1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Retrovir 300 mg comprimidos recubiertos con película 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene: 300 mg de zidovudina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    Forma Farmacéutica

Comprimidos recubiertos con película, redondos, blancos y biconvexos, con un núcleo de color blanco a beige, ranurados y marcados “WELLCOME X4F”.

La ranura es sólo para poder fraccionar y facilitar la deglución pero no para dividir en dosis iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

Las formulaciones orales de Retrovir están indicadas en terapia de combinación antirretroviral para adultos y niños infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

La quimioprofilaxis con Retrovir está indicada para ser utilizada en mujeres embarazadas VIH positivas (con más de 14 semanas de gestación) para prevenir la transmisión materno-fetal del VIH y para profilaxis primaria de la infección producida por el VIH en niños recién nacidos.

4.2.    Posología y forma de administración

Retrovir debe prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

Dosis en adultos:

La dosis usual recomendada de Retrovir en combinación con otros agentes antirretrovirales es de 500 o 600 mg/día divididos en dos o tres dosis

Dosis en niños:

3 meses-12 años: La dosis recomendada de Retrovir es de 360 a 480 mg/m² al día, divididos en 3 ó 4 dosis en combinación con otros agentes antirretrovirales. La dosis máxima no debe superar los 200 mg cada 6 horas.

<3 meses: Los datos limitados de los que se dispone, resultan insuficientes para proponer recomendaciones de dosis específicas (ver a continuación - transmisión materno-fetal y sección 5.2).

DOSIS EN LA PREVENCIÓN DE LA TRANSMISIÓN MATERNO-FETAL:

Las mujeres embarazadas (de más de 14 semanas de gestación) deberán recibir 500 mg/día por vía oral (100 mg cinco veces al día) hasta el comienzo del parto. Durante todo el proceso del parto y fase expulsiva se deberá administrar Retrovir por vía intravenosa a 2 mg/kg de peso corporal administrados durante una hora, seguidos de una perfusión intravenosa continua a 1 mg/kg/hora hasta que se corte el cordón umbilical.

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Los niños recién nacidos deberán recibir 2 mg/kg de peso corporal por vía oral cada 6 horas empezando en las 12 horas siguientes al nacimiento y continuando hasta las 6 semanas de edad (por ej. para un neonato de 3 kg se requeriría una dosis de 0,6 ml de solución oral cada 6 horas).

Los niños que no puedan recibir la dosificación por vía oral deberán recibir Retrovir por vía intravenosa a 1,5 mg/kg de peso corporal perfundido en periodos de 30 minutos cada 6 horas.

En caso de cesárea programada, la perfusión debe comenzar 4 horas antes de la operación. En caso de que el parto no se hubiera iniciado realmente, debe interrumpirse la infusión con Retrovir y reiniciarse el tratamiento por vía oral.

AJUSTES DE DOSIS EN PACIENTES CON REACCIONES AD VERSAS HEMATOLÓGICAS:

Se puede precisar una sustitución del tratamiento con zidovudina en pacientes cuyos niveles de hemoglobina disminuyan notablemente o cuyos recuentos de neutrófilos disminuyan a valores significativos Deben excluirse otras causas potenciales de anemia o neutropenia. Se debe considerar una reducción de dosis o interrupción del tratamiento con Retrovir si no existen alternativas terapéuticas (ver secciones 4.3 y 4.4).

Dosis en ancianos: No se ha estudiado la farmacocinética de zidovudina en pacientes de más de 65 años y no se dispone de datos específicos. Sin embargo, dado que se aconseja tener un cuidado especial en este grupo de pacientes a causa de cambios relacionados con la edad como disminución de la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos, se recomienda un control adecuado de estos pacientes antes y durante el uso de Retrovir.

Dosis en caso de insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal grave, el aclaramiento aparente de zidovudina tras la administración oral de zidovudina fue de, aproximadamente, el 50% del valor obtenido en individuos sanos con función renal normal. Por lo tanto, se recomienda una reducción de dosis de 300-400 mg al día para pacientes con insuficiencia renal grave con un aclaramiento de creatinina <10 ml/min. Los parámetros hematológicos y la respuesta clínica pueden influir sobre la necesidad de un ajuste de dosis posterior.

