FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Riamet 20 mg/120 mg comprimidos

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 20mg de arteméter y 120mg de lumefantrina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Comprimido redondo, de color amarillo pálido, con la marca “NC” en una cara y “CG” en la otra.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Riamet está indicado en el tratamiento de la malaria aguda no complicada por Plasmodium falciparum en adultos, niños y lactantes con un peso igual o superior a 5 Kg.

Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antimaláricos.

4.2 Posología y forma de administración

Comprimidos para administración oral.

Para aumentar la absorción, Riamet debe administrarse con alimentos o con leche (ver sección 5.2). Si el paciente no tolera el alimento, debe administrarse Riamet, aunque la exposición sistémica puede verse reducida. Los pacientes que presenten vómitos en la hora siguiente a la administración del medicamento deben repetir la dosis.

Para la administración en niños pequeños y lactantes, el/los comprimido/s pueden aplastarse.

Adultos y niños con un peso igual o superior a 35 Kg de peso

En pacientes a partir 12 años y de peso corporal igual o superior a 35 Kg, el tratamiento completo comprende seis dosis de cuatro comprimidos cada una, es decir, un total de 24 comprimidos, administrados en un período de 60 horas como se indica a continuación: la primera dosis de cuatro comprimidos se administrará en el momento del diagnóstico inicial, y se continuará con otras cinco dosis más, cada una de cuatro comprimidos, administradas a las 8, 24, 36, 48 y 60 horas.

Niños y lactantes con un peso igual o superior a 5 Kg y menor de 35 Kg.

Se recomienda una pauta posológica de seis dosis de 1 a 3 comprimidos por dosis, en función del peso corporal:

- Peso igual o superior a 5 y menor de 15 Kg: la primera dosis de un comprimido, administrada en el momento del diagnóstico inicial, después debe continuarse con 5 dosis adicionales de un comprimido administradas a las 8, 24, 36, 48 y 60 horas.

-    Peso igual o superior a 15 y menor de 25 Kg: la primera dosis de dos comprimidos, administrados en el momento del diagnóstico inicial, después debe continuarse con 5 dosis adicionales de dos comprimidos administradas a las 8, 24, 36, 48 y 60 horas.

-    Peso igual o superior a 25 y menor de 35 Kg: la primera dosis de tres comprimidos, administrada en el momento del diagnóstico inicial, después debe continuarse con 5 dosis adicionales de tres comprimidos administradas a las 8, 24, 36, 48 y 60 horas.

Pacientes de edad avanzada

Aunque no se han realizado estudios en pacientes de edad avanzada, no se considera necesario adoptar precauciones especiales o realizar un ajuste de dosis en dichos pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

Se recomienda precaución al administrar Riamet a pacientes con problemas renales o hepáticos graves. En estos pacientes, se recomienda un control del ECG y de la caliemia.

Reinfecciones

Datos procedentes de un número limitado de pacientes en un área endémica de malaria demuestran que las reinfecciones pueden tratarse con un segundo tratamiento completo de Riamet. Debido a la ausencia de datos de estudios de carcinogenicidad y a la falta de experiencia clínica, no se puede recomendar la administración de más de dos tratamientos completos con Riamet.

4.3    Contraindicaciones

Riamet está contraindicado en:

•    pacientes con hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes.

•    pacientes con malaria grave, según la definición dada por la OMS.

•    pacientes en tratamiento con algún fármaco metabolizado por la enzima citocromo CYP2D6 (por ejemplo: flecainida, metoprolol, imipramina, amitriptilina, clomipramina).

•    pacientes con antecedentes familiares de muerte súbita o con prolongación congénita del intervalo QTc en el electrocardiograma o cualquier otra condición clínica de la que se conozca que puede prolongar el intervalo QTc.

•    pacientes que toman otros fármacos de los que se conoce que prolongan el intervalo QTc entre los que se incluyen:

-    antiarrítmicos de clase IA y III

-    neurolépticos, fármacos antidepresivos

-    algunos antibióticos, incluyendo algunos agentes de las siguientes clases: macrólidos, fluoroquinolonas, imidazol y agentes antifungicos triazólicos

-    algunos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol)

-    cisaprida

•    pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas sintomáticas o con bradicardia clínicamente significativa o con insuficiencia cardiaca congestiva acompañada de una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

•    pacientes con alteraciones del equilibrio electrolítico, p.ej. hipocaliemia o hipomagnesemia.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Riamet no debe utilizarse en el primer trimestre del embarazo cuando se disponga de otros agentes

antimaláricos adecuados y efectivos (ver sección 4.6).

