia, arritmias, hipotensión. Náuseas, vómitos.

Fiebre, rabdomiólisis, DIC, hiperglucemia, hiperkalemia. Lesión hepática.

Dosis de isoniazida superiores a 10 mg/kg pueden producir alteraciones del sistema nervioso, p. ej. En forma de neuropatía periférica, y, por tanto, afectar la capacidad del paciente para conducir o utilizar maquinaria.

Tratamiento: Si procede, lavado de estómago (siempre que el paciente no tenga convulsiones), carbón activado. Se deberán recoger muestras de sangre para la determinación inmediata en sangre de gases, electrólitos, BUN, glucosa, etc. En caso de convulsiones y acidosis metabólica, se administrará 1 g de piridoxina por cada gramo de isoniazida. Si hay convulsiones y se desconoce la dosis, se administrarán 5 g de piridoxina iv. Si no hay convulsiones, se administrarán 2-3 g de piridoxina intravenosa como profilaxis. Se deberá diluir la piridoxina para reducir la irritación vascular y se administrará durante 30 minutos, mediante una bomba de infusión o de jeringa. La dosis se repetirá en caso necesario. Diazepam potencia los efectos de la piridoxina. Si no se dispone de piridoxina, se puede recurrir a la administración de dosis elevadas de diazepam para combatir las convulsiones. En casos graves, se aplicará terapia respiratoria. Se debe corregir la acidosis metabólica y las alteraciones de los electrólitos. Se deberá garantizar una diuresis satisfactoria. En el caso de una intoxicación extremadamente grave, se aplicará hemodiálisis o hemoperfusión. Tratamiento sintomático.

Pirazinamida

Pruebas de función hepática anormales, hiperuricemia.

Propiedades farmacológicas

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antituberculosos.

Código ATC: J04AM02.

Rifampicina es un antibiótico rifamicínico. Isoniazida y pirazinamida son agentes antituberculosos bactericidas.

Mecanismo de acción

La rifampicina tiene efectos bactericidas, tanto in vitro como in vivo, sobre Mycobacterium tuberculosis. También muestra una actividad variable frente a otras especies atípicas de Mycobacterium.

In vivo, la rifampicina no sólo ejerce su efecto bactericida sobre los microorganismos en los espacios extracelulares, sino también en los intracelulares.

La rifampicina inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN de las cepas bacterianas sensibles, pero sin afectar los sistemas enzimáticos del huésped.

La isoniazida ejerce un efecto bactericida principalmente sobre aquellas poblaciones de Mycobacterium tuberculosis de crecimiento rápido. Probablemente, su mecanismo de acción se basa, principalmente, en la inhibición de la síntesis del ácido micólico, un importante componente de la pared celular de la micobacteria.

Pirazinamida: El mecanismo exacto de acción se desconoce. Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que la pirazinamida sólo es activa a un pH ligeramente ácido (pH 5,5).

Sensibilidad microbiológica

En concentraciones de 0,005 a 0,2 pg/ml, la rifampicina inhibe el crecimiento de M.tuberculosis, in vitro. La rifampicina aumenta la actividad in vitro de la estreptomicina y la de isoniazida frente a M. tuberculosis, pero no la del etambutol.

La isoniazida es un agente bacteriostático para las bacterias “latentes” pero es bactericida frente a los microorganismos en proceso de división activa. La concentración mínima tuberculostática es de 0,025 a 0,05 pg/ml.

La CMI de pirazinamida paraM. tuberculosis se ha establecido en el intervalo de 12,5-20 pg/ml.

Una vez completada la fase inicial intensiva del tratamiento, éste puede continuarse con la combinación rifampicina-isoniazida, administrada a diario.

Este régimen (fase inicial intensiva seguida de fase de continuación del tratamiento), es apropiado en casos de nuevos pacientes tuberculosos, en casos de recaídas y en casos de reinicio de tratamiento después de la interrupción o en caso de fracaso terapéutico.

Se han observado las siguientes tasas de resistencia en casos nuevos (pacientes nunca tratados) en el centro y oeste de Europa (datos correspondientes al proyecto EuroTB, Marzo 2002):

Agente	Resistencia
Isoniazida	4,1% (rango: 0 - 9,3%)
Rifampicina	0,7% (rango: 0 - 2,1%)
Isoniazida y Rifampicina (Resistencia multi-fármaco)	0,5% (rango: 0 - 2,1%)
Pirazinamida	Datos no proporcionados

Tuberculosis extrapulmonar

El tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar con quimioterapia a corto plazo está recomendado por la OMS, IUATLD y por varios comités nacionales, asi como por la Sociedad Torácica Americana, aunque no existen ensayos clínicos tan cuidadosamente controlados como los realizados en tuberculosis pulmonar.

