1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ribavirina Sandoz 200 mg cápsulas duras EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 200 mg de ribavirina.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

Cápsulas blancas con el grabado con tinta azul de Ribavirina 200 mg sobre la cápsula y GG 608 en el cuerpo, conteniendo un polvo blanquecino.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Ribavirina está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C crónica en adultos, niños a partir de 3 años de edad y adolescentes y sólo debe ser utilizado como parte de un régimen combinado con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b. No debe utilizarse ribavirina en monoterapia.

Por favor consultar las fichas técnicas de interferón alfa-2b y peginterferón alfa-2b cuando se use Ribavirina en combinación con estos medicamentos.

No hay información de seguridad ni de eficacia sobre la utilización de Ribavirina con otras formas de interferón (es decir, diferentes del alfa-2b).

Pacientes previamente tratados

Pacientes adultos: Ribavirina está indicado en:

en combinación con peginterferón alfa-2b, para el tratamiento de la hepatitis C crónica en pacientes que han fracasado al tratamiento previo con interferon alfa (pegilado o no pegilado) en monoterapia o en combinación con ribavirina (ver sección 5.1). en asociación con interferón alfa-2b, para el tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica que hayan respondido previamente (con normalización de la ALT al finalizar el tratamiento) a interferón alfa en monoterapia pero que hayan recidivado después.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y controlado, por un médico experto en el tratamiento de la hepatitis C crónica.

Ribavirina se debe utilizar en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b

Por favor consultar la ficha técnica de boceprevir, peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b para información concreta sobre prescripción de ese producto.

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Dosis a administrar

La dosis de ribavirina se basa en el peso corporal del paciente. Ribavirina cápsulas se administra por vía oral diariamente, dividido en dos tomas (mañana y noche) con los alimentos.

Pacientes adultos:

La dosis de ribavirina se basa en el peso corporal del paciente (Tabla 1).

Ribavirina se debe utilizar en asociación con peginterferón alfa-2b (1,5 microgramos/kg/semana) o interferón alfa-2b (3 millones de unidades internacionales (MUI) tres veces a la semana). La elección de la posología se basa en las características del paciente. La posología debe basarse en la eficacia y seguridad previstas para el tratamiento combinado en ese paciente en concreto (ver sección 5.1).

Tabla 1 Dosis de Ribavirina basadas en el peso corporal para pacientes monoinfectados con VHC o pacientes coinfectados con VHC/VIH, con independencia del genotipo
Peso del paciente (kg)	Dosis diaria de Ribavirina	Número de cápsulas de 200 mg
< 65	800 mg	4 a
65 - 80	1,000 mg	5 b
81 - 105	1,200 mg	6 c
> 105	1,400 mg	JH

a: 2 por la mañana, 2 por la noche b: 2 por la mañana, 3 por la noche c: 3 por la mañana, 3 por la noche d: 3 por la mañana, 4 por la noche

Ribavirina cápsulas en combinación peginterferón alfa-2b, o con peginterferón alfa-2b:

Duración del tratamiento - Pacientes con repetición del tratamiento Tratamiento doble con peginterferón alfa-2b:

Predictibilidad de la respuesta virológica sostenida: todos los pacientes, independientemente de su genotipo, que han demostrado ARN -VHC sérico por debajo de los límites de detección en la semana 12 deben recibir 48 semanas de tratamiento doble. Es poco probable que los pacientes con repetición del tratamiento que no han alcanzado la respuesta virológica en la semana 12 (es decir, niveles de ARN-VHC por debajo de los límites de detección) tengan una respuesta virológica sostenida después de 48 semanas de tratamiento (ver sección 5.1).

No se ha estudiado una repetición del tratamiento de más de 48 semanas con la terapia de combinación de interferón alfa-2b pegilado y ribavirina en pacientes no respondedores con genotipo 1.

Ribavirina cápsulas en combinación con interferón alfa-2b (tratamiento doble solo):

Duración del tratamiento con interferón alfa-2b:

En función de los resultados de los ensayos clínicos, se recomienda que los pacientes sean tratados con tratamiento doble durante al menos seis meses. En aquellos ensayos clínicos en los que los pacientes fueron tratados durante un año, los pacientes que no mostraron una respuesta virológica después de seis meses de tratamiento (ARN-VHC por debajo del límite inferior de detección) no mantuvieron una respuesta virológica (ARN-VHC por debajo del límite inferior de detección seis meses después de la suspensión del tratamiento).

-    Genotipo 1: El tratamiento con tratamiento doble deberá continuarse durante otro periodo de seis meses (es decir, un total de un año) en pacientes que presenten ARN-VHC negativo después de seis meses de tratamiento.

-    Genotipos distintos al 1: La decisión de ampliar el tratamiento con tratamiento doble a un año en pacientes ARN-VHC negativo después de seis meses de tratamiento deberá basarse en otros factores pronósticos (por ejemplo edad > 40 años, género masculino, fibrosis en puente).

Pacientes pediátricos (tratamiento doble):

Nota: para pacientes que pesen < 47 kg, o que no puedan tragar cápsulas, por favor referirse a la Ficha Técnica de ribavirina 40 mg/ml solución oral.

La dosis en niños y adolescentes se determina por peso corporal en el caso de ribavirina y por área de superficie corporal en el caso de peginterferón alfa-2b e interferón alfa-2b.

Dosis a administrar en el tratamiento de combinación con peginterferón alfa-2b en pacientes pediátricos:

La dosis recomendada de peginterferón alfa-2b es 60 pg/m2/semana por vía subcutánea en combinación con 15 mg/kg/día de ribavirina (Tabla 2).

Dosis a administrar en el tratamiento de combinación con interferón alfa-2b en pacientes pediátricos:

En los estudios clínicos llevados a cabo en esta población ribavirina e interferón alfa-2b se utilizaron en una dosis de 15 mg/kg/día y 3 millones de unidades internacionales (MUI)/m² tres veces a la semana respectivamente (Tabla 2).

Tabla 2 Dosis de ribavirina basada en el peso corporal cuando se utiliza en combinación con interferón alfa-2b o peginterferón alfa-2b en niños y adolescentes
Peso del	Dosis diaria	Número de cápsulas de
paciente (kg)	de Ribavirina	200 mg
47 - 49	600 mg	3 capsules a
50 - 65	800 mg	4 capsules b
> 65	Referirse a la tabla de dosificación en adultos (Tabla 1)

a 1 por la mañana , 2 por la tarde b 2 por la mañana , 2 por la tarde

Duración del tratamiento en pacientes pediátricos

- Genotipo 1: La duración recomendada del tratamiento con tratamiento doble es de 1 año.

Por extrapolación de los datos clínicos sobre el tratamiento de combinación con interferón estándar en pacientes pediátricos (valor de predicción negativo del 96 % para interferón alfa-2b/ribavirina), los pacientes que no muestran una respuesta virológica a las 12 semanas es poco probable que lleguen a tener una respuesta virológica sostenida. Por lo tanto, se recomienda que los niños y adolescentes que estén recibiendo la combinación de interferón alfa-2b (pegilado o no pegilado)/ribavirina interrumpan el tratamiento si sus niveles de ARN-VHC en la semana 24.

Genotipos 2 ó 3: La duración recomendada del tratamiento con tratamiento doble es de 24 semanas.

Genotipo 4: Solamente se trataron 5 niños y adolescentes con Genotipo 4 en el ensayo clínico con peginterferón alfa-2b/ribavirina. La duración recomendada del tratamiento con tratamiento doble es de 1 año. Se recomienda que los niños y adolescentes que estén recibiendo la combinación de peginterferón alfa-2b/ribavirina interrumpan el tratamiento si sus niveles de ARN-VHC en la semana 12 disminuyen < 2 log¹⁰en comparación con los

niveles antes del tratamiento, o si presentan niveles detectables de ARN-VHC en la semana 24 de tratamiento.

Modificación de dosis para todos los pacientes

Tratamiento de combinación:

Si se produjeran reacciones adversas o alteraciones analíticas importantes durante el tratamiento de combinación con ribavirina y peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b, se deberán modificar las dosis tal como se indica en la Tabla 3 si procede, hasta que cedan las reacciones adversas.. En los ensayos clínicos se desarrollaron unas normas para la modificación de la dosis (ver la Tabla 3, Normas de modificación de la dosis). Como el cumplimiento puede ser importante en el resultado de la terapia, la dosis se debe mantener lo más cercana posible a la dosis estándar recomendada.

No se puede descartar el posible impacto negativo que la reducción de la dosis de ribavirina tenga sobre los resultados en términos de eficacia.

Tabla 3 Normas de modificación de la dosis basadas en los parámetros de laboratorio
Pruebas de laboratorio	Reducir solament e la dosis diarias de Ribavirin a (ver nota 1) si:	Reducir solamente la dosis de peginterferon alfa -2b o interferón alfa -2b (ver nota 2) si:	Suspender el tratamiento de combinación si se obtiene los siguientes valores analíticos**
Hemoglobina:	< 10 g/dl	-	< 8.5 g/dl
Adultos: Hemoglobina en: pacientes con antecedentes de cardiopatía estable Niños y adolescentes: no aplicable (ver sección 4.4)	Disminución de la hemoglobina >2 g/dl durante un periodo de 4 semanas de tratamiento (reducción permanente de la dosis)		< 12 g/dl tras 4 semanas de tratamiento de dosis reducida
Glóbulos blancos (leucocitos)		< 1.5 x 109/l	< 1.0 x 109/l
Neutrofilos	-	< 0.75 x 109/l	< 0.5 x 109/l
Plaquetas		<    50 x 109/l (adultos) <    70 x 109/l (niños y adolescentes)	< 25 x 109/l (adultos) < 50 x 109/l (niños y adolescentes)
Bilirubina -Directa	-	-	2.5 x ULN*
Bilirubina -Indirecta	> 5 mg/dl		> 4 mg/dl (adultos) > 5 mg/dl (durante> 4 semanas) (niños y adolescentes tratados con interferón alfa-2b), o > 4 mg/dl (durante > 4 semanas) (niños y adolescentes tratados con peginterferon alfa-2b)
Creatinina sérica	-	-	> 2.0 mg/dl

Aclaramiento de creatinina	-	-	Interrumpir el tratamiento con ribavirina si el aclaramiento de creatinina CrCl < 50 ml/minuto
Alanino aminotransferasa (ALT) o Aspartato aminotransferasa (AST)			2 x valor basal y > 10 x ULN* o 2 x valor basal y > 10 x ULN*

*Límite superior de la normalidad

**Consultar la ficha técnica de interferón alfa-2b pegilado e interferón alfa-2b para la modificación y suspensión de la dosis.