Riamet no se ha estudiado para el tratamiento de la malaria grave, incluyendo casos de malaria cerebral u otras manifestaciones graves como edema pulmonar o insuficiencia renal.

Debido a que se dispone de datos limitados de seguridad y eficacia, Riamet no debe administrarse simultáneamente con otros antimaláricos (ver sección 4.5), a no ser que no exista otra opción de tratamiento.

Si un paciente empeora mientras está en tratamiento con Riamet, debe iniciarse de inmediato un tratamiento alternativo para la malaria. En estos casos, se recomienda un control del ECG y tomar las medidas necesarias para corregir cualquier trastorno electrolítico.

Se debe tener en cuenta la prolongada semivida de eliminación de lumefantrina cuando se administre quinina en pacientes que han sido tratados anteriormente con Riamet.

Si se administra quinina después de Riamet, se aconseja un estrecho control del ECG (ver sección 4.5).

Si se administra Riamet después de mefloquina, se aconseja un estrecho control de la ingesta de alimentos (ver sección 4.5).

Los pacientes tratados anteriormente con halofantrina, no deben recibir Riamet hasta que no haya transcurrido al menos un mes desde la última dosis de halofantrina.

Riamet no está indicado, ni ha sido estudiado, para el tratamiento de malaria causada por P. vivax, P. malariae o P. ovale, a pesar de que algunos de los pacientes de los ensayos clínicos estaban coinfectados por P. falciparum y P. vivax en el momento de la inclusión en el ensayo clínico. Riamet es activo frente a las formas sanguíneas de Plasmodium vivax, pero no es activo frente a los hipnozoitos.

Riamet no está indicado ni ha sido estudiado para la profilaxis.

Como otros antimaláricos (p.ej halofantrina, quinina y quinidina) Riamet podría producir una prolongación del QT.

En población adulta/adolescente que participó en ensayos clínicos, 8 pacientes (0,8%) experimentaron un QTcB >500 mseg. y 3 pacientes (0.4%) un QTcF >500 mseg. Se observó una prolongación del intervalo QTcF>30mseg. en el 36% de los pacientes.

En la población lactante/infantil incluida en los ensayos clínicos, 3 pacientes (0,2%) experimentó un QTcB>500mseg. Ningún paciente presentó QTcF>500mseg. Se ha observado una prolongación del intervalo QTcF > 30mseg en un 34% de los niños de pesos comprendidos entre 5 - 10 Kg, en un 31 % de los niños de 10 - 15 Kg de peso y en un 24 % de los niños de 15 - 25 Kg de peso y 32 % de los niños de 25 - 35 Kg de peso.

Se recomienda precaución al administrar Riamet con medicamentos que muestren patrones variables de inhibición, inducción o competición por el CYP3A4 ya que el efecto terapéutico de algunos fármacos puede verse alterado (ver secciones 4.5. y 5.2.).

Se debe controlar a aquellos pacientes que durante el tratamiento continúen sin tolerar alimentos, ya que el riesgo de empeoramiento puede ser mayor.

Se recomienda precaución al administrar Riamet a pacientes con problemas renales, hepáticos o cardíacos graves (ver sección 4.2).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacción con otros antimaláricos (ver sección 4.4)

Se llevó cabo un estudio de interacción farmacológica en el que se administró un tratamiento completo de 6 dosis de Riamet, durante un período de 60 horas, a voluntarios sanos. El tratamiento se inició 12 horas después de la finalización de un tratamiento con 3 dosis de mefloquina o placebo. No se observaron modificaciones en las concentraciones plasmáticas de mefloquina entre el grupo que recibió Riamet y el que recibió placebo, a partir del momento en que se añadió Riamet.