La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no tienen efecto significativo sobre la eliminación de zidovudina, mientras que la eliminación del metabolito glucurónido inactivo se ve aumentada. Para pacientes con enfermedad renal terminal mantenida en hemodiálisis o diálisis peritoneal, la dosis recomendada es 100 mg cada 6-8 horas (300 mg-400 mg una vez al día).

Dosis en caso de insuficiencia hepática: Los datos de pacientes con cirrosis sugieren la posible acumulación de zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática debido a una disminución de la glucuronidación. Puede ser necesario reducir la dosis pero, debido a la alta variabilidad en la exposición a zidovudina en pacientes con enfermedad hepática moderada-severa, no se pueden realizar por el momento recomendaciones precisas. Si no fuera factible la monitorización de los niveles plasmáticos de zidovudina, el médico necesitará controlar los signos de intolerancia, tales como la aparición de reacciones adversas hematológicas (anemia, leucopenia, neutropenia) y reducir la dosis y/o aumentar el intervalo entre dosis según sea apropiado (ver sección 4.4).

4.3. Contraindicaciones

Las formulaciones orales de Retrovir están contraindicadas en pacientes hipersensibilidad conocida a zidovudina o a cualquiera de los excipientes.

Las formulaciones orales de Retrovir no se deben administrar a pacientes con recuentos de neutrófilos anormalmente bajos (menos de 0,75 x 10⁹/l) o niveles de hemoglobina anormalmente bajos (menos de 7,5 g/dl o 4,65 mmol/litro).

Retrovir está contraindicado en recién nacidos con hiperbilirrubinemia que precisen otro tratamiento distinto a fototerapia, o con niveles incrementados de transaminasas con un valor cinco veces el límite superior normal.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento con Retrovir no cura la infección por VIH o el SIDA. Los pacientes que reciben Retrovir o cualquier otra terapia antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH.

Debe evitarse el uso concomitante de rifampicina o estavudina con zidovudina (ver sección 4.5).

Reacciones adversas hematológicas: En pacientes tratados con Retrovir, puede aparecer anemia (normalmente no se observa antes de las primeras seis semanas de tratamiento con Retrovir, aunque ocasionalmente ocurre antes), neutropenia (normalmente no se observa antes de las primeras 4 semanas de tratamiento aunque en algunas ocasiones ocurre antes) y leucopenia (normalmente secundaria a la neutropenia). Estos efectos aparecían más frecuentemente a las dosis más elevadas (1200-1500 mg/día) y en pacientes con la función medular reducida antes del tratamiento, especialmente con enfermedad avanzada por VIH (ver sección 4.8).

Los parámetros hematológicos se deben controlar cuidadosamente. Para pacientes con enfermedad avanzada sintomática por VIH, generalmente es recomendable hacer análisis de sangre al menos cada 2 semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento y después, por lo menos, una vez al mes. Dependiendo del estado general del paciente, los análisis de sangre pueden realizarse con menos frecuencia, por ejemplo cada 1-3 meses.

Si el nivel de hemoglobina disminuye a valores entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) y 9 g/dl (5,59 mmol/l), o el recuento de neutrófilos disminuye a valores entre 0,75 x 10⁹/l y 1,0 x 10⁹/l, se puede reducir la dosis diaria hasta que sea evidente la recuperación de la médula ósea; de forma alternativa, se puede favorecer la recuperación mediante una breve interrupción (2-4 semanas) del tratamiento con Retrovir. La recuperación medular normalmente se observa en el espacio de 2 semanas después de las cuales se puede volver a iniciar el tratamiento con Retrovir a una dosis reducida. En pacientes con anemia importante, los ajustes de dosis no eliminan necesariamente la necesidad de transfusiones (ver sección 4.3).

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de acidosis láctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo hepático o fallo renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles de aminotransferasas.

Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a pacientes (en especial, mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los pacientes con hepatitis C concomitante y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden constituir un grupo de riesgo especial.

Los pacientes que tienen un riesgo mayor deberán ser vigilados estrechamente.

Toxicidad mitocondrial: Se ha demostrado que los análogos de nucleósidos y nucleótidos causan tanto in vitro como in vivo daño mitocondrial de diferente grado. Se han observado casos de disfunción mitocondrial en niños VIH-negativos expuestos durante la gestación y/o tras el nacimiento a análogos de nucleósidos. Los principales efectos adversos comunicados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos efectos son a menudo transitorios. Se han comunicado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsiones, comportamiento anormal). Actualmente se desconoce si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Debe realizarse un seguimiento clínico y de laboratorio a cualquier niño expuesto durante la gestación a análogos de nucleótidos y nucleósidos, incluso los niños VIH-negativos, y debe llevase a cabo una investigación completa para determinar la posibilidad de que tengan una disfunción mitocondrial en caso de aparición de signos o síntomas relevantes. Estos hallazgos no afectan a las actuales recomendaciones de empleo del tratamiento antirretroviral para prevenir la transmisión vertical del VIH en mujeres embarazadas.

Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver sección 4.8).

Enfermedad hepática: El aclaramiento de zidovudina en pacientes con disfunción hepática sin cirrosis [Indice Child-Pugh de 5-6] es similar al observado en individuos sanos, por tanto no es necesario ajuste de dosis. En pacientes con enfermedad hepática moderada-severa [Indice Child-Pugh de 7-15] no se pueden hacer recomendaciones de dosis específicas debido a la gran variabilidad de exposición a zidovudina, por tanto no se recomienda el uso de zidovudina con estos pacientes.

Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretrovírica combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antivírico concomitante para hepatitis B o C, por favor consúltese también la información relevante del producto para estos fármacos.

En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, existe un incremento en la frecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado, y deberían ser controlados de acuerdo con la práctica clínica habitual. Si existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento (ver sección 4.2).

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

Síndrome de Reactivación Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo que supone la automedicación conjunta (ver sección 4.5).

Los pacientes deben ser advertidos de que no se ha demostrado que el tratamiento con Retrovir prevenga la transmisión de VIH a otras personas a través del contacto sexual o contaminación con sangre.

Uso en Ancianos y en Pacientes con Insuficiencia Renal o Hepática: ver sección 4.2.

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Datos limitados sugieren que la administración de zidovudina con rifampicina disminuye el AUC (área bajo la curva de concentración plasmática) de zidovudina en un 48 % ± 34 %. Esto puede dar lugar a una pérdida parcial o total de la eficacia de zidovudina. Debe evitarse la administración de zidovudina junto con rifampicina (ver sección 4.4).

Zidovudina administrada en combinación con estavudina resultan antagónicos entre sí in vitro. Deberá evitarse el uso de cualquiera de estos fármacos con zidovudina (ver sección 4.4).

Probenecid aumenta el AUC de zidovudina en un 106 % (intervalo 100 a 170 %). Los pacientes que reciban ambos fármacos deberán ser estrechamente vigilados para determinar la aparición de toxicidad hematológica.

Se observó un modesto incremento en el valor de C_max (28 %) para zidovudina al administrarse con lamivudina, sin embargo, la exposición general (AUC) no se vio alterada de forma significativa. Zidovudina carece de efecto sobre la farmacocinética de lamivudina.

Existen informes sobre los bajos niveles sanguíneos de fenitoína en algunos pacientes tratados con Retrovir, mientras que en un paciente se detectó un nivel elevado. Estas observaciones sugieren que los niveles sanguíneos de fenitoína deben controlarse cuidadosamente en pacientes que reciban ambos fármacos.

En un estudio farmacocinético, la administración conjunta de zidovudina y atovacuona, mostró una disminución del aclaramiento de zidovudina tras su administración por vía oral que condujo a un incremento del 35 % ± 23 % en el AUC de zidovudina en plasma. Se desconoce el mecanismo de la interacción y, debido a que se alcanzan mayores concentraciones de atovacuona con atovacuona en suspensión, es posible que los cambios en los valores de AUC de zidovudina sean mayores cuando se

administra atovacuona en forma de suspensión. Se desconoce el significado clínico de este hecho a causa de los datos limitados de los que se dispone.