Nota 1: en pacientes adultos, la 1^a reducción de dosis de ribavirina es de 200 mg diarios (excepto en pacientes que estén recibiendo 1.400 mg, cuya reducción deberá ser de 400 mg diarios). Si es necesario, habrá una 2a reducción de la dosis de ribavirina de 200 mg diarios adicionales. Los pacientes cuya dosis de ribavirina se reduzca a 600 mg diarios reciben una cápsula de 200 mg por la mañana y dos cápsulas de 200 mg por la noche.

En niños y adolescentes_tratados con ribavirina más peginterferón alfa-2b, la 1^a reducción de dosis de ribavirina es hasta 12 mg/kg/día, la 2a reducción de dosis de ribavirina es hasta 8 mg/kg/día.

En niños y adolescentes tratados con ribavirina más interferón alfa-2b, reducir la dosis de ribavirina hasta 7,5 mg/kg/día.

Nota 2: en pacientes adultos tratados con ribavirina más peginterferón alfa-2b, la 1a reducción de dosis de peginterferón alfa-2b es hasta 1 pg/kg/semana. Si es necesario, habrá una 2a reducción de la dosis de peginterferón alfa-2b hasta 0,5 pg/kg/semana.

En niños y adolescentes tratados con ribavirina más peginterferón alfa-2b, la 1a reducción de dosis de peginterferón alfa-2b es hasta 40 pg/m2/semana, la 2a reducción de dosis de peginterferón alfa-2b es hasta 20 pg/m²/semana.

En pacientes adultos y niños y adolescentes tratados con ribavirina más interferón alfa-2b, reducir la dosis de interferón alfa-2b a la mitad.

Poblaciones especiales

Empleo en la insuficiencia renal: la farmacocinética de la ribavirina se encuentra alterada en los pacientes con insuficiencia renal, como consecuencia de una reducción del aclaramiento de creatinina aparente en estos pacientes (ver sección 5.2). Por tanto, se recomienda la evaluación de la función renal en todos los pacientes antes del comienzo de la administración de ribavirina. Los pacientes con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/minuto no deberán recibir ribavirina (ver sección 4.3). Los pacientes con alteración de la función renal deben ser controlados más cuidadosamente en relación con el posible desarrollo de anemia. Si la creatinina sérica aumenta a > 2,0 mg/dl (Tabla 3), deben interrumpirse ribavirina y peginterferón alfa-2b/interferón alfa-2b. Empleo en la insuficiencia hepática: No hay ninguna interacción farmacocinética entre la ribavirina y la función hepática (ver sección 5.2). Por tanto, no se precisa el ajuste de la dosis de ribavirina en los pacientes con insuficiencia hepática. El uso de ribavirina está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave o cirrosis descompensada (ver sección 4.3).

Empleo en la edad avanzada (>65 años de edad): no parece haber un efecto significativo de la edad en la farmacocinética de la ribavirina. Sin embargo, al igual que en los pacientes más jóvenes, antes de la administración de ribavirina debe evaluarse la función renal (ver sección 5.2).

Empleo en pacientes menores de 18 años de edad: ribavirina se puede utilizar en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b en niños a partir de 3 años de edad y adolescentes. La

elección de la formulación se basa en las características individuales del paciente. No se han evaluado la seguridad y la eficacia de ribavirina con otras formas de interferón (por ejemplo, no alfa-2b) en estos pacientes.

Pacientes coinfectados con VHC/VIH: los pacientes en tratamiento con un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido (ITIAN) en asociación con ribavirina e interferón alfa-2b o peginterferón alfa-2b pueden presentar mayor riesgo de toxicidad mitocondrial, acidosis láctica y descompensación hepática (ver sección 4.4). Ver también la información referente a medicamentos antirretrovirales.

Forma de administración:

Rivabirina se debe administrar por vía oral. No se requieren precauciones especiales de eliminación o manipulación.

4.3    Contraindicaciones

-    hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes,

mujeres embarazadas (ver secciones 4.4, 4.6 y 5.3). Ribavirina no se deberá iniciar hasta que se haya obtenido un resultado negativo de un test de embarazo, practicado inmediatamente antes del comienzo    del tratamiento,

-    lactancia,

-    enfermedad cardiaca grave preexistente, como cardiopatía inestable o no controlada, en los seis meses anteriores (ver sección 4.4),

-    pacientes con situaciones clínicas graves,

-    pacientes con insuficiencia renal crónica, pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/minuto y/o en hemodiálisis,

-    insuficiencia hepática grave (clasificación B o C de Child-Pugh) o cirrosis hepática descompensada,

-    hemoglobinopatías    (p. ej., talasemia, anemia de células falciformes),

-    el inicio de tratamiento con peginterferón alfa-2b está contraindicado en pacientes coinfectados con VHC/VIH con cirrosis y un índice Child-Pugh >6.

Niños y adolescentes:

-    existencia o historia, de un proceso psiquiátrico severo, en especial depresión severa, ideación suicida o intento de suicidio.

Debido a la coadministración con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b:

-    hepatitis autoinmune o antecedentes de enfermedad autoinmune.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Psiquiatría y Sistema Nervioso Central (SNC):

Se han observado efectos graves sobre el SNC, en particular depresión, ideación suicida e intento de suicidio en algunos pacientes durante el tratamiento de combinación de ribavirina con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b e incluso después de la interrupción del tratamiento, sobre todo durante el periodo de seguimiento de 6 meses. En niños y adolescentes tratados con ribavirina en combinación con interferón alfa-2b, se notificaron ideación suicida o intentos de suicidio más frecuentemente que en pacientes adultos (2,4 % frente a 1 %) durante el tratamiento y durante el periodo de seguimiento de 6 meses después del tratamiento. Al igual que en los pacientes adultos, los niños y adolescentes experimentaron otras reacciones adversas psiquiátricas (por ejemplo depresión, labilidad emocional y somnolencia). Otros efectos sobre el SNC tales como comportamiento agresivo (a veces dirigido hacia otras personas en forma de ideación homicida), trastorno bipolar, manía, confusión y alteraciones del estado mental han sido observados con los interferones alfa. Se deberá controlar estrechamente a los pacientes en cuanto a signos o síntomas de trastornos psiquiátricos. Si aparecen estos síntomas el médico prescriptor debe tener en cuenta la gravedad potencial de estas reacciones adversas y se deberá considerar la

En estudios seleccionados en hepatitis C crónica todos los pacientes fueron sometidos a una biopsia hepática antes de su inclusión, pero en algunos casos (esto es, pacientes con genotipos 2 y 3), puede considerarse el tratamiento sin confirmación histológica. Se deberán consultar las recomendaciones de tratamiento actuales para determinar si es necesaria una biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento.

Hemolisis: En los ensayos clínicos, se observó una disminución de los niveles de hemoglobina hasta < 10 g/dl en el 14 % de los pacientes adultos y en el 7 % de los niños y adolescentes tratados con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b. Aunque la ribavirina no ejerce efectos cardiovasculares directos, la anemia asociada al ribavirina podría resultar en un deterioro de la función cardiaca o una exacerbación de los síntomas de enfermedad coronaria, o en ambos efectos. Por tanto, ribavirina se debe administrar con precaución en los pacientes con una enfermedad cardiaca preexistente (ver sección 4.3). El estado cardiaco se debe evaluar antes de comenzar el tratamiento y requiere un seguimiento clínico durante el mismo; se debe interrumpir el tratamiento si se produce cualquier deterioro de la función cardiaca (ver sección 4.2).

Cardiovascular: Los pacientes adultos con antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio y/o que padezcan, o hayan padecido, trastornos del ritmo cardiaco deberán ser observados cuidadosamente. En los pacientes con trastornos cardiacos preexistentes se recomienda realizar electrocardiogramas antes del tratamiento y durante el mismo. Las arritmias cardiacas (principalmente supraventriculares) responden generalmente al tratamiento convencional, pero pueden precisar la suspensión del tratamiento. No hay datos de niños o adolescentes con historia de enfermedad cardiaca.

Hipersensibilidad aguda: Si se produjera una reacción de hipersensibilidad aguda (por ejemplo, urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia), debe suspenderse inmediatamente la administración de ribavirna e instaurarse el tratamiento médico adecuado. Las erupciones cutáneas pasajeras no requieren la interrupción del tratamiento.

Cambios oculares: ribavirina se utiliza en terapia de combinación con interferones alfa. En terapia de combinación con interferones alfa se han notificado en casos raros, retinopatías que incluyen hemorragias retinianas, exudados retinianos, papiledema, neuropatía óptica y oclusión venosa o arterial retiniana que puede resultar en pérdida de visión. Todos los pacientes se deben someter a una exploración inicial del ojo. Cualquier paciente que se queje de disminución o pérdida de la visión debe pasar una rápida y completa exploración del ojo. Los pacientes con trastornos oftalmológicos previos (ej., diabéticos o con retinopatía hipertensiva) se deben someter a exploraciones oftalmológicas periódicas durante la terapia de combinación con interferones alfa.

La terapia de combinación con interferones alfa se debe interrumpir en pacientes que desarrollen trastornos oftalmológicos nuevos, o si empeoran los existentes.

Función hepática: Todo paciente que durante el tratamiento desarrolle una anomalía significativa de las pruebas de función hepática deberá ser controlado estrechamente. Se suspenderá el tratamiento en pacientes que desarrollen prolongación de los marcadores de coagulación que pueda indicar descompensación hepática.

Posibilidad de exacerbar la inmunosupresión: Se ha descrito en la literatura que tras la administración de peginterferón y ribavirina en combinación con azatioprina puede producirse pancitopenia y supresión de la médula ósea entre la 3^a y la 7^a semana. Esta mielotoxicidad fue reversible en un plazo de 4 a 6 semanas tras la retirada del tratamiento antiviral del VHC junto con la azatioprina y no volvió a aparecer tras la reinstauración de cada tratamiento por separado (ver sección 4.5).