El tratamiento previo con mefloquina no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de arteméter o sobre la relación arteméter/dihidroartemisinina, pero se observó una reducción significativa de los niveles plasmáticos de lumefantrina posiblemente debida a una menor absorción, producida por una disminución en la producción de bilis inducida por mefloquina. Debe indicarse a los pacientes que coman cuando tomen la dosis para compensar la disminución de biodisponibilidad.

Un estudio de interacción de medicamentos en voluntarios sanos varones mostró que las concentraciones plasmáticas de lumefantrina y quinina no se vieron afectadas cuando se administró quinina IV (10 mg/Kg peso corporal en 2 horas) secuencialmente 2 horas después de la última (sexta) dosis de Riamet (para que los picos de los niveles plasmáticos de lumefantrina y quinina fueran simultáneos). Las concentraciones plasmáticas de arteméter y dihidroartemisinina (DHA) parecen más bajas. En este estudio, la administración de Riamet en 14 individuos no produjo ningún efecto en el intervalo QTc. La infusión sólo de quinina en 14 individuos causó una prolongación transitoria del intervalo QTc, de forma consistente con la cardiotoxicidad conocida de la quinina. Este efecto fue leve pero significativamente mayor, cuando se administró quinina después de Riamet en 14 individuos adicionales. Parece por tanto, que el riesgo inherente de prolongación del QTc asociado a la quinina IV, aumenta con la administración previa de Riamet.

Interacción con inhibidores del CYP450 3A4 (ketoconazol)

Arteméter y lumefantrina se metabolizan fundamentalmente por la enzima citocromo CYP3A4, y a concentraciones terapéuticas no inhiben esta enzima. La administración oral concomitante de ketoconazol con Riamet puede conducir a un aumento moderado (< 2 veces) de la exposición de arteméter, dihidroartemisinina y lumefantrina en individuos adultos sanos. Este aumento de exposición a la combinación antimalárica no está asociado a un aumento de reacciones adversas o cambio en los parámetros electrocardiográficos. Sobre la base de este estudio, no se considera necesario realizar un ajuste de dosis de Riamet en pacientes con malaria falciparum que estén siendo tratados con ketoconazol u otros inhibidores potentes de CYP3A4.

Interacción con enzimas CYP450

Estudios en humanos demostraron que las artemisinas tienen cierta capacidad para inducir CYP3A4 y CYP2C19 y de inhibir CYP2D6 y CYP1A2. Aunque la magnitud de estos cambios es generalmente mínimo, es posible que estos efectos puedan alterar la respuesta terapéutica de los fármacos que se metabolizan fundamentalmente por estas enzimas (ver secciones 4.4. y 5.2).

Se observó que lumefantrina inhibe in vitro la isoenzima CYP2D6. Esto puede ser de especial relevancia clínica para los compuestos con un índice terapéutico bajo. Está contraindicada la administración conjunta de Riamet con fármacos que se metabolizan mediante esta isoenzima (ver secciones 4.3. y 5.2.). Los estudios in vitro indican que la halofantrina y la quinina inhiben el metabolismo de lumefantrina.

Interacción con inhibidores de la proteasa (antirretrovirales)

Debido a la variabilidad que presentan los inhibidores de la proteasa en términos de inhibición, inducción o competición por la isoenzima CYP3A4, el uso concomitante de Riamet con este tipo de antirretrovirales requiere seguimiento clínico así como un control de la respuesta clínica y de los efectos adversos.

Otras interacciones

La administración de Riamet está contraindicada en pacientes tratados con fármacos que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.3).

En pacientes que han sido previamente tratados con halofantrina, Riamet debe administrarse al menos un mes después de la última dosis de halofantrina.

Debido a los datos limitados de seguridad y eficacia, Riamet no debe administrarse al mismo tiempo con otros agentes antimaláricos.