Se ha demostrado que, cuando se administran ácido valproico, fluconazol o metadona con zidovudina, se incrementa el AUC con el correspondiente descenso en el aclaramiento. Al disponerse sólo de datos limitados, no está claro el significado clínico de estos hallazgos, pero si se administra zidovudina junto con ácido valproico, con fluconazol o con metadona, debe controlarse estrechamente a los pacientes para detectar una posible toxicidad de la zidovudina.

El tratamiento simultáneo, especialmente la terapia aguda, con fármacos potencialmente nefrotóxicos o mielosupresores (por ejemplo, pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina) puede aumentar el riesgo de reacciones adversas a zidovudina. Si es necesario el tratamiento conjunto con cualquiera de estos fármacos, se deberá tener precaución especial y se controlará la función renal y los parámetros hematológicos y, si es necesario, se reducirá la dosis de uno o más fármacos.

Los datos limitados de los ensayos clínicos no indican un riesgo significativamente aumentado de reacciones adversas a zidovudina con cotrimoxazol, pentamidina aerosolizada, pirimetadina y aciclovir cuando se usan dosis para profilaxis.

Los comprimidos de claritromicina reducen la absorción de zidovudina. Esto puede evitarse separando la administración de zidovudina y claritromicina al menos dos horas.

4.6. Embarazo y lactancia Embarazo:

El uso de Retrovir en mujeres embarazadas de más de 14 semanas de gestación, con el tratamiento subsiguiente a sus niños recién nacidos, ha demostrado reducir de forma significativa la incidencia de transmisión materno-fetal de VIH en base a cultivos virales en niños.

Los resultados del estudio pivotal de USA controlado con placebo, indicaron que Retrovir reducía la transmisión materno-fetal en, aproximadamente, un 70 %. En este estudio, los hijos recién nacidos cuyas madres tuvieron recuentos de células CD4 de 200 a 1818/mm³ (media 560/mm³ en el grupo tratado) y que empezaron el tratamiento entre las semanas 14 y 34 de gestación sin indicaciones clínicas para el tratamiento con Retrovir, recibieron Retrovir hasta las 6 semanas de edad.

La decisión de reducir el riesgo de transmisión materno-fetal del VIH se debe basar en el equilibrio de los beneficios y el riesgo potenciales. Las embarazadas que consideren el uso de Retrovir durante el embarazo para la prevención de la transmisión del VIH a sus hijos, deben ser informadas de que la transmisión todavía puede ocurrir en algunos casos a pesar del tratamiento.

Se desconoce la eficacia de zidovudina para reducir la transmisión materno-fetal en mujeres previamente sometidas a un tratamiento prolongado con zidovudina u otros agentes antirretrovirales o en mujeres infectadas con cepas de VIH con sensibilidad reducida a zidovudina.

Se desconoce si existen consecuencias a largo plazo de la exposición in utero y en niños a Retrovir.

En base a los hallazgos de carcinogenicidad/mutagenicidad en animales, no se puede excluir un riesgo de carcinogenicidad en humanos (versección 5.3.). Se desconoce la relevancia de estos hallazgos con respecto tanto a niños infectados como no infectados expuestos a Retrovir. De todas formas, las embarazadas que consideren la utilización de Retrovir durante el embarazo deben ser conscientes de estos hallazgos.

Dada la existencia de datos limitados sobre el uso general de Retrovir en el embarazo, éste debe utilizarse antes de la semana 14 de gestación sólo cuando el potencial beneficio para la madre y el feto supere los riesgos. Estudios en ratas y conejas preñadas, tratadas con zidovudina por vía oral a niveles de dosis de

450 y 500 mg/kg/día respectivamente durante la fase principal de la organogénesis, no han revelado evidencia de teratogenicidad. Hubo, sin embargo, un incremento estadísticamente significativo en las resorciones fetales en ratas tratadas con 150 - 450 mg/kg/día y en conejas tratadas con 500 mg/kg/día.