Seguimiento adicional del tiroides, específico para niños y adolescentes:

Aproximadamente del 12 al 21 % de los niños tratados con ribavirina e interferón alfa-2b (pegilado y no pegilado) desarrollaron un incremento de hormona tiroestimulante (TSH). Otro,

aproximadamente el 4 %, presentó una disminución transitoria por debajo del límite inferior de normalidad. Antes de iniciar el tratamiento con interferón alfa-2b, se debe evaluar los niveles de TSH y cualquier alteración tiroidea detectada debe resolverse con tratamiento convencional. El tratamiento con interferón alfa-2b (pegilado y no pegilado) se puede iniciar si los niveles de TSH se pueden mantener mediante medicación dentro del intervalo normal. Se ha observado disfunción tiroidea durante el tratamiento con ribavirina e interferón alfa-2b y durante el tratamiento con ribavirina y peginterferón alfa-2b. Si se detectan alteraciones tiroideas, se deberá evaluar el status tiroideo del paciente y tratarse clínicamente de modo apropiado. Niños y adolescentes deberán ser controlados cada 3 meses por si aparecen signos de disfunción tiroidea (por ejemplo, TSH).

Coinfección VHC/VIH:

Toxicidad mitocondrial y acidosis láctica:

Se debe tener precaución en pacientes VIH-positivos coinfectados con VHC que estén en tratamiento con un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido (especialmente ddI y d4T) y la asociación interferón alfa-2b/ribavirina. En la población VIH-positiva tratada con un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido, deben controlarse con atención los marcadores de toxicidad mitocondrial y acidosis láctica cuando se administra ribavirina. En particular:

-    la administración conjunta de ribavirina y didanosina no está recomendada debido al riesgo de toxicidad mitocondrial (ver sección 4.5).

-    la administración conjunta de ribavirina y estavudina debe evitarse para limitar el riesgo de empeorar la toxicidad mitocondrial.

Descompensación hepática en pacientes coinfectados con VHC/VIH con cirrosis avanzada:

Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada que reciban terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) pueden presentar mayor riesgo de descompensación hepática y muerte. La adición del tratamiento con interferones alfa solos o en combinación con ribavirina puede aumentar el riesgo en este subgrupo de pacientes. Otras variables basales que pueden asociarse con un mayor riesgo de descompensación hepática en pacientes coinfectados incluyen el tratamiento con didanosina y concentraciones elevadas de bilirrubina sérica.

Los pacientes coinfectados que reciban tanto tratamiento antirretroviral como tratamiento frente a la hepatitis deben ser cuidadosamente controlados y se deberá evaluar su índice Child-Pugh durante el tratamiento. Los pacientes que desarrollen descompensación hepática deben suspender inmediatamente el tratamiento frente a la hepatitis y se deberá reevaluar el tratamiento antirretroviral.

Alteraciones hematológicas en pacientes coinfectados con VHC/VIH:

Los pacientes coinfectados con VHC/VIH que estén recibiendo tratamiento con peginterferón alfa-2b/ribavirina y TARGA pueden presentar mayor riesgo de desarrollar alteraciones hematológicas (como neutropenia, trombocitopenia y anemia) en comparación con los pacientes monoinfectados con VHC. Aunque la mayoría de ellas se pueden controlar reduciendo la dosis, se debe realizar un cuidadoso seguimiento de los parámetros hematológicos en esta población de pacientes (ver sección 4.2 y más abajo “Pruebas de laboratorio” y la sección 4.8).

Los pacientes tratados con ribavirina y zidovudina presentan mayor riesgo de desarrollar anemia; por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de ribavirina y zidovudina (ver sección 4.5).

Pacientes con recuento bajo de CD4:

En pacientes coinfectados con VHC/VIH con recuento de CD4 por debajo de 200 células/microlitro, los datos disponibles sobre eficacia y seguridad son limitados (N = 25). Por lo tanto, se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes con bajo recuento de CD4.

Consulte la ficha técnica de los medicamentos antirretrovirales que se administren en combinación con el tratamiento frente a VHC con el fin de conocer y manejar los efectos tóxicos específicos de cada producto y por la posibilidad de que se solapen efectos tóxicos que sean comunes para ribavirina y peginterferón alfa-2b.

Trastornos dentales y periodontales: Se han notificado trastornos dentales y periodontales, que pueden provocar caída de dientes, en pacientes que reciben tratamiento combinado con ribavirina y peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b. Además, la sequedad bucal puede tener un efecto perjudicial sobre los dientes y las mucosas de la boca durante el tratamiento a largo plazo con la combinación de ribavirina y peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b. Los pacientes deberán cepillarse adecuadamente los dientes dos veces al día y hacerse revisiones dentales periódicas. Además, algunos pacientes pueden experimentar vómitos. Si éstos se producen, se deberá aconsejar a los pacientes que después se enjuaguen bien la boca.

Pruebas de laboratorio: Antes de iniciar el tratamiento, se deberán realizar pruebas hematológicas y de bioquímica sanguínea estándar (hemograma completo, recuento de plaquetas, electrolitos, creatinina sérica, pruebas funcionales hepáticas, ácido úrico) en todos los pacientes. Los valores basales aceptables que se podrían considerar como referencia antes de comenzar el tratamiento con ribavirina son:

•    Hemoglobina    Adulto: >12 g/dl (mujeres);    >13 g/dl (hombres)

Niños y adolescentes: >11 g/dl (mujeres); >12 g/dl (hombres)

•    Plaquetas    > 100,000/mm³

•    Recuento de neutrófilos    > 1,500/mm³

Los exámenes de laboratorio han de practicarse en las semanas 2 y 4 de tratamiento y, a partir de entonces, de manera periódica según aconseje la clínica. Los niveles de ARN-VHC se deben medir periódicamente durante el tratamiento (ver sección 4.2).

En mujeres fértiles: las pacientes se deben realizar un test rutinario de embarazo mensualmente durante el tratamiento y durante los cuatro meses siguientes. En las parejas de sexo femenino de pacientes varones se debe efectuar un test de embarazo mensualmente durante el tratamiento y los siete meses siguientes a su interrupción (ver sección 4.6).

Dado que el ácido úrico podría elevarse en los pacientes sometidos a tratamiento con ribavirina a causa de la hemólisis, en los pacientes predispuestos deberá controlarse cuidadosamente el posible desarrollo de un cuadro de gota.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los resultados de estudios in vitro que utilizaron preparaciones de microsomas hepáticos humanos y de rata mostraron que la ribavirina no es metabolizada por las enzimas del citocromo P450. La ribavirina no inhibe las enzimas del citocromo P450. Los estudios de toxicidad no han proporcionado evidencia alguna de que la ribavirina induzca las enzimas hepáticas. Por tanto, el riesgo de interacciones basadas en las enzimas del citocromo P450 es mínimo.

La ribavirina, a través de un efecto inhibitorio sobre la inosina monofosfato deshidrogenada, puede interferir con el metabolismo de la azatioprina, produciendo posiblemente una acumulación de 6-metiltioinosina monofosfato (6-MTIMP), la cual se ha asociado con la mielotoxicidad de pacientes tratados con azatioprina. Se debe evitar el uso de interferones alfa pegilados y ribavirina concomitantemente con azatioprina. En casos individuales en los que el beneficio de la administración concomitante de ribavirina con azatioprina supere el riesgo potencial, se recomienda realizar una estrecha monitorización hematológica durante el uso concomitante de azatioprina para identificar la aparición de signos de mielotoxicidad, interrumpiéndose el tratamiento con esos medicamentos en ese mismo momento (ver sección 4.4).

No se han realizado estudios de interacción de Ribavirina con otros medicamentos, con excepción de peginterferón alfa-2b, interferón alfa-2b y antiácidos.

Interferón alfa-2b: En un estudio farmacocinético con dosis múltiple, no se observaron interacciones farmacocinéticas entre Ribavirina y peginterferón alfa-2b, o interferón alfa-2b.

Antiácidos: La biodisponibilidad de 600 mg de ribavirina disminuyó al administrarse junto con un antiácido que contenía aluminio, magnesio y simeticona; el AUCtf disminuyó un 14 %. Es posible que la disminución de la biodisponibilidad en este estudio se debiera a un retraso de la distribución de la ribavirina o a la modificación del pH. Esta interacción no se considera que sea clínicamente relevante.

Análogos de los nucleósidos: El empleo de análogos de los nucleósidos, solos o en asociación con otros nucleósidos, ha producido en algunos casos acidosis láctica. Farmacológicamente, la ribavirina aumenta in vitro los metabolitos fosforilados de los nucleósidos púricos. Esta actividad podría potenciar el riesgo de acidosis láctica inducida por análogos de los nucleósidos de purina (por ejemplo, didanosina o abacavir). No se recomienda la coadministración de ribavirina y didanosina. Se han notificado casos de toxicidad mitocondrial, en particular acidosis láctica y pancreatitis, algunos de los cuales tuvieron un desenlace fatal (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de exacerbación de anemia por ribavirina cuando zidovudina forma parte del régimen utilizado para tratar el VIH aunque el mecanismo exacto no está claro. No se recomienda el uso concomitante de ribavirina con zidovudina debido a un mayor riesgo de anemia (ver sección 4.4).

Se debe considerar sustituir la zidovudina del régimen de tratamiento antirretroviral de combinación si éste ya está instaurado. Esto es particularmente importante en pacientes con historia conocida de anemia inducida por zidovudina.

El riesgo de interacciones puede persistir hasta durante dos meses (cinco semividas de la ribavirina) después de interrumpir el tratamiento con ribvbirina debido a su larga semivida (ver sección 5.2).

No hay pruebas de interacción de la ribavirina con los inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo no nucleósido o con los inhibidores de la proteasa.

Se han notificado conclusiones contradictorias en artículos acerca de la coadministración de abacavir y ribavirina. Algunos datos parecen indicar que los pacientes coinfectados con VIH/VHC que reciben abacavir como parte del tratamiento antirretroviral, pueden tener riesgo de una menor tasa de respuesta al tratamiento con interferón pegilado/ribavirina. Se debe tener precaución cuando se administran ambos medicamentos conjuntamente.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

El uso de ribavirina está contraindicado durante el embarazo.

Fertilidad

Datos preclínicos:

-    Fertilidad: En estudios en animales, la ribavirina produjo efectos reversibles sobre la espermatogénesis (ver sección 5.3).

-    Teratogenicidad: en todas las especies animales sometidas a estudios adecuados se ha demostrado un importante potencial teratogénico y/o embriotóxico de la ribavirina, manifestado incluso a dosis tan bajas como una vigésima parte de la dosis humana recomendada (ver sección 5.3).

-    Genotoxicidad: ribavirina induce genotoxicidad (ver sección 5.3).