Además, debido a la capacidad de algunos agentes antimaláricos para prolongar el intervalo QTc, se recomienda precaución cuando se administre Riamet a pacientes en los que todavía existan concentraciones detectables en plasma correspondientes a tratamientos previos.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de arteméter y lumefantrina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales hacen sospechar que Riamet puede causar defectos graves de nacimiento cuando se administra durante el primer trimestre de embarazo (ver secciones 4.8 y 5.3). Los estudios de reproducción con arteméter han evidenciado la presencia de pérdidas post-implantación y teratogenicidad en ratas y conejos. Otros derivados de artemisinina han mostrado también potencial teratogénico con un riesgo mayor al comienzo de la gestación (ver sección 5.3). El tratamiento con Riamet no debe utilizarse durante el primer trimestre del embarazo siempre que se disponga de otro antimalárico adecuado y efectivo (ver sección 4.4). Sin embargo, no se debe descartar en situaciones donde corra peligro la vida y no se disponga de ningún otro antimalárico efectivo. Durante el segundo y tercer trimestres solamente debe considerarse el tratamiento con Riamet si el beneficio esperado para la madre es mayor que el riesgo para el feto.

Lactancia

Los datos obtenidos en animales sugieren que Riamet se excreta por la leche materna, pero no se dispone de datos en humanos. Las mujeres en tratamiento con Riamet no deben dar el pecho. Debido a la prolongada semivida de eliminación de lumefantrina (4 a 6 días), se recomienda no reanudar la lactancia hasta cuatro semanas después de la administración de la última dosis de Riamet a menos que el beneficio esperado para la madre y el niño sea mayor al riesgo del tratamiento con Riamet.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se debe advertir a los pacientes que reciban Riamet que pueden producirse vértigo o fatiga/astenia, en cuyo caso deben abstenerse de conducir o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de Riamet ha sido evaluada en 20 ensayos clínicos con más de 3.500 pacientes. Un total de 1.810 adultos y adolescentes de más de 12 años y de 1.788 bebés y niños de hasta 12 años han recibido Riamet en ensayos clínicos.

Las reacciones adversas de los ensayos clínicos y de experiencia post-comercialización se clasifican a continuación de acuerdo al sistema de órganos.

Las reacciones adversas están clasificadas en categorías de frecuencia utilizando la convención de frecuencias de MedDRA:

-    Muy frecuentes (>1/10)

-    Frecuentes (>1/100 a <1/10)

-    Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

-    Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

-    Muy raras (<1/10.000), incluyendo casos aislados

-    No conocidas (no puede estimarse de los datos disponibles)

Tabla 1    Frecuencia de reacciones adversas

	Adultos y adolescentes de más de 12 años	Bebés y niños de hasta 12 años (estimaciones de incidencia*)
Trastornos cardiacos
Palpitaciones	Muy frecuentes	Frecuentes (1.8 %)
Prolongación del intervalo QT del	Frecuentes	Frecuentes (5.3 %)
electrocardiograma
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	Muy frecuentes	Muy frecuentes (17.1 %)
Vértigo	Muy frecuentes	Frecuentes (5.5 %)
Parestesia	Frecuentes	--
Ataxia, hipoestesias	Poco frecuentes	--
Clonus, somnolencia	Poco frecuentes	Poco frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos	Frecuentes	Muy frecuentes (22.7 %)
Trastornos gastrointestinales
Vómitos	Muy frecuentes	Muy frecuentes (20.2 %)
Dolor abdominal	Muy frecuentes	Muy frecuentes (12.1 %)
Náuseas	Muy frecuentes	Frecuentes (6.5 %)
Diarrea	Frecuentes	Frecuentes (8.4 %)
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo
Erupción	Frecuentes	Frecuentes (2.7 %)
Prurito	Frecuentes	Poco frecuentes
Urticaria, angioedema**	No conocida	No conocida
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia	Muy frecuentes	Frecuentes (2.1 %)

3QB!

Mialgia	Muy frecuentes	Frecuentes (2.2 %)
Trastornos del metabolismo y	de la nutrición
Anorexia	Muy frecuentes	Muy frecuentes (16.8 %)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia	Muy frecuentes	Frecuentes (5.2 %)
Fatiga	Muy frecuentes	Frecuentes (9.2 %)
Trastornos de la marcha	Frecuentes	--
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad	No conocida	Raras
Trastornos hepatobiliares
Pruebas de función hepática aumentadas	Poco frecuentes	Frecuentes (4.1 %)
Trastornos psiquiátricos
Trastornos del sueño	Muy frecuentes	Frecuentes (6.4 %)
Insomnio	Frecuentes	Poco frecuentes

*: Estos valores fueron tomados de las tablas resumen presentadas a la MHRA durante la evaluación de tres solicitudes de variación paralelas (UK/H/035/001/II/042-044), en Julio 2008.