En otro estudio, informado posteriormente, se vio que en ratas tratadas con 3000 mg/kg/día, dosis muy cercana a la dosis letal media por vía oral (3683 mg/kg), originó una marcada toxicidad en la madre y un incremento en la incidencia de malformaciones fetales. No se tuvo evidencia de teratogenicidad en este estudio a las dosis más bajas estudiadas (600 mg/kg/día o inferiores).

Fertilidad:

Zidovudina no produjo ninguna alteración en la fertilidad de ratas machos o hembras a las que se administraron dosis orales de hasta 450 mg/kg/día. No se dispone de datos sobre el efecto de Retrovir sobre la fertilidad de la mujer. En el hombre, Retrovir no ha mostrado tener efecto sobre la cantidad, morfología o motilidad del esperma.

Lactancia:

Profesionales sanitarios recomiendan que las mujeres infectadas con el VIH no amamanten a sus hijos para evitar la transmisión del VIH. Tras la administración de una dosis única de 200 mg de zidovudina a mujeres infectadas con el VIH, la concentración media de zidovudina en la leche humana y en el suero fue similar. Por lo tanto, dado que el fármaco y el virus pasan a la leche, se recomienda que las madres que estén tomando Retrovir no amamanten a sus hijos.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios que investiguen el efecto de Retrovir sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria. Es más, no se puede predecir un efecto en detrimento de tales actividades, a partir de la farmacología del producto. No obstante, se deberá tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de efectos adversos de Retrovir, cuando se considere la capacidad para conducir y utilizar maquinaria del paciente.

4.8.    Reacciones adversas

El perfil de reacciones adversas parece similar en niños y en adultos. Las reacciones adversas más graves incluyen: anemia (puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia. Estas reacciones ocurrieron con más frecuencia a las dosis más altas (1200 a 1500 mg/día), en los pacientes con la enfermedad avanzada por VIH (especialmente cuando la función de la médula ósea es escasa antes del tratamiento) y particularmente en pacientes con un recuento de células CD4 inferior a 100/mm³. Puede ser necesaria la reducción de la dosis o suspensión del tratamiento (ver sección 4.4).

La incidencia de neutropenia se incrementó en aquellos pacientes cuyos recuentos de neutrófilos, niveles de hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12 fueron bajos al comenzar la terapia con Retrovir.

Los siguientes acontecimientos han sido notificados en pacientes tratados con Retrovir.

Los acontecimientos adversos que se consideran, al menos posiblemente, relacionados con el tratamiento (reacciones adversas a medicamentos, RAM) se enumeran a continuación ordenadas por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como Muy frecuentes (mayores del 10%), Frecuentes (1-10%), Poco frecuentes (0,1-1%), Raras (0,01-0,1%), Muy raras (menos del 0,01%)

TRASTORNOS DE LA SANGRE Y DEL SISTEMA LINFÁTICO

Frecuentes: Anemia, neutropenia y leucopenia

Poco frecuentes: Pancitopenia con hipoplasia de médula osea, trombocitopenia Raras: aplasia de células rojas pura.

Muy raras: anemia aplásica.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO Y NUTRICION

Raras: Acidosis láctica en ausencia de hipoxemia, anorexia.

TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS

Raras: Ansiedad y depresión.

TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO

Muy frecuentes: Dolor de cabeza Frecuentes: Mareos

Raras: convulsiones, pérdida de agudeza mental, insomnio, parestesia, somnolencia.

TRASTORNOS CARDÍACOS

Raras: Cardiomiopatía.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes: Disnea Raras: Tos.

TRASTORNOS GASTROINTESTINALES

Muy frecuentes: Náuseas

Frecuentes: Vómitos, diarrea y dolor abdominal Poco frecuentes: Flatulencia

Raras: Pancreatitis. Pigmentación de la mucosa oral, alteración del gusto y dispepsia

TRASTORNOS HEPATOBILIARES

Frecuentes: Elevación de los niveles en sangre de enzimas hepáticas y bilirrubina Raras: Alteraciones hepáticas tales como hepatomegalia grave con esteatosis.