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Pacientes de sexo femenino: ribavirina no se debe utilizar por mujeres embarazadas (ver secciones 4.3 y 5.3). Se deberá tener una especial precaución para evitar el embarazo en las pacientes (ver sección 5.3). El tratamiento con ribavirina no se deberá iniciar hasta que se haya obtenido un resultado negativo de un test de embarazo, practicado inmediatamente antes del comienzo del tratamiento. Las mujeres fértiles deberán utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y los cuatro meses siguientes a su finalización; durante este tiempo se deben efectuar tests de embarazo mensuales. Si se produjera un embarazo durante el tratamiento o en los cuatro meses siguientes a la interrupción del tratamiento, se deberá advertir a la paciente del importante riesgo teratogénico de la ribavirina para el feto.

Pacientes de sexo masculino y sus parejas femeninas: deberá tenerse una especial precaución para evitar el embarazo en las parejas de los pacientes varones que estén tomando ribavirina (ver secciones 4.3 y 5.3). La ribavirina se acumula en el interior de las células y se elimina del rganismo muy lentamente. Se desconoce si la ribavirina contenida en el esperma ejercerá sus potenciales efectos teratogénicos o genotóxicos sobre el embrión/feto humano. Aunque los datos del seguimiento

prospectivo de, aproximadamente, 300 embarazos con exposición paterna a ribavirina no han demostrado un incremento del riesgo de malformaciones comparado con la población en general, ni ningún modelo específico de malformación, bien los pacientes masculinos o sus parejas femeninas en edad fértil deben usar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con ribavirina y durante siete meses después del tratamiento. Se debe instruir a los hombres cuyas parejas estén embarazadas, para que utilicen condón para reducir al mínimo la llegada de ribavirina a la pareja.

Lactancia: se desconoce si la ribavirina se excreta en la leche humana. Dado el riesgo de reacciones adversas en los lactantes, se deberá interrumpir la lactancia antes de comenzar el tratamiento.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de ribavirina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante; sin embargo, el peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b al que se asocia sí podría ejercer efecto. Por tanto, debe advertirse a los pacientes que muestren fatiga, somnolencia o confusión durante el tratamiento que eviten la conducción o el uso de maquinaria.

4.8    Reacciones adversas Pacientes adultos:

La seguridad de ribavirina cápsulas se ha evaluado con los datos de cuatro ensayos clínicos en pacientes no expuestos previamente a interferón (pacientes no tratados previamente con interferón): dos ensayos estudiaron ribavirina asociado a interferón alfa-2b y dos ensayos estudiaron ribavirina asociado a peginterferón alfa-2b.

Los pacientes tratados con interferón alfa-2b y ribavirina después de una recidiva tras un tratamiento con interferón o tratados durante un periodo más corto, parecen tener un mejor perfil de seguridad que el que se describe a continuación.

Las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 4 se basan en la experiencia obtenida en ensayos clínicos en pacientes adultos tratados durante 1 año que no habían sido tratados previamente y en la utilización post-comercialización. También se enumeran en la Tabla 4 algunas reacciones adversas, generalmente atribuidas a la terapia con interferón, pero que han sido notificadas en el contexto de la terapia de la Hepatitis C (en combinación con ribavirina). Además, para las

fifife

reacciones adversas que pueden atribuirse a la monoterapia con interferones, remítase a las fichas técnicas de peginterferón alfa-2b e interferón alfa-2b.

Dentro de la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se enumeran por frecuencias utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 4 Reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos o tras la comercialización de Ribavirina con interferón pegilado alfa-2b o interferón alfa-2b

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes:

Infección viral, faringitis.

Frecuentes:

Infección bacteriana (que incluye sepsis), infección fúngica, influenza, infección del tracto respiratorio, bronquitis, herpes simple, sinusitis, otitis media, rinitis, infección del tracto urinario.

Poco frecuentes:

Infección en la zona de inyección, infección del tracto respiratorio inferior.

Raras:

Neumonía*.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)

Frecuentes:

Neoplasia no especificada.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:

Anemia, neutropenia.

Frecuentes:

Anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia, linfadenopatía, linfopenia.

Muy raras:

Anemia aplásica*.

Frecuencia no conocida:

Aplasia eritrocitaria pura, púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica.

Trastornos del sistema inmunológico

Poco frecuentes:

Hipersensibilidad a fármaco.

Muy raras:

Sarcoidosis*, artritis reumatoide (nueva o empeorada).

Frecuencia no conocida:

Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus eritematoso sistémico,, reacciones de hipersensibilidad aguda como urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia.

Trastornos endocrinos

Frecuentes

Hipotiroidismo, hipertiroidismo.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes Anorexia

Frecuentes

Hiperglucemia, hiperuricemia, hipocalcemia, deshidratación, aumento del apetito.

Poco frecuentes

Diabetes mellitus, hipertrigliceridemia*

Trastornos psiquiátricos

Muy frecuentes:

Depresión, ansiedad, labilidad emocional, insomnia.

Frecuentes:

Ideación suicida, psicosis, comportamiento agresivo, confusión, agitación, reacción de ira, alteración del humor, comportamiento anormal, nerviosismo, alteración del sueño, disminución de la líbido, apatía, sueños anormales, llanto.

Poco frecuentes:

Intentos de suicidio, crisis de angustia, alucinación.

Raros:

Trastorno bipolar*.

Muy raros:

Suicidio*.

Frecuencia no conocida:

Ideación homicida*, manía*, cambio del estado mental.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes:

Cefalea, mareo, sequedad de boca, disminución de la concentración.

Frecuentes:

Amnesia, alteración de la memoria, síncope, migraña, ataxia, parestesia, disfonía, pérdida del gusto, hipoestesia, hiperestesia, hipertonía, somnolencia, alteración de la atención, temblor, disgeusia, trastorno de la atención.

Poco frecuentes:

Neuropatía, neuropatía periférica.

Raros:

Ataque (convulsiones)*.

Muy raros:

Hemorragia cerebrovascular*, isquemia cerebrovascular ^sol° ^rivabirina *, encefalopatía*, polineuropatía*.

Frecuencia no conocida:

Parálisis facial, mononeuropatías.

Trastornos oculares

Frecuentes:

Deterioro visual, visión borrosa, conjuntivitis, irritación ocular, dolor ocular, visión anormal, alteración de la glándula lacrimal, ojo seco.

Raros:

Hemorragias retinianas*, retinopatías (que incluyen edema macular)*, oclusión arterial retiniana*, oclusión venosa cretiniana*, neuritis óptica*, papiledema*, pérdida de la agudeza visual o del campo visual*, exudados retinianos*.

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes:

Vértigo, audición alterada/perdida, tinnitus, dolor de oídos.

Trastornos cardiacos

Frecuentes:

Palpitación, taquicardia.

Poco frecuentes:

Infarto de miocardio.

Raros:

Cardiomiopatía, arritmia*.

Muy raros: isquemia cardiaca*.

Frecuencia no conocida:

Derrame pericárdico*, pericarditis*.

Trastornos vasculares

Frecuentes:

Hipotensión, hipertensión, rubefacción.

Raros:

Vasculitis.

Muy raros:

Isquemia periférica*.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes:

Disnea, tos.

Frecuentes:

Epistaxis, trastornos respiratorios, congestión de las vías respiratorias, congestión sinusal, congestión nasal, rinorrea, secreción aumentada de vías aéreas superiores, dolor faringolaríngeo, tos no productiva.

Muy raros:

Infiltraciones pulmonares*, neumonitis*, neumonitis intersticial*.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes:

Diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal.

Frecuentes:

Estomatitis ulcerativa, estomatitis, ulceración de la boca, colitis, dolor en el cuadrante superior derecho, dispepsia, reflujo gastroesofágico*, glositis, queilitis, distensión abdominal, sangrado gingival, gingivitis, deposiciones blandas, trastorno de diente, estreñimiento, flatulencia.

Poco frecuentes:

Pancreatitis, dolor bucal.

Raros:

Colitis isquémica.

Muy raros:

Colitis ulcerativa*.

Frecuencia no conocida:

Trastornos periodontales, trastornos dentales, pigmentación de la lengua.

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes:

Hepatomegalia, ictericia, hiperbilirrubinemia*.

Muy raros:

Hepatotoxicicidad (incluyendo víctimas mortales)*.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes:

Alopecia, prurito, sequedad cutánea, rash.

Frecuentes:

Psoriasis, empeoramiento de la psoriasis, eczema, reacción de fotosensibilidad, erupción maculopapular, erupción eritematosa, sudores nocturnos, hiperhidrosis, dermatitis, acné, furúnculo, eritema, urticaria, trastorno cutáneo, cardenal, aumento de la sudoración, textura del pelo anormal, trastorno de las uñas*.

Raros:

Sarcoidosis cutánea.

Muy raros:

Síndrome de Stevens Johnson*, necrolisis epidérmica tóxica*, eritema multiforme*.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes:

Artralgia, mialgia, dolor musculosquelético.

Frecuentes:

Artritis, dolor de espalda, espasmos musculares, dolor en una extremidad.

Poco frecuentes:

Dolor óseo, debilidad muscular.

Raros:

Rabdomiólisis*, miositis*.

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes:

Micciones frecuentes, poliuria, anormalidad de la orina.

Raros:

Fallo renal, insuficiencia renal*.

Muy raros:

Síndrome nefrótico*.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Frecuentes:

Femenino: amenorrea, menorragia, alteración menstrual, dismenorrea, dolor en las mamas, trastornos ováricos, trastornos vaginales. Masculino: impotencia, prostatitis, disfunción eréctil. Disfunción sexual (no especificada)*.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes:

Inflamación de la zona de inyección, reacción en la zona de inyección, fatiga, rigidez, pirexia, enfermedad de tipo gripal, astenia, irritabilidad.

Frecuentes:

dolor torácico, malestar torácico, edema periférico, malestar general, dolor en el punto de inyección, sensación anormal, sed.

Poco frecuentes:

Edema facial.

Raros:

Necrosis en la zona de inyección.

Exploraciones complementarias

Muy frecuentes:

Pérdida de peso.

Frecuentes:

Murmullos cardiacos.

* Como ribavirina se prescribe siempre con un medicamento con interferón alfa, y como no es posible cuantificar de manera exacta la frecuencia de las reacciones adversas a medicamentos observadas en la experiencia post-comercialización, la frecuencia notificada que se muestra en la tabla de arriba proviene de los ensayos clínicos que utilizan ribavirina en combinación con interferón alfa-2b (pegilado o no pegilado).