**: Estas reacciones adversas fueron notificadas tras la comercialización. Dado que estos hallazgos fueron notificados de forma espontánea de una población de tamaño indeterminado, es difícil poder estimar su frecuencia.

4.9 Sobredosis

En caso de sospecha de sobredosis, se debe administrar el tratamiento sintomático y de apoyo que se considere apropiado, que debe incluir control del ECG y de la caliemia.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antimaláricos, esquizonticida sanguíneo, código ATC: P01BF01 Efectos farmacodinámicos

Riamet es una combinación a dosis fija compuesta de una parte de arteméter y seis de lumefantrina (1:6).

El lugar en el que ambos compuestos ejercen su acción antiparasitaria es la vacuola digestiva del parásito productor de la malaria, donde se cree que interfieren en la conversión del grupo hemo, intermedio tóxico que se produce durante la degradación de la hemoglobina, a hemozoína, no tóxica, o pigmento malárico. Se cree que lumefantrina interfiere en el proceso de polimerización, mientras que arteméter produce metabolitos reactivos como resultado de la interacción de su puente peróxido con el átomo de hierro del grupo hemo. Tanto arteméter como lumefantrina ejercen una acción secundaria que comprende la inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas en el parásito productor de la malaria.

La acción antimalárica de la combinación de lumefantrina y arteméter en Riamet es superior a la de cada principio activo por separado. En un estudio comparativo doble ciego en adultos llevado a cabo en China (n=157), la tasa de curación a los 28 días obtenida con Riamet administrado en tratamientos de 4 dosis fue del 94 %, en comparación con una tasa del 90 % para lumefantrina y del 46 % para arteméter administrados como monoterapia (población por intención de tratar, ITT). En la población evaluable, la tasa de curación a los 28 días fue del 100% para Riamet, en comparación con una tasa del 92 % para lumefantrina y del 55 % para arteméter administrados como monoterapia.

En áreas donde son frecuentes las cepas multirresistentes de P. falciparum y en la población residente, las tasas de curación a los 28 días con tratamientos de 6 dosis (administradas durante un período de 60 a 96 horas) fueron del 81 % y 90 % de Riamet frente 94 % y 96 % para mefloquina/artesunato ( población por intención de tratar). En la población evaluable, la tasa de curación a los 28 días fue del 97 % y el 95 % para Riamet y del 100 % para mefloquina/artesunato.

En un ensayo clínico abierto, multicéntrico realizado en África en 310 pacientes con un peso comprendido entre 5 Kg y menos de 25 Kg, con un régimen de 6 dosis en función del peso corporal, la tasa de curación media a los 28 días (corregida por PCR) fue del 93,3 % en la población por intención de tratar y del 96,7 %, en la población evaluable.

En pacientes no inmunes residentes en regiones sin malaria pero que han adquirido la malaria en viajes a regiones endémicas, se mostró un perfil de eficacia y seguridad similar. En un estudio abierto en adultos (n=165) la tasa de curación a los 28 días para Riamet con tratamientos de 6 dosis fueron del 96 % (119/124) para la población evaluable y del 74,1 % (120/162) para la población intención a tratar. La principal diferencia entre las tasas de curación de la población evaluable y la población intención a tratar fue debida a 38 pacientes que se excluyeron de la población evaluable por los siguientes motivos: 33 pacientes se perdieron en el seguimiento (19 de ellos no se evaluaron en el día 7; y 14 de ellos en el día 7 había mostrado un aclaramiento parasitario pero no se conocía su eficacia en el día 28) y 5 pacientes, tomaron medicación concomitante no permitida por el protocolo. Todos estos pacientes se consideraron como fallos del tratamiento en el análisis de la población con intención a tratar.

En los ensayos clínicos no se han incluido pacientes pediátricos de origen europeo.

Los resultados de ensayos clínicos comparativos indican que Riamet elimina los gametocitos en menos de una semana y más rápidamente que los antimaláricos no artemisinínicos.

Riamet es activo frente a las formas sanguíneas de Plasmodium vivax, pero no es activo frente a los hipnozoitos (ver sección 4.4).