TRASTORNOS DE LA PIEL Y SUBCUTÁNEOS

Poco frecuentes: Erupción y prurito

Raras: urticaria, pigmentación de uñas y piel y sudoración

TRASTORNOS MUSCULOESQUELÉTICOS Y DEL TEJIDO CONECTIVO

Frecuentes: Mialgia Poco frecuentes: Miopatía.

TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS

Raras: Micción frecuente.

TRASTORNOS DEL SISTEMA REPRODUCTOR Y DE LA MAMA

Raras: Ginecomastia.

TRASTORNOS GENERALES Y CONDICIONES EN EL PUNTO DE ADMINISTRACION

Frecuentes: Malestar

Poco frecuentes: Astenia, fiebre y dolor generalizado Raras: Dolor en el pecho y síndrome gripal, escalofríos.

Los datos disponibles procedentes de estudios controlados con placebo y abiertos indican que la incidencia de náuseas y otras reacciones adversas clínicas frecuentemente informadas, disminuye con el tiempo durante las primeras semanas de tratamiento con Retrovir.

Reacciones adversas con Retrovir en la prevención de la transmisión materno-fetal:

En un estudio controlado con placebo, las anormalidades en las pruebas de laboratorio y las reacciones adversas clínicas en general fueron similares para las mujeres tratadas con Retrovir y para los grupos de placebo. Sin embargo, hubo una tendencia a la aparición de anemia leve y moderada, observada más frecuentemente antes del parto en las mujeres tratadas con zidovudina.

En el mismo ensayo, las concentraciones de hemoglobina en niños expuestos a Retrovir para esta indicación fueron marginalmente menores a las de los niños en el grupo de placebo, no precisándose transfusión. La anemia se resolvió en las seis semanas siguientes a la terminación de la terapia con Retrovir. Otras reacciones adversas clínicas y alteraciones en los ensayos de laboratorio fueron similares en los grupos de Retrovir y de placebo. Se desconoce si existen consecuencias a largo plazo de la exposición in utero y en niños a Retrovir.

Con el uso de análogos de nucleósido se ha notificado la aparición de casos de acidosis láctica, a veces fatales, generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática graves (ver sección 4.4).

El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH incluyendo la pérdida de grasa periférica y subcutánea facial, aumento de la grasa intraabdominal y visceral, ginecomastia y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

Se ha asociado el tratamiento antirretroviral combinado con alteraciones metabólicas como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia (ver sección 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

4.9. Sobredosis

Síntomas y signos:

No se han identificado síntomas o signos específicos tras una sobredosis aguda con zidovudina aparte de los enumerados como efectos indeseables, es decir, fatiga, dolor de cabeza, vómitos e informes ocasionales de alteraciones hematológicas. Tras la comunicación de que un paciente había tomado una cantidad inespecífica de zidovudina, con niveles en sangre que se correspondían con una sobredosis superior a 17 g, no se identificaron, sin embargo, secuelas clínicas, bioquímicas o hematológicas a corto plazo.

TRATAMIENTO:

Los pacientes deben ser observados cuidadosamente para determinar la toxicidad (ver sección 4.8) y se les administrará el tratamiento de apoyo necesario.

La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado sobre la eliminación de zidovudina, sin embargo favorecen la eliminación del metabolito glucurónido.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico - análogo de nucleósido - Código ATC J05A F01 Modo de acción:

Zidovudina es un agente antiviral muy activo in vitro frente a los retrovirus, incluyendo el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

La fosforilación de zidovudina al derivado monofosfato (MP) es catalizada por la timidina kinasa celular tanto en células infectadas como en células sanas. El paso de monofosfato a difosfato de zidovudina está catalizado por la timidilato kinasa celular y la formación del trifosfato (TP) por kinasas no específicas. El derivado (TP) actúa como substrato e inhibidor de la transcriptasa inversa del virus, quedando bloqueada la formación del DNA proviral por incorporación de la zidovudina-MP a la cadena y posterior terminación de la misma. El efecto competitivo que ejerce la zidovudina-TP sobre la transcriptasa inversa del VIH es unas cien veces mayor que para la a DNA polimerasa celular.