Se observó una reducción en las concentraciones de hemoglobina > 4 g/dl en el 30 % de los pacientes tratados con Ribavirina y peginterferón alfa-2b y en el 37 % de los pacientes tratados con Ribavirina e interferón alfa-2b. Los niveles de hemoglobina disminuyeron por debajo de 10 g/dl en hasta el 14 % de los pacientes adultos y en el 7 % de los niños y adolescentes tratados con Ribavirina en asociación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b.

La mayoría de los casos de anemia, neutropenia, y trombocitopenia fueron leves (grados 1 ó 2 de la OMS). Hubo algunos casos de neutropenia más grave en pacientes tratados con ribavirina en asociación con peginterferón alfa-2b (grado 3 de la OMS: 39 de 186 [21 %]; y grado 4 de la OMS: 13 de 186 [7 %]); se notificó también leucopenia grado 3 de la OMS en el 7 % de este grupo de

tratamiento.

En algunos pacientes tratados con ribavirina en asociación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b en ensayos clínicos, se observó un aumento en los niveles de ácido úrico y de bilirrubina indirecta asociados con hemólisis, pero los valores volvieron a niveles basales a las cuatro semanas después de finalizar el tratamiento. De los pacientes con niveles elevados de ácido úrico, muy pocos sufrieron un ataque de gota, ninguno requirió modificación del tratamiento ni salió del ensayo clínico.

Pacientes coinfectados con VHC/VIH:

En los pacientes coinfectados con VHC/VIH que recibieron ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b, otras reacciones adversas (que no se notificaron en pacientes monoinfectados) que se han notificado en los ensayos con una frecuencia > 5 % fueron: candidiasis oral (14 %), lipodistrofia adquirida (13 %), disminución de linfocitos CD4 (8 %), disminución del apetito (8 %), aumento de gamma-glutamiltransferasa (9 %), dolor de espalda (5 %), aumento de amilasa sanguínea (6 %), aumento del ácido láctico sanguíneo (5 %), hepatitis citolítica (6 %), aumento de lipasa (6 %) y dolor en las extremidades (6 %).

Toxicidad mitocondrial:

Se ha notificado toxicidad mitocondrial y acidosis láctica en pacientes VIH-positivos tratados con nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa asociados con ribavirina para la coinfección por VHC (ver sección 4.4).

Valores de laboratorio en pacientes coinfectados con VHC/VIH:

Aunque los efectos tóxicos hematológicos: neutropenia, trombocitopenia y anemia, se produjeron más frecuentemente en pacientes coinfectados con VHC/VIH, la mayoría se pudieron controlar mediante la modificación de las dosis y raramente fue necesaria la suspensión anticipada del tratamiento (ver sección 4.4). Las alteraciones hematológicas se notificaron más frecuentemente en pacientes que recibieron ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b en comparación con los pacientes que recibieron ribavirina en combinación con interferón alfa-2b. En el Estudio 1 (ver sección 5.1), se observó una disminución en el recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500 células/mm3 en el 4 % (8/194) de los pacientes, y se observó una disminución de plaquetas por debajo de 50.000/mm3 en el 4 % (8/194) de los pacientes que recibieron ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b. Se notificó anemia (hemoglobina < 9,4 g/dl) en el 12 % (23/194) de los pacientes tratados con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b.

Disminución de linfocitos CD4:

El tratamiento con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b se asoció con disminuciones en el recuento absoluto de células CD4+ durante las primeras 4 semanas sin una reducción en el porcentaje de células CD4+. El descenso en el recuento de células CD4+ fue reversible cuando se disminuyó la dosis o cesó el tratamiento. El uso de ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b no tuvo un impacto negativo apreciable sobre el control de la viremia de VIH durante el tratamiento o el seguimiento. Los datos disponibles sobre eficacia y seguridad son limitados (N = 25) en pacientes coinfectados con recuento de células CD4+ < 200/pl (ver sección 4.4).

Consultar la ficha técnica de los medicamentos antirretrovirales que se administren en combinación con el tratamiento frente a VHC con el fin de conocer y manejar los efectos tóxicos específicos de cada producto y por la posibilidad de que se solapen efectos tóxicos que sean comunes para Rebetol y peginterferón alfa-2b.

Niños y adolescentes

En combinación con peginterferón alfa-2b

En un ensayo clínico con 107 niños y adolescentes (3 a 17 años de edad) tratados con la terapia de

combinación de peginterferón alfa-2b y ribavirina, se requirieron modificaciones de dosis en el 25 % de los pacientes, más frecuentemente por anemia, neutropenia y pérdida de peso. En general, el perfil de reacciones adversas en niños y adolescentes fue similar al observado en adultos, aunque específicamente en pediatría puede darse la inhibición del crecimiento. Durante el tratamiento de combinación hasta 48 semanas con interferón alfa-2b pegilado y ribavirina, se observa inhibición del crecimiento, cuya reversión no está clara (ver sección 4.4). La pérdida de peso y la inhibición del crecimiento fueron muy frecuentes durante el tratamiento (al final del tratamiento, la media de la disminución basal del peso y del percentil de altura fueron de 15 percentiles y 8 percentiles respectivamente) y se inhibió la velocidad de crecimiento (< 3er percentil en el 70 % de los pacientes).

Al final de las 24 semanas del seguimiento después del tratamiento, la media de la disminución basal en los percentiles de peso y altura fueron todavía de 3 percentiles y 7 percentiles respectivamente, y el 20 % de los niños continuaron teniendo un crecimiento inhibido (velocidad de crecimiento < al 3er percentil). En base a los datos provisionales de la fase de seguimiento a largo plazo de este ensayo, el 22 % (16/74) de los niños presentaron una disminución en el percentil de altura > de 15 percentiles, de los cuales 3 (4 %) niños presentaron una disminución > de 30 percentiles a pesar de no haber recibido tratamiento durante más de 1 año. En concreto, la disminución en la media del percentil de altura tras 1 año de seguimiento a largo plazo fue más destacada en niños de edad prepuberal (ver sección 4.4).

En este estudio, las reacciones adversas con mayor prevalencia en todos los pacientes fueron pirexia (80 %), dolor de cabeza, (62 %), neutropenia (33 %), fatiga (30 %), anorexia (29 %) y erupción en el área de inyección (29 %). Sólo 1 paciente interrumpió el tratamiento como consecuencia de una reacción adversa (trombocitopenia). La mayoría de las reacciones adversas notificadas en el estudio fueron de una severidad media o moderada. Las reacciones adversas graves fueron notificadas en el 7 % (8/107) de los pacientes e incluyeron dolor en el sito de inyección (1 %), dolor en las extremidades (1 %), dolor de cabeza (1 %), neutropenia (1 %), y pirexia (4 %). Importantes reacciones adversas emergentes al tratamiento que ocurrieron en esta población de pacientes fue nerviosismo (8 %), agresión (3 %), irritabilidad (2 %), depresión/estado de ánimo deprimido (4 %) e hipotiroidismo (3 %) y 5 pacientes recibieron tratamiento con levotiroxina para el hipotiroidismo/TSH elevada.

En combinación con interferón alfa-2b

En ensayos clínicos de 118 niños y adolescentes de 3 a 16 años de edad tratados con la terapia de combinación de interferón alfa-2b y Rebetol, el 6 % interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas. En general, el perfil de reacciones adversas en la escasa población de niños y adolescentes estudiada fue similar al observado en adultos, aunque específicamente en pediatría puede darse la inhibición del crecimiento, ya que se observó durante el tratamiento una disminución del percentil de altura (media de la disminución del percentil de 9 percentiles) y del percentil de peso (media de la disminución del percentil de 13 percentiles). En los 5 años del periodo de seguimiento después del tratamiento, los niños tuvieron una altura media del percentil 44, que era inferior a la mediana de la población normal y menor a su altura basal media (percentil 48). Veinte (21 %) de 97 niños presentaron una disminución del percentil de altura > de 15 percentiles, de los cuales 10 de los 20 niños presentaron una disminución del percentil de altura > de 30 percentiles desde el inicio del tratamiento hasta el final del seguimiento a largo plazo (hasta 5 años). Durante el tratamiento de combinación con interferón alfa-2b y Rebetol hasta 48 semanas, se observa inhibición del crecimiento, cuya reversión no está clara. En concreto, la disminución en la media del percentil de altura desde la visita basal hasta el final del seguimiento a largo plazo fue más destacada en niños en edad prepuberal (ver sección 4.4).

Además, durante el tratamiento y durante los 6 meses de seguimiento después del tratamiento, se notificaron más frecuentemente, en comparación con pacientes adultos, ideación o intentos de suicidio (2,4 % frente a 1 %). Al igual que en los pacientes adultos, los niños y adolescentes también experimentaron otras reacciones adversas psiquiátricas (por ejemplo depresión, labilidad

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emocional y somnolencia) (ver sección 4.4). Además, se presentaron más frecuentemente, en comparación con pacientes adultos, trastornos en el punto de inyección, pirexia, anorexia, vómitos, y labilidad emocional en niños y adolescentes. Se necesitaron modificaciones de la dosis en el 30 % de los pacientes, en la mayoría de los casos debido a anemia y neutropenia.

Las reacciones adversas notificadas, enumeradas en la Tabla 5, se basan en la experiencia de dos ensayos clínicos multicéntricos en niños y adolescentes utilizando ribavirina con interferón alfa 2-b o peginterferón alfa 2-b.