Prolongación QT/QTc:

Adultos y niños con malaria

Para información del riesgo en pacientes de prolongación QT/QTc, ver sección 4.4.

Adultos sanos

En un estudio de grupos paralelos en adultos sanos voluntarios con placebo y grupo de control con moxifloxacina (n=42 por grupo), se ha asociado la prolongación del QTcF con la administración del régimen de seis dosis de Riamet. Los cambios medios respecto al valor de base a 68, 72, 96 y 108 horas tras la primera dosis fueron de 7,45, 7,49, 6,12, y 6,84 mseg., respectivamente. A las 156 y 168 horas tras la primera dosis, no hubo diferencia en los cambios del QTcF respecto al valor de base.

No hubo ningún individuo con un aumento >30 mseg. del valor de base ni tampoco un aumento absoluto de >500 mseg. En el grupo de control, con moxifloxacina, se asoció a un aumento del QTcF durante 12 horas tras una dosis única con un cambio máximo de 14,1 mseg. a la hora de la dosis en relación con placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La caracterización farmacocinética de Riamet es limitada ya que no se dispone de una formulación intravenosa además de la gran variabilidad inter e intraindividual de las concentraciones plasmáticas de arteméter y lumefantrina, así como de los parámetros farmacocinéticos derivados (AUC, Cmáx).

Absorción

Arteméter se absorbe con bastante rapidez y dihidroartemisinina, el metabolito activo de arteméter, aparece rápidamente en circulación sanguínea, alcanzando la concentración plasmática máxima de los dos productos aproximadamente 2 horas después de su administración. La Cmáx media y los valores AUC de

arteméter se hallaron entre 60.0-104 ng/mL y 146-338 ng h/ml respectivamente: En adultos sanos que recibieron comida tras una dosis única de Riamet, 80 mg arteméter/480 mg lumefantrina, la Cmax media y los valores AUC de dihidroartemisinina se hallaron entre 49,7-104 ng/ml y 169-308 ngh/ml, respectivamente. La absorción de lumefantrina, sustancia muy lipofílica, comienza tras un retardo de hasta 2 horas, alcanzándose la concentración plasmática máxima (media entre 5.10-9,80 pg/ml) de 6 a 8 horas después de la administración de la dosis. Los valores medios de AUC de lumefantrina se hallaron entre 108 y 243 pgh/ml). Los alimentos aumentan la absorción de arteméter y lumefantrina: en voluntarios sanos, la biodisponibilidad relativa de arteméter aumentó en más de dos veces, y la de lumefantrina unas dieciséis veces al administrar Riamet tras una comida rica en grasas, con respecto a la biodisponibilidad en ayunas.

La comida también aumenta la absorción de lumefantrina en pacientes con malaria, aunque en menor grado (dos veces menos aproximadamente), debido muy posiblemente al bajo contenido graso de los alimentos ingeridos por los pacientes gravemente enfermos. Los datos sobre la interacción con alimentos indican que la absorción de lumefantrina en condiciones de ayuno es muy baja (si se considera el 100 % de absorción después de una comida rica en grasas, la cantidad absorbida en condiciones de ayuno sería inferior al 10 % de la dosis). Por esta razón, se debe advertir a los pacientes para que tomen la medicación con una dieta normal tan pronto como toleren el alimento.

Distribución

Arteméter y lumefantrina se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas in vitro (95,4 % y 99,7 %, respectivamente). Dihidroartemisinina también se une a las proteínas séricas humanas (47-76 %).

Metabolismo o Biotransformación

Arteméter se metaboliza de forma rápida y amplia (metabolismo de primer paso importante), tanto in vitro como in vivo. El sistema microsomal hepático humano metaboliza arteméter transformándolo (por desmetilación) en el principal metabolito, biológicamente activo, la dihidroartemisinina, predominantemente mediante la isoenzima CYP3A4/5. Este metabolito también se ha detectado in vivo en el hombre. .

Dihidroartemisinina se convierte posteriormente en metabolitos inactivos.