Propiedades farmacocinéticas

Rifampicina

La rifampicina se absorbe bien cuando se administra con el estómago vacío. La velocidad y el grado de absorción disminuyen cuando se administra con alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan unas 2 h después de la administración. La rifampicina se distribuye rápidamente por todo el organismo. La concentración en el líquido cefalorraquídeo es, sin embargo, generalmente baja, excepto en los casos de meningitis. El volumen de distribución es de unos 55 L. La unión a proteínas es elevada (80%). La rifampicina se desacetila, dando lugar al metabolito activo desacetilrifampicina. La rifampicina y la desacetilrifampicina se excretan por la bilis y la rifampicina sufre un fenómeno de recirculación enterohepática. Aproximadamente, un 10% de la dosis se excreta inalterada por orina.

Inicialmente, la semivida de eliminación es de 3 a 5 horas, disminuyendo a 2-3 horas durante la administración repetida. La velocidad de eliminación aumenta durante los primeros 6 - 10 días de tratamiento, debido a la autoinducción de las enzimas oxidativas microsomales hepáticas. Tras dosis altas, la excreción puede ser más lenta, por saturación de la excreción biliar.

Isoniazida

La isoniazida se absorbe rápidamente tras administración oral. La velocidad y el grado de absorción disminuyen cuando se ingiere con alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 1 y 2 h después de la administración. La isoniazida se distribuye ampliamente en la mayoría de los tejidos y fluidos corporales. El volumen de distribución es de unos 43 L. La unión a proteínas es muy baja, aproximadamente del 0 al 10%. La isoniazida se acetila por la N-acetiltransferasa a N-acetilisoniazida, tras lo cual se biotransforma a ácido isonicotínico y a monoacetilhidrazina. La monoacetilhidrazina se asocia con hepatotoxicidad por formación de un metabolito reactivo intermedio. La velocidad de acetilación está determinada genéticamente; los acetiladores lentos se caracterizan por una relativa falta de N-acetiltransferasa hepática. Aproximadamente, un 50% de los caucásicos y afroamericanos son acetiladores lentos. La mayoría de los esquimales y asiáticos de etnia mongol, como japoneses, chinos y vietnamitas, son acetiladores rápidos.

La semivida de eliminación está, generalmente, entre 1 y 4 horas, pero puede variar entre 0,5 a 6 horas, dependiendo de la velocidad de acetilación. Aproximadamente, un 75-95% de la dosis se excreta por los riñones en 24 horas, principalmente como los metabolitos inactivos N-acetilisoniazida y ácido isonicotínico.

Pirazinamida

La pirazinamida se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. La absorción no está afectada por la ingesta conjunta de alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan, aproximadamente, tras 1-2 horas en adultos y tras unas 3 horas en niños. La pirazinamida se distribuye rápidamente por todo el organismo. La pirazinamida se hidroliza mediante una desaminasa microsomal a ácido pirazinoico, un metabolito activo, el cual es posteriormente hidroxilado por la xantina oxidasa a 5-hidroxipirazinoico. La pirazinamida se excreta por vía renal, principalmente en forma de metabolitos. Solamente un 3% de la dosis se excreta inalterada por orina. La semivida de eliminación es de unas 10 horas.

Características en grupos de riesgo especiales

Rifampicina

En casos de insuficiencia renal, la semivida de eliminación se prolonga con dosis superiores a 600 mg diarios (10 mg/kg). La rifampicina no se elimina de la sangre por hemodiálisis.

En pacientes con insuficiencia hepática, las concentraciones plasmáticas aumentan y la semivida de eliminación se prolonga. Para el tratamiento de los pacientes con insuficiencia hepática, ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Isoniazida

En los acetiladores lentos con insuficiencia renal grave se puede producir acumulación de isoniazida. En estos casos, la concentración sérica de isoniazida se debe monitorizar estrictamente y, si procede, reducir la dosis.

En caso de insuficiencia hepática, la semivida de eliminación de la isoniazida se prolonga. Para uso en pacientes con insuficiencia hepática, consultar 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Pirazinamida

Los pacientes con insuficiencia hepática cirrótica presentan una notable reducción del aclaramiento de pirazinamida y un aumento de su semivida. El área bajo la curva del ácido pirazinoico (el metabolito principal) aumenta tres veces (ver también 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

No hay información sobre la farmacocinética de la pirazinamida en casos de insuficiencia renal. La pirazinamida se elimina de la sangre por hemodiálisis.