Dentro de la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se enumeran por frecuencias utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10), y poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 5 Reacciones adversas notificadas muy frecuentemente, frecuentemente y poco frecuentemente durante ensayos clínicos en niños y adolescentes tratados con ribavirina en combinación con interferón alfa-2b o peginterferón alfa-2b
Reacciones adversas
Infeciones e infestaciones
Muy frecuentes:	Infección viral y faringitis
Frecuentes:	Infección fúngica, infección bacteriana, infección pulmonar, nasofaringitis, faringitis estreptococica, otitis media, sinusitis, absceso dental, influenza, herpes oral, herpes simple, infección del tracto urinario, vaginitis, gastroenteritis.
Poco frecuentes:	Neumonia, ascariasis, enterobiasis, herpes zoster, cellulitis
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)
Frecuentes:	Neoplasia no especificada
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes:	Anemia, neutropenia
Frecuentes:	Trombocitopenia, Linfadenopatia
Trastornos endocrinos
Muy frecuentes:	Hipotiroidismo
Frecuentes:	Hipertiroidismo, virilismo
Trastornos del metabo	ismo y de la nutrición
Muy Frecuentes:	Anorexia, aumento del apetito, disminución de apetito
Frecuentes:	Hipertrigliceridemia, hiperuricemia
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuentes:	Depresión, insomnio, labilidad emocional
Frecuentes:	Ideación suicida, agresión, confusión, labilidad afectiva, trastornos del comportamiento, agitación, sonambulismo, ansiedad, alteración del humor, inquietud, nerviosismo, alteración del sueño, problemas para dormir, apatia
Poco frecuentes:	Comportamiento anormal, estado de animo deprimido, Trastorno emocional, miedo, pesadilla.
Trastorno del sistema nervioso
Muy frecuentes:	Cefalea, mareo
Frecuentes:	Hipercinesia, temblor, disfonia, parestesia, hipoestesia, hiperestesia, problemas de concentración, somnolencia, alteración de la atención, sueño deficiente
Poco frecuente:	Neuralgias, letargia, hiperactividad psicomotora
Trastornos oculares
Frecuentes:	Conjuntivitis, dolor ocular, visión anormal, alteración de la glándula lacrimal
Poco Frecuente:	Hemorragia conjuntival, purito en el ojo, queratitis, visión borrosa, fotofobia
Trastorno del oído y del laberinto

Frecuentes:	Vertigo
Trastorno cardiaco
Frecuentes:	Taquicardias, palpitaciones
Trastornos vasculares
Frecuentes:	Palidez, enfermedad de Raynaud, rubor
Poco frecuentes:	Hipertensión
Trastornos respiratorios torácicos y mediatinicos
Frecuentes:	Disnea, taquipnea, epistaxis, tos, congestión nasal, irritación nasal, rinorrea, estornudos, dolor faringolaríngeo
Poco frecuentes:	Sibilancias, molestia nasal
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes:	Dolor abdominal, dolor en la zona superior del abdomen, vómitos, diarrea, naúseas
Frecuentes:	Ulceración en la boca, estomatitis ulcerativa, estomatitis , estomatitis aftosa, dispepsia, queilosis, glositis, reflujo gastroesofágico, alteración rectal, trastorno gastrointestinal, estreñimiento, diarrea, dolor dental, alteraciones dentales, molestias del estómago, dolor bucal
Poco frecuentes:	Gingivitis
Trastornos Hepatobiliares
Frecuentes:	Función hepatica anormal
Poco frecuentes:	Hepatomegalia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes:	Alopecia, eritema
Frecuentes:	Prurito, reacción de fotosensibilidad, rash maculopapular, eczema, hiperhidrosis, acné, alteración cutanea, alteración de las uñas, decoloración de la piel, sequedad de la piel, eritema , cardenal
Frecuentes:	Trastorno de la pigmentación, dermatitis atópica, exfoliación de la piel
Trastornos musculoesqueleticos y del tejido conjuntivo
Muy Frecuentes:	Artralgia, mialgia, dolor musculoesquelético
Frecuentes:	Dolor en una extremidad, dolor de espalda, contractura muscular
Trastornos renales urinarios
Frecuentes:	Eneurisis, trastornos de la micción, incontinencia urinaria, proteinuria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Frecuentes:	Femenino: amenorrea, menorragia, alteración menstrual, trastorno vaginal Masculino: dolor testicular
Poco Frecuentes:	Femenino: dismenorrea
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy Frecuentes:	Inflamación del punto de inyección, reacción en el punto de inyección eritema en la zona de inyección, fatiga, rigidez, pirexia, síntomas pseudogripales, astenia, malestar, irritabilidad
Frecuentes:	Dolor torácico, edema, dolor, prurito de la zona de inyección, erupción en el área de inyección, sequedad en el lugar de inyección, sensación de frío.
Poco frecuentes:	Malestar torácico, dolor facial, induración de la zona de inyección
Exploraciones complementarias
Muy Frecuentes:	Disminución en la tasa de crecimiento (altura y/o peso reducido para la edad)
Frecuentes:	Tirotropina elevada en sangre, tiroglobulina aumentada
Poco frecuentes:	Anticuerpos anti-tiroideos positivos
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Frecuentes:	Laceración de la piel
Poco frecuentes:	Contusión

La mayoría de los cambios en los valores de laboratorio en los ensayos clínicos con ribavirina/peginterferón alfa-2b fueron de carácter medio a moderado. Una disminución en los valores de hemoglobina, leucocitos, plaquetas, neutrófilos y un incremento en la bilirrubina puede requerir una reducción en la dosis o una suspensión permanente del tratamiento (ver sección 4.2).

Mientras los cambios en los valores de laboratorio se observaron en algunos pacientes tratados con Ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b en el ensayo clínico, los valores volvieron a los niveles basales en unas pocas semanas después del final de la terapia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación: Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos con ribavirina empleado en asociación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b, la sobredosis máxima registrada en un paciente, en un intento de suicidio, fue una dosis total de 10 g de ribavirina(50 cápsulas de 200 mg) y 39 MUI de interferón alfa-2b (13 inyecciones subcutáneas de 3 MUI cada una), en un día. El paciente fue observado durante dos días en el servicio de reanimación, sin que durante este tiempo se evidenciaran reacciones adversas producidas por la sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antivirales de acción directa, nucleósidos y nucleótidos excluidos los inhibidores de la transcriptasa inversa, código ATC: J05A B04.

Mecanismo de acción

Ribavirina es un análogo sintético de nucleósidos que ha demostrado actividad in vitro frente a ciertos virus ARN y ADN. Se desconoce el mecanismo por el que ribavirina asociado a peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b ejerce sus efectos frente al VHC. En diversos ensayos clínicos, se investigaron formulaciones orales de ribavirina en monoterapia como tratamiento de la hepatitis C crónica. Los resultados de estas investigaciones mostraron que ribavirina en monoterapia no ejercía efectos en cuanto a la eliminación del virus de la hepatitis (ARN-VHC) o a la mejoría de la histología hepática tras 6 a 12 meses de tratamiento y 6 meses de seguimiento.

Eficacia y seguridad en ensayos clínicos en pacientes adultos

Se evaluó en varios ensayos clínicos la utilización de ribavirina en tratamiento de combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b. Los pacientes elegibles para estos ensayos clínicos tenían hepatitis C crónica confirmada por un valor positivo del test de reacción en cadena de la polimerasa (VHC-ARN polymerase chain reaction, PCR) (> 30 UI/ml), una biopsia hepática compatible con un diagnóstico histológico de hepatitis crónica sin otra causa de hepatitis crónica y ALT sérica anormal.

Pacientes previamente tratados

- Repetición del tratamiento en pacientes en los que ha fracasado el tratamiento previo (pacientes con recaída y pacientes que no responden) con peginterferón alfa-2b en combinación con ribavirina:

En un ensayo no comparativo, 2.293 pacientes que presentan fibrosis de caracter moderada a grave en los que había fracasado el tratamiento previo con la combinación de interferón alfa/ribavirina, se volvieron a tratar con peginterferón alfa-2b, 1,5 microgramos/kg por vía subcutánea, una vez a

an

la semana, en combinación con ribavirina ajustado al peso. El fracaso de la terapia previa se definió como la recaída o la ausencia de respuesta (ARN-VHC positivo al final de un mínimo de 12 semanas de tratamiento).

Los pacientes con ARN-VHC negativo en la semana 12 de tratamiento continuaron el tratamiento durante 48 semanas y se realizó un seguimiento durante 24 semanas después del tratamiento. La respuesta en la semana 12 se definió como niveles indetectables de ARN-VHC tras 12 semanas de tratamiento. La respuesta virológica sostenida (RVS) se define como niveles indetectables de ARN-VHC 24 semanas después del tratamiento (Tabla 11).

Tabla 11 T tratamiento	isas de Respuesta a la repetición del tratamiento en pacientes en los que ha fracasado el previo
	Pacientes con niveles indetectables de ARN-VHC a la semana 12 de tratamiento y RVS a la repetición del tratamiento
	interferón alfa/ribavirina		peginterferón alfa/ribavirina		Población global*
Global	38,6 (549/1.423)	59,4 (326/549 ) 54,0 64.8	31.5 (272/863)	50,4 (137/272) 42,6 58,2	21,7 (497/2,293) 19,5 23,9
Respuesta previa se
Recaída	67,7 (203/300)	59.6 (121/203 ) 50.7    , 68,5	58,1 (200/344)	52,5 (105/200) 43,4 61,6	37,7 (243/645) 32,8 ;42,6
Genotipo 1/4	59,7 (129/216)	51,2 (66/129) 39,8; 62,5	48,6 (122/251)	44,3 (54/122) 32,7 55,8	28,6 (134/468) 23,3 34,0
Genotipo 2/3	88,9 (72/81)	73,6 (53/72) (60.2, 87,0)	83,7 (77/92)	64,9 (50/77) 50,9 78,9	61,3 (106/173) 51,7 70,8
NR	28,6 (258/903)	57,0 (147/258 ) 49.0,;64, 9	12,4 (59/476)	44,1 (26/59) 27,4 60,7	13,6 (188/1,385) 11,2 15,9
Genotipo 1/4	23,0 (182/790)	51,6 (94/182) 42,1; 61,2	9,9 (44/446)	38,6 (17/44) 19,7 57,5	9,9 (123/1,242) 7,7 12,1
Genotipo 2/3	67,9 (74/109)	70,3 (52/74) 56,6 84,0	53,6 (15/28)	60,0 (9/15) 27,4 92,6	46,0 (63/137) 35,0 57,0
Genotipo
1	30,2 (343/1,135)	51,3 (176/343 )	23,0 (162/704)	42,6 (69/162) 32,6 52,6	14,6 (270/1,846) 12,5 16,7

		44,4 58,3
2/3	77,1 (185/240)	73,0 (135/185 ) 64,6 81,4	75,6 (96/127)	63,5 (61/96) 50,9 76,2	55,3 (203/367) 48,6 62,0
4	42,5 (17/40)	70,6 (12/17) 42,1 99,1	44,.4 (12/27)	50,0 (6/12) 12,8 87,2	28,4 (19/67) 14,2 42,5
Puntación METAVI R de Fibrosis
F2	46,0 (193/420)	66,8 (129/193 ) 58,1 75,6	33,6 (78/232)	57,7 (45/78) 43,3 72,1	29,2 (191/653) 24,7 33,8
F3	38,0 (163/429)	62,6 (102/163 ) 52,8 72,3	32,4 (78/241)	51,3 (40/78) 36,7 65,9	21,9 (147/672) 17,8 26,0
F4	33,6 (192/572)	49,5 (95/192) 40,2 58,8	29,7 (116/390)	44,8 (52/116) 32,9 56,7	16,5 (159/966) 13,4 19,5
Valor Basal de la carga viral
Alta carga viral HVL (>600,000 UI/ml)	32,4 (280/864)	56,1 (157/280 ) 48,4 63,7	26,5 (152/573)	41,4 (63/152) 31,2 51,7	16,6 (239/1,441) 14,1 19,1
Baja carga viral LVL (<600,000 UI/ml)	48,3 (269/557)	62,8 (169/269 ) 55,2 70,4	41,0 (118/288)	61,0 (72/118) 49,5 72,6	30,2 (256/848) 26,1 34,2

NR: Sujeto que no responde definido como niveles positivos de ARN-VHC séricos/plasmáticos al final de un mínimo de 12 semanas de tratamiento. Los niveles séricos de ARN-VHC se midieron en un laboratorio central mediante una valoración cuantitativa de reacción en cadena de la polimerasa basada en la investigación.