La farmacocinética del arteméter en adultos es dependiente del tiempo. Los niveles plasmáticos disminuyeron significativamente tras la administración repetida de Riamet, mientras que aumentaron los niveles del metabolito activo (dihidroartemisinina), aunque no el mismo grado de significación estadística. La relación AUC del día 3/ día 1 para arteméter fue de 0,19 y 0,44, y de 1,06 y 2,50 para dihidroartemisinina. Esto sugiere que haya una inducción de la enzima responsable del metabolismo de arteméter. Arteméter e dihidroartemisinina tienen un leve efecto inductor conocido en la actividad de CYP3A4. La evidencia clínica de la inducción es consistente con los datos in vitro descritos en la sección 4.5.

Lumefantrina sufre una N-desbutilación, principalmente mediante la CYP3A4, en el sistema microsomal hepático humano. In vivo, en animales (perros y ratas), inmediatamente después de la biotransformación oxidativa tiene lugar la glucuronidación de lumefantrina. En el hombre, la exposición a lumefantrina aumenta tras la administración repetida de Riamet tras el periodo de tratamiento de 3 días, debido a la lenta eliminación del compuesto (ver sección 5.2.). La exposición sistémica al metabolito desbutil-lumefantrina, cuyo efecto antiparasitario in vitro es de 5 a 8 veces superior a lumefantrina, fue menor al 1% de la exposición al precursor. No hay datos específicos de desbutil-lumefantrina para la población africana. In

vitro, lumefantrina inhibe significativamente la actividad del CYP2D6 a las concentraciones plasmáticas terapéuticas (ver secciones 4.3 y 4.5).

Eliminación

Arteméter y dihidroarteminisinina se eliminan rápidamente del plasma con una semivida de eliminación de unas 2 horas. Lumefantrina se elimina muy lentamente con una semivida de eliminación de 2 a 3 días en voluntarios sanos y de 4 a 6 días en pacientes con malaria por falciparum. Las características demográficas, como el sexo y el peso, no parecen ejercer una influencia clínicamente relevante en la farmacocinética de Riamet.

No se dispone de datos referentes a la excreción urinaria en hombre. En ratas y perros, no se ha detectado arteméter inalterado en heces ni orina debido a su rápido y elevado metabolismo de primer paso, aunque se han detectado numerosos metabolitos (parcialmente identificados) tanto en heces, bilis como en orina. En ratas y en perros, lumefantrina se elimina por vía biliar, con excreción fundamentalmente fecal. Tras la administración oral a ratas y perros, los metabolitos (glucurónidos de lumefantrina y el metabolito desbutilado) se excretaron con la bilis. La mayor parte de la dosis del precursor se recuperó en heces (incluida la dosis no absorbida y el fármaco liberado del glucurónido).

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes

En pacientes de malaria pediátricos, la Cmax media (CV%) de arteméter (observada tras la primera dosis de Riamet) fue de 223 (139%), 198 (90%) y 174 ng/mL (83%) para pesos corporales de 5 -<15, 15-<25 y 25-<35 kg, respectivamente, en comparación a los 186 ng/mL (67%) en pacientes de malaria adultos. La Cmax media asociada de dihidroartemisinina fue de 54,7 (108%), 79,8 (101%) y 65,3 ng/mL (36%), respectivamente en comparación a los 101 ng/mL (57%) en pacientes de malaria adultos. La AUC de lumefantrina (población media, con seis dosis de Riamet) fue de 577, 699 y 1150 pg^h/mL para pacientes de malaria pediátricos con un peso corporal de 5-<15, 15-<25 y 25-<35 kg, respectivamente en comparación con los AUC medios AUC de 758 pg^h/mL (87%) en pacientes de malaria adultos. Se desconoce la semivida de eliminación de arteméter y lumefantrina en niños.

No se han realizado estudios farmacocinéticas específicos en pacientes con insuficiencia renal ni hepática o pacientes mayores.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad general

Los principales cambios observados en los estudios de toxicidad a dosis repetidas se asociaron con la acción farmacológica esperada sobre los eritrocitos, acompañados de una hematopoyesis secundaria reactiva.

Mutagenicidad

En los ensayos realizados in vitro o in vivo no se hallaron pruebas de que la combinación de arteméter:lumefantrina (consistente en 1 parte de arteméter y 6 de lumefantrina) provocara mutagenicidad. En el ensayo del micronúcleo, se observó mielotoxicidad en todos los niveles de dosis (500, 1.000 y

2.000 mg/kg), pero la recuperación fue casi total 48 horas después de la administración.