Virología clínica:

Se está investigando la relación entre la susceptibilidad in vitro del VIH a zidovudina y la respuesta clínica al tratamiento. Las pruebas de sensibilidad in vitro no han sido normalizadas, por tanto, los resultados pueden variar según la metodología utilizada. Se ha registrado una reducida sensibilidad in vitro a zidovudina para aislados de VIH de pacientes que han recibido ciclos prolongados de tratamiento con Retrovir. La información disponible indica que, en caso de enfermedad inicial por VIH, la frecuencia y grado de reducción de la sensibilidad in vitro es notablemente menor que en la enfermedad avanzada.

La reducción de la sensibilidad con la aparición de cepas resistentes a zidovudina limita clínicamente la utilidad de la monoterapia con zidovudina. En los ensayos clínicos, los datos correspondientes a los parámetros de eficacia clínica indican que zidovudina, especialmente en combinación con lamivudina, y también con didanosina o zalcitabina, da lugar a una reducción significativa del riesgo de progresión de la enfermedad y mortalidad. El uso de un inhibidor de la proteasa en una combinación de zidovudina y lamivudina, ha demostrado aportar un beneficio adicional retrasando la progresión de la enfermedad y mejorando la supervivencia en comparación con la combinación doble.

Se está investigando la eficacia antiviral in vitro de combinaciones de agentes antirretrovirales. Estudios clínicos e in vitro de zidovudina en combinación con lamivudina, indican que aislados de virus resistentes a zidovudina pueden convertirse en sensibles a zidovudina cuando adquieren simultáneamente resistencia a lamivudina. Además, existe evidencia clínica de que la combinación de zidovudina con lamivudina retrasa la aparición de resistencia a zidovudina en pacientes que reciben por primera vez tratamiento antirretroviral.

En algunos estudios in vitro, zidovudina ha demostrado actuar aditiva o sinérgicamente con una serie de agentes anti-VIH como lamivudina, didanosina e interferón alfa, inhibiendo la replicación del VIH en cultivo celular. Sin embargo, los estudios in vitro indican que combinaciones triples de análogos de nucleósido o de dos análogos de nucleósido y un inhibidor de la proteasa son más eficaces en la inhibición de efectos citopáticos inducidos por el VIH-1 que las combinaciones de uno o de dos fármacos.

La resistencia a los análogos de timidina (uno de los cuales es zidovudina) está bien caracterizada y se produce debido a una acumulación gradual de hasta seis mutaciones específicas en la transcriptasa inversa del VIH en los codones 41, 67, 70, 210, 215 y 219. Los virus adquieren resistencia fenotípica a los análogos de timidina a través de la combinación de mutaciones en los codones 41 y 215 o por la acumulación de al menos cuatro de las seis mutaciones. Estas mutaciones de análogos de timidina, solas, no causan resistencias cruzadas de alto nivel a cualquiera de los otros nucleósidos, permitiendo el uso posterior de cualquiera de los otros inhibidores de la transcriptasa inversa autorizados.

Dos modelos de mutaciones de resistencia a varios fármacos, el primero caracterizado por mutaciones en la transcriptasa inversa del VIH en los codones 62, 75, 77, 116 y 151 y el segundo implicando una mutación T69S más la inserción de 6 pares de bases en la misma posición, dan lugar a una resistencia fenotípica tanto al AZT como a los demás inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos autorizados. Ninguno de estos dos modelos de mutación de resistencia a varios análogos de nucleósido limita gravemente futuras opciones terapéuticas.