*La población por intención de tratar incluye 7 pacientes, para los cuales no se puede confirmar al menos 12 semanas de terapia previa.

En términos generales, aproximadamente el 36 % (821/2.286) de los pacientes presentó niveles indetectables de ARN-VHC plasmático en la semana 12 de la terapia medidos con un test basado en la investigación (límite de detección 125 UI/ml). En este subgrupo, la tasa de respuesta virológica sostenida fue del 56 % (463/823). En los pacientes en los que había fracasado la terapia previa con interferón no pegilado o interferón pegilado y que eran negativos a la semana 12, las tasas de respuesta sostenida fueron del 59 % y 50 %, respectivamente. Entre 480 pacientes con una disminución de la carga viral > 2 log pero con niveles detectables de virus a la semana 12, 188 pacientes en total continuaron la terapia. En esos pacientes, la respuesta virológica sostenida fue del 12 %.

an

Los pacientes que no respondieron a la terapia previa con interferón alfa pegilado/ribavirina tuvieron menos probabilidades de lograr respuesta en la semana 12 a la repetición del tratamiento que los que no respondieron a interferón alfa no pegilado/ribavirina (12,4 % vs. 28,6 %). No obstante, si se logró respuesta en la semana 12, las diferencias en la respuesta virológica sostenida fueron pequeñas, independientemente del tratamiento previo o respuesta previa.

-Repetición del tratamiento en pacientes que presentan recaída con el tratamiento de combinación de Ribavirina e interferón alfa-2b

Dos ensayos evaluaron la utilización de la asociación Ribavirina e interferón alfa-2b en pacientes recidivantes (C95-144 e I95-145); 345 pacientes con hepatitis crónica que habían recidivado después del tratamiento previo con interferón fueron tratados durante seis meses con un seguimiento posterior de seis meses. El tratamiento de combinación con ribavirina e interferón alfa-2b resultó en una respuesta virológica sostenida diez veces superior a la obtenida con el interferón alfa-2b solo (49 % frente a 5 %, p < 0,0001). Este beneficio se mantuvo independientemente de los factores predictivos de respuesta al tratamiento con interferón alfa-2b, como son nivel vírico, genotipo del VHC y estado histológico.

Datos de eficacia a largo plazo - Adultos

Dos ensayos amplios de seguimiento a largo plazo reclutaron 1.071 pacientes y 567 pacientes después del tratamiento en ensayos previos con interferón alfa-2b no pegilado (con o sin ribavirina) e interferón alfa-2b pegilado (con o sin ribavirina), respectivamente. El objetivo de estos ensayos fue evaluar la duración de la respuesta virológica sostenida y valorar el impacto de la negatividad viral persistente sobre los resultados clínicos. Se completaron al menos 5 años de seguimiento a largo plazo después del tratamiento en 462 pacientes y 327 pacientes, respectivamente. Doce de un total de 492 pacientes con respuesta sostenida y sólo 3 de un total de 366 pacientes con respuesta sostenida sufrieron, respectivamente, una recaída en los ensayos.

La estimación del método de Kaplan-Meier para la respuesta sostenida persistente durante 5 años es del 97 % (95 % IC: 95-99 %) para los pacientes que recibieron interferón alfa-2b no pegilado (con o sin ribavirina) y del 99 % (95 % IC: 98-100 %) para los pacientes que recibieron interferón alfa-2b pegilado (con o sin ribavirina).

La respuesta virológica sostenida después del tratamiento de la hepatitis C crónica con interferón alfa2b (pegilado y no pegilado, con o sin ribavirina) da lugar a un aclaramiento a largo plazo del virus que conduce a la resolución de la infección hepática y a la 'curación' clínica del paciente con hepatitis C crónica. No obstante, esto no descarta la aparición de acontecimientos hepáticos en pacientes con cirrosis (incluido hepatocarcinoma).

Ensayos clínicos con ribavirina en niños y adolescentes:

Se incluyeron en un ensayo multicéntrico niños y adolescentes de 3 a 16 años de edad con hepatitis C crónica compensada y ARN-VHC detectable y recibieron ribavirina 15 mg/kg por día además de interferón alfa-2b pegilado 60 pg/m2 una vez a la semana durante 24 o 48 semanas, basándose en el genotipo VHC y en la carga viral basal. Todos los pacientes tuvieron un seguimiento de 24 semanas tras el tratamiento. Un total de 107 pacientes recibieron tratamiento, de los cuales el 52 % fueron mujeres, 89 % Caucasianos, 67 % VHC-genotipo 1 y 63% < 12 años de edad. La población incluida consistió principalmente en niños con hepatitis C de leve a moderada. Debido a la falta de datos en niños con una progresión grave de la enfermedad y la posibilidad de reacciones adversas, es necesario evaluar minuciosamente el riesgo/beneficio de la combinación de Ribavirina e interferón alfa-2b pegilado en esta población (ver secciones 4.1, 4.4 y 4.8).

Los resultados del estudio se resumen en la Tabla 12.

	24 semanas	48 semanas
Todos los genotipos	26/27 (96 %)	44/80 (55 %)
Genotipo1	-	38/72 (53 %)
Genotipo 2	14/15 (93 %)	-
Genotipo 3c	12/12 (100 %)	2/3 (67 %)
Genotipo 4	-	4/5 (80 %)

a: La respuesta al tratamiento fue definida como HCV-RNA no detectable tras las 24 semanas del tratamiento, límite de detección inferior = 125 UI/ml.

b: n = número de respondedores/número de sujetos que tenían genotipo y una duración del tratamiento asignada.

c: Pacientes de genotipo 3 con baja carga viral (< 600.000 UI/ml) recibieron el tratamiento 24 semanas mientras aquellos de genotipo 3 y alta carga viral (> 600.000 UI/ml) recibieron el tratamiento 48 semanas.

Ribavirina en combinación con interferón alfa-2b

Se incluyeron en dos ensayos multicéntricos niños y adolescentes de 3 a 16 años de edad con hepatitis C crónica compensada y ARN-VHC detectable (analizado por un laboratorio central a través de RT-PCR) y recibieron ribavirina 15 mg/kg por día además de interferón alfa-2b 3 MUI/m2 tres veces por semana durante 1 año seguido de 6 meses de seguimiento después del tratamiento. Se incluyeron un total de 118 pacientes: 57 % hombres, 80 % caucasianos, y 78 % genotipo 1, 64 % = 12 años de edad.

La población incluida consistió principalmente en niños con hepatitis C de leve a moderada. En los dos ensayos clínicos, las tasas de respuesta virológica sostenida en niños y adolescentes fueron similares a las de los adultos. Debido a la falta de datos en estos dos ensayos multicéntricos en niños con progresión grave de la enfermedad, y la posibilidad de reacciones adversas, es necesario evaluar minuciosamente el riesgo/beneficio de la combinación de ribavirina e interferón alfa-2b en esta población (ver secciones 4.1, 4.4 y 4.8). Los resultados del estudio se resumen en la Tabla 13.

Tabla 13. Respuesta virológica sostenida: niños y adolescentes no tratados
	Ribavirina 15 mg/kg/dia + interferon alfa-2b 3 MUI/m2 3 veces por semana
Respuesta global 1 (n=118)	54 (46 %)*
Genotipo 1 (n=92)	33 (36 %)*
Genotipo 2/3/4 (n=26)	21 (81 %)*

*Número (%) de pacientes

1. Definida por ARN-VHC por debajo de los límites de detección utilizando una técnica RT-PCR tanto al final del tratamiento como en el periodo de seguimiento

Datos de eficacia a largo plazo - Niños y adolescentes

En un ensayo observacional de seguimiento a largo plazo de cinco años se reclutaron 97 pacientes pediátricos con hepatitis C crónica tras su tratamiento en los dos ensayos multicéntricos mencionados anteriormente. El setenta por ciento (68/97) de todos los pacientes reclutados completaron este ensayo, de los cuales el 75 % (42/56) presentaron respuesta viral sostenida. El objetivo del ensayo fue la evaluación anual de la duración de la respuesta virológica sostenida (RVS) y evaluar el impacto de la negatividad viral continuada sobre los resultados clínicos en

pacientes que presentaban respuesta sostenida 24 semanas después del tratamiento con interferón alfa-2b y ribavirina durante 48 semanas.

Todos los pacientes pediátricos excepto uno mantuvieron respuesta virológica sostenida durante el seguimiento a largo plazo después de terminar el tratamiento con interferón alfa-2b más ribavirina.

La estimación de Kaplan-Meier para la respuesta sostenida continuada durante 5 años es del 98 %

[IC 95 %: 95 %, 100 %] para pacientes pediátricos tratados con interferón alfa-2b y ribavirina.

Además, el 98 % (51/52) con niveles normales de ALT en la semana 24 de seguimiento mantuvieron niveles normales de ALT en su última visita.

La RVS después del tratamiento de la hepatitis crónica por el virus C con interferón alfa-2b no pegilado y ribavirina resulta en el aclaramiento del virus a largo plazo que proporciona resolución de la infección hepática y 'curación' clínica de la hepatitis crónica por el virus C. Sin embargo, esto no descarta la aparición de reacciones hepáticas en pacientes con cirrosis (incluido hepatocarcinoma).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Ribavirina se absorbe rápidamente tras la administración oral de una dosis única (T_máx medio =1,5 horas), la distribución es rápida y la eliminación prolongada (tras una dosis única, las semividas de absorción, distribución y eliminación son de 0,05, 3,73 y 79 horas, respectivamente). La absorción es amplia, excretándose por las heces en torno al 10 % de una dosis radiomarcada. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta es del 45-65 %, aproximadamente, lo que se debe, al parecer, a un metabolismo de primer paso. Existe una relación lineal entre la dosis y el AUCtf tras unas dosis únicas de 200-1.200 mg de ribavirina. El volumen de distribución es de unos 5.000 l. Ribavirina no se une a las proteínas plasmáticas.