Carcinogenicidad

No se han efectuado estudios de carcinogenicidad con la combinación de arteméter:lumefantrina.

Estudios sobre toxicidad para la reproducción

Estudios de toxicidad para la reproducción llevados a cabo en ratas y conejos con la combinación de arteméter:lumefantrina mostraron efectos de toxicidad materna y un aumento de las pérdidas postimplantación con dosis iguales o superiores a 50 mg/kg/día (correspondientes aproximadamente a 7 mg/kg de arteméter) y con dosis de 175 mg/kg/día (correspondientes aproximadamente a 25 mg/kg/día) respectivamente. Estos efectos no se observaron a dosis bajas.

Dosis de lumefantrina sola de hasta 1.000 mg/kg no causaron signos de toxicidad reproductiva o del desarrollo ni en ratas ni en conejos.

Se ha observado embriotoxicidad en ratas y conejos en estudios de toxicidad para la reproducción realizados con arteméter, derivado de artemisina. Se sabe que las artemisininas (p. ej. artesunato) son embriotóxicas en animales.

Arteméter causó incrementos de pérdidas post-implantación y teratogenicidad (caracterizada por una baja incidencia de malformaciones cardiovasculares y del esqueleto) en ratas con dosis de 19,4 mg/kg y en conejos, con dosis de 30 mg/kg. La toxicidad materna también se observó con dosis de 30 mg/kg/día. No se observaron efectos cuando la dosis fue de 3 mg/kg/día en ratas y de 25 mg/kg/día en conejos.

La dosis embriotóxica de arteméter, 20 mg/kg/día en ratas, produce una exposición de arteméter y de dihidroartemisinina similar a las alcanzadas en humanos.

El artesunato, sustancia estructuralmente relacionada, también causó un aumento en las pérdidas postimplantación y teratogenicidad (baja incidencia de malformaciones cardiovasculares y del esqueleto) en ratas a dosis de 6 mg/kg y a la dosis más baja utilizada en conejos de 5 mg/kg.

Farmacología cardiovascular

En estudios de toxicidad en perros a dosis iguales o superiores a 600 g/kg/día, sólo hubo alguna evidencia de prolongación del intervalo QTc, a dosis superiores a las que se utilizarán en humanos. En un ensayo in vitro de canales HERG expresado de forma estable en células HEK293, lumefantrina y el principal metabolito desbutil-lumefantrina mostraron algún potencial inhibitorio sobre una de las corrientes responsables de la repolarización cardiaca. La potencia fue menor que la de otros fármacos antimaláricos ensayados. De los valores estimados de IC50, el orden de potencia de bloqueo de HERG fue halofantrina (IC50=0,04 pM) > cloroquina (2.5 pM) > mefloquina (2.6 pM) > desbutillumefantrina (5.5 pM) > lumefantrina (8,1 pM). Los estudios clínicos muestran que con una dosificación estándar de Riamet puede ocurrir una prolongación de QTcF (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1.)

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polisorbato 80 Hipromelosa Celulosa microcristalina Sílice coloidal anhidra Croscarmelosa sódica Estearato de magnesio.

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 ° C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de Al/PV C/PE/PVDC.

Envases de 24 comprimidos.

No se dispone de envases específicos para el tratamiento de niños y lactantes. Los envases de 24 comprimidos deben usarse para esta población de pacientes y se debe dar la información necesaria a los padres o tutores (ver sección 6.6).

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Para el tratamiento de niños y lactantes, se deben prescribir los envases de 24 comprimidos. El médico o farmacéutico debe dar las instrucciones a los padres o tutores sobre la posología para niños e indicarles que pueden necesitar un número de comprimidos variable para un tratamiento completo (dependiendo del peso corporal del niño). Por lo tanto puede ser que no se utilice el envase entero. Después de un tratamiento con éxito deben deshacerse de los comprimidos restantes o bien devolverlos a la farmacia.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Farmacéutica, S.A.

Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona - España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

63.764

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo 2001/ Agosto 2005

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

15 de Febrero de 2010

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