Datos preclínicos de seguridad

Rifampicina

En ratones hembra se observó un aumento significativo de hepatomas tras 1 año de tratamiento con rifampicina, en cantidades equivalentes a 2-10 veces las dosis clínicas máximas. En ratones de otra cepa y en ratas los estudios de carcinogénesis fueron negativos.

Rifampicina no parece ser mutagénica en bacterias, Drosophila melanogaster o en ratones in vivo. Se observó un aumento en las roturas de las cromátidas cuando se trataron cultivos de células sanguíneas con rifampicina. Se ha informado de que la rifampicina posee potencial inmunosupresor en conejos, ratones, ratas, cobayas, linfocitos humanos in vitro y en humanos.

En ratas, ratones hembra y conejas preñadas, hubo un efecto embriotóxico tras dosis superiores a 150 mg/kg/día. En ratas y ratones se observó un aumento de la incidencia de espina bífida y hendidura palatina con el mismo nivel de dosis.

Isoniazida

La isoniazida tiene un débil efecto genotóxico directo y es una sustancia promutagénica por formación de los metabolitos tóxicos hidrazina y acetilhidrazina, a través de la activación metabólica. No se han documentado cambios cromosómicos en linfocitos de pacientes tratados con isoniazida, mientras que se ha observado un aumento de la frecuencia de los cambios cromosómicos relacionados con el tratamiento de combinación.

Existen datos conflictivos sobre la capacidad de la isoniazida de inducir efectos teratogénicos en modelos animales. La isoniazida puede ejercer un efecto embriotóxico. No se han observado efectos sobre la fertilidad.

Existe una evidencia limitada de que isoniazida produce tumores de pulmón en ratones, tras varias formas de administración. Los datos disponibles respecto a la exposición en humanos no sugieren que la isoniazida sea carcinogénica en humanos, a las dosis aplicables para el tratamiento y profilaxis de la tuberculosis.

Pirazinamida

La pirazinamida no demostró ser carcinogénica en ratas o en ratones macho, aunque no se pudo concluir nada respecto a los ratones hembra. La pirazinamida no fue mutagénica en el ensayo bacteriano de Ames, pero indujo aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos.

Datos farmacéuticos

Relación de excipientes

Núcleo del comprimido:

Almidón de maíz pregelatinizado Almidón de maíz Lauril sulfato de sodio Crospovidona Estearato de magnesio Talco

Recubrimiento:

Copovidona Hipromelosa Talco

Dióxido de titanio (E171)

Rosa Opadry 03B54929 [hipromelosa, dióxido de titanio (E171), macrogol 400, óxido de hierro rojo (E172)]

Opadry transparente OY-S-29019 [hipromelosa, macrogol 6000]

Incompatibilidades

No procede.

Periodo de validez

30 meses

Precauciones especiales de conservación

Blisters: No conservar a temperatura superior a 30°C. la humedad.

Envases: No conservar a temperatura superior a 30°C protegerlo de la humedad.

Naturaleza y contenido del envase

Estuche con 30, 60, 120, 240 ó 1000 comprimidos, en blister de PVC/PE/PVDC-aluminio.

Envase blanco de polipropileno, opaco, con una tapa de polietileno, conteniendo 500 comprimidos.

Los envases de 500 y 1000 comprimidos corresponden a envases clínicos. No todos los formatos serán comercializados.

Instrucciones de uso y manipulación

No se requieren instrucciones especiales.

Titular de la autorización de comercialización

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria

Número de registro de la autorización de comercialización

16663

9    Fecha de la Primera Autorización/Revalidación de la Autorización de Comercialización

23-08-2002

10    Fecha de la Revisión (parcial) del Texto

20-05-2005

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios

1

En pacientes con tuberculosis pulmonar no cavitad con, frotis negativo y HIV negativos confirmados, pacientes infectados con bacilos totalmente susceptibles al fármaco y niños con TB primaria.

2

   En pacientes con tuberculosis pulmonar frotis de esputo positivo, tratados previamente: recaída, tratamiento tras la

interrupción, fracaso del tratamiento, según la categoría II de las recomendaciones de la OMS.

En casos de tuberculosis crónica y resistente a multifármacos (aún con positividad en el esputo tras retratamiento supervisado), se sugieren regímenes especialmente diseñados, estandarizados o individualizados, para esta categoría de pacientes (categoría IV de las recomendaciones de la OMS).