Se ha observado que, tras su administración en dosis orales únicas, ribavirina resulta en una elevada variabilidad farmacocinética interindividual e intraindividual (una variabilidad intraindividual de aproximadamente un 30 % en el AUC y la C_máx), que se puede deber al amplio metabolismo de primer paso y a su transferencia dentro y fuera del compartimento hemático.

En los hematíes se ha realizado el estudio más completo sobre el transporte de ribavirina en los compartimentos no plasmáticos y se ha identificado que tiene lugar fundamentalmente a través de un transportador de nucleósidos de tipo es. Este tipo de transportador se encuentra presente virtualmente en todas las células y contribuye al elevado volumen de distribución de ribavirina. La relación entre las concentraciones de ribavirina en sangre completa: plasma es de aproximadamente 60:1; el exceso de ribavirina en sangre completa se encuentra en forma de nucleótidos de ribavirina aislados en los eritrocitos.

Ribavirina cuenta con dos vías metabólicas: 1) una vía de fosforilación reversible; 2) una vía de degradación, que implica la derribosilación y la hidrólisis de la amida para producir un metabolito triazol carboxiácido. Tanto ribavirina como sus metabolitos triazol carboxamida y triazol ácido carboxílico se excretan también por vía renal.

Tras su administración repetida, ribavirina se acumula ampliamente en el plasma, con una relación entre el AUC 12h de las dosis múltiples y de la dosis única con un valor de 6. Tras la administración oral de 600 mg dos veces al día, el estado de equilibrio se alcanzó en unas cuatro semanas, con unas concentraciones plasmáticas medias en estado de equilibrio de unos 2.200 ng/ml. Al interrumpir el tratamiento, la semivida fue de unas 298 horas, lo que refleja, probablemente, una lenta eliminación desde los compartimentos no plasmáticos.

Efecto de los alimentos: la biodisponibilidad de una dosis oral única de ribavirina aumentó con la administración conjunta de una comida rica en grasas (el AUCtf y la C_máx aumentaron en un 70 %). Es posible que el aumento de la biodisponibilidad ocurrido en este estudio se debiera a un

an

retraso en el tránsito de la ribavirina o a la modificación del pH. Se desconoce la importancia clínica de los resultados de este estudio de dosis única. En el principal ensayo de eficacia clínica, se instruyó a los pacientes para que tomaran ribavirina con la comida para alcanzar la concentración plasmática máxima de ribavirina.

Función renal: la farmacocinética de ribavirina tras dosis única se alteró (aumento del AUCtf y de la C_máx) en los pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos control (aclaramiento de creatinina > 90 ml/minuto). Esto parece deberse a una reducción del aclaramiento aparente en dichos pacientes. Las concentraciones de ribavirina permanecen esencialmente invariables tras la hemodiálisis.

Función hepática: la farmacocinética de ribavirina tras dosis única es similar en los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (Clasificación A, B, o C de Child-Pugh) y en los controles sanos.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años de edad): no se han efectuado evaluaciones farmacocinéticas específicas en sujetos de edad avanzada. Sin embargo, en un estudio de farmacocinética poblacional, la edad no fue un factor clave en la cinética de ribavirina; el factor determinante fue la función renal.

Se llevó a cabo un análisis farmacocinético poblacional empleando los valores de la concentración sérica recogidos de manera muy dispersa en cuatro ensayos clínicos controlados. El modelo de aclaramiento desarrollado mostró que las principales covariantes eran el peso corporal, el sexo, la edad y la creatinina sérica. En los hombres, el aclaramiento fue, aproximadamente, un 20 % mayor que en las mujeres. El aclaramiento aumentó en función del peso corporal y disminuyó en las edades superiores a los 40 años. Los efectos de estas covariantes sobre el aclaramiento de ribavirina parecieron poseer una limitada significación clínica, dada la sustancial variabilidad residual que no tenía en cuenta el modelo.

Niños y adolescentes:

Ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b

Las propiedades farmacocinéticas de dosis múltiples para ribavirina y peginterferón alfa-2b en niños y adolescentes con hepatitis C crónica se han evaluado durante un ensayo clínico. En niños y adolescentes que recibieron una dosis ajustada al área de superficie corporal de peginterferón alfa-2b de 60 pg/m2/semana, se estima que el rango de la transformada del log de la estimación a la exposición durante el intervalo de dosis sea del 58 % (90% CI: 141-147 %) mayor que el observado en adultos que recibieron 1,5 pg/kg/semana. La farmacocinética de ribavirina (dosis normalizadas) en este estudio es similar a las obtenidas en un estudio previo para ribavirina en combinación con interferón alfa-2b en niños y adolescentes y en adultos.

Ribavirina en combinación con interferón alfa-2b

Se resumen en la Tabla 14 las propiedades farmacocinéticas de dosis múltiple para ribavirina cápsulas e interferón alfa-2b en niños y adolescentes entre 5 y 16 años de edad con hepatitis C crónica. La farmacocinética de ribavirina e interferón alfa-2b (dosis normalizadas) son similares en adultos y niños o adolescentes.

Tabla 14. Parámetros farmacocinéticos a dosis múltiple medios (% CV) para interferón alfa-2b y Ribavirina cápsulas cuando se administran a niños o adolescentes con hepatitis C crónica
Parámetros	Ribavirina 15 mg/kg/dia a divididos en 2 tomas (n = 17)	Interferón alfa-2b 3 MUI/m2 3 veces por semana (n = 54)
Tmax (hr)	1,9 (83)	5,9 (36)

Cmax (ng/ml)	3,275 (25)	51 (48)
AUC*	29,774 (26)	622 (48)
Aclaramiento aparente l/hr/kg	0,27 (27)	No realizado

*AUC12 (ng.hr/ml) para Ribavirina; AUC0-24 (Ul.h/ml) para interferón alfa-2b

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Ribavirina: En todas las especies animales en las que se han realizado estudios, ribavirina es embriotóxica o teratogénica, o ambas, a dosis muy por debajo de la dosis humana recomendada. Se han evidenciado malformaciones de cráneo, paladar, ojos, maxilar, miembros, esqueleto y tracto gastrointestinal. La incidencia y la importancia de los efectos teratogénicos aumentaron con la elevación de la dosis del fármaco. Se redujo la supervivencia de los fetos y de las crías.

En un estudio de toxicidad en ratas jóvenes, las crías tratadas desde el día 7 hasta el 63 después de su nacimiento con 10, 25 y 50 mg/kg de ribavirina presentaron una disminución, relacionada con la dosis, en el crecimiento general que se manifestó posteriormente como ligeras disminuciones en peso corporal, longitud cabeza-inicio de la cola y longitud de los huesos. Al final del periodo de recuperación, los cambios en la tibia y el fémur fueron mínimos aunque, por lo general, estadísticamente significativos en comparación con los controles en machos para todos los niveles de dosis y en hembras tratadas con las dos dosis más altas en comparación con los controles. No se observaron efectos histopatológicos en los huesos. No se observaron efectos de ribavirina sobre el desarrollo neurocomportamental o sobre el desarrollo reproductor. Las concentraciones plasmáticas alcanzadas en crías de rata fueron inferiores a las concentraciones plasmáticas en el hombre a la dosis terapéutica.

Los eritrocitos constituyen el blanco primario de la toxicidad ocasionada por ribavirina en los estudios en animales. Se produce anemia poco después del comienzo del tratamiento, pero revierte rápidamente al cesar éste.

En los estudios de 3 y 6 meses de duración realizados en el ratón para investigar los eventuales efectos inducidos por ribavirina en el testículo y el esperma, se produjeron alteraciones del esperma a dosis de 15 mg/kg y superiores. En el animal, estas dosis produjeron unas exposiciones sistémicas mucho menores que la alcanzada en el ser humano a las dosis terapéuticas. Al cesar el tratamiento, se produjo la desaparición prácticamente total de la toxicidad testicular inducida por ribavirina en uno o dos ciclos de espermatogénesis (ver sección 4.6).

Los estudios de genotoxicidad han demostrado que la ribavirina ejerce una cierta actividad genotóxica. Ribavirina fue activa en el Ensayo de Transformación in vitro Balb/3T3. Se observó actividad genotóxica en el ensayo en células de linfoma de ratón y a dosis de 20-200 mg/kg en el ensayo de micronúcleos en el ratón. Un estudio de dominante letal en la rata fue negativo, lo que indica que si se producen mutaciones en la rata no se transmiten a través de los gametos masculinos.

Estudios de carcinogenicidad convencionales en el roedor con bajas exposiciones en comparación con la exposición en el ser humano bajo condiciones terapéuticas (factor 0,1 en la rata y 1 en el ratón) no demostraron que la ribavirina sea tumorogénica. Además, en un estudio de carcinogenicidad de 26 semanas utilizando el modelo de ratón heterocigótico p53(+/-), la ribavirina no provocó tumores a la dosis máxima tolerada de 300 mg/kg (factor de exposición plasmática de aproximadamente 2,5 en comparación con la exposición en el ser humano). Estos estudios parecen indicar que el potencial carcinogénico de la ribavirina en el ser humano es improbable.

Ribavirina más interferón alfa 2-b: cuando se asoció con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b, ribavirina no produjo efectos tóxicos que no fueran previamente observados con cualquiera de los principios activos aislados. La principal alteración relacionada con el tratamiento fue una anemia de grado leve a moderado, de mayor importancia que la producida por cada principio activo por separado.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Contenido de la cápsula:

Manitol

Hipromelosa 2910 Povidona

Croscarmelosa de sodio Estearato de magnesio

Carboximetilalmidón sódico (tipo A) (de patata)

Cuerpo de la cápsula:

Dióxido de titanio E171.

Gelatina

Tinta azul TekPrint SB-6026

(goma laca, propilenglicol, dióxido de titanio E171, laca índigo carmín)

Almidón de maíz

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister Aluminio/PVC/PCTFE (policlorotrifluoroetileno)

Las cápsulas de ribavirina se acondicionan en blister de cloruro de polivinilo (PVC)/polietileno (PE)/cloruro de polivinilideno (PVdC).

Envases de: 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84, 91, 98, 105, 112, 119, 126, 133, 140, 147,

154, 161, 168, 175, 182, 189 y 196 cápsulas duras

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmacéutica S.A Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2014