En el ensayo US ACTG076, se demostró que Retrovir era eficaz en la reducción de la incidencia de transmisión materno-fetal del VIH-1 (tasa de infección del 23 % para placebo frente al 8 % para zidovudina), cuando se administró (100 mg cinco veces al día) a mujeres embarazadas VIH-positivas (desde la semana 14-34 de embarazo) y a sus hijos recién nacidos (2 mg/kg cada 6 horas) hasta las 6 semanas de edad. En el estudio de más corta duración en el Centro para el Control de Enfermedades de Tailandia de 1998, el uso de terapia oral con Retrovir solamente (300 mg dos veces al día), desde la semana 36 de embarazo hasta el parto, también se redujo la incidencia de transmisión materno-fetal del VIH (porcentaje de infección del 19 % con placebo respecto al 9 % con zidovudina). Estos datos, y los datos procedentes de un estudio publicado en el que se compararon regímenes de tratamiento con zidovudina para prevenir la transmisión materno-fetal han demostrado que los tratamientos a corto plazo en las madres (desde la semana 36 de embarazo) son menos eficaces que los tratamientos más prolongados en las madres (desde la semana 14-34 de embarazo) en la reducción de la transmisión perinatal del VIH.

5.2. Propiedades farmacocinéticas Adultos:

Absorción

Zidovudina presenta una buena absorción intestinal con una biodisponibilidad del 60 - 70% para todas las dosis estudiadas. A partir de un estudio de bioequivalencia, los valores medios en estado de equilibrio (CV%) para C[ss]máx, C[ss]mín y AUC[ss] en 16 pacientes que tomaron 300 mg de zidovudina en comprimidos dos veces al día fueron 8,57 (54%) microM (2,29 pg/ml), 0,08 (96%) microM (0,02 pg/ml) y 8,39 (40%) h*microM (2,24 h*pg/ml), respectivamente.

Distribución

En estudios realizados con Retrovir administrado por vía intravenosa, el valor de semivida plasmática terminal fue 1,1 horas, el aclaramiento medio corporal total fue de 27,1 ml/min/kg y el volumen de distribución aparente fue 1,6 litros/kg.

En adultos, la media de la relación de la concentración de zidovudina en el líquido cefalorraquídeo/plasma fue 0,5 aproximadamente, una vez transcurridas de 2 a 4 horas después de la administración de la dosis. Hay datos que indican que la zidovudina atraviesa la placenta y que aparece en el líquido amniótico y sangre fetal. También se ha detectado zidovudina en el semen y en la leche.

La unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja (34 a 38%) y no se han previsto interacciones medicamentosas que impliquen desplazamiento del lugar de unión.

Metabolismo

Zidovudina se elimina principalmente por conjugación hepática en forma de un metabolito glucuronizado inactivo. El principal metabolito de zidovudina en plasma y orina es el derivado 5'-glucurónido, siendo el 50-80% de la dosis eliminada por excreción renal. Se ha identificado 3'-amino-3'-desoxitimidina (AMT) como un metabolito de zidovudina tras la administración intravenosa.

Eliminación

El aclaramiento renal de zidovudina excede ampliamente el aclaramiento de creatinina, de lo que se deduce que hay secreción tubular significativa.

Niños:

Absorción

En niños mayores de 5-6 meses el perfil farmacocinético de zidovudina es similar al de los adultos. Zidovudina presenta una buena absorción intestinal. La biodisponibilidad fue del 60-74% a todos los niveles estudiados, con una media del 65%. Las C^ss max fueron 4,45 pM (1,19 pg/ml) después de la administración de una dosis de 120 mg de Retrovir (en solución)/m² y 7,7 pM (2,06 pg/ml) con dosis de 180 mg/m² de área de superficie corporal. La administración a niños de dosis de 180 mg/m² cuatro veces al día dio lugar a una exposición sistémica similar (AUC a las 24 horas: 40,0 h.pM o 10,7 h.pg/ml) a la de dosis de 200 mg, seis veces al día en adultos (40,7 h.pM o 10,9 h.pg/ml).

Distribución

Con la administración intravenosa, el valor de semivida plasmática terminal y el aclaramiento corporal total fue de 1,5 horas y 30,9 ml/min/kg respectivamente

En niños, la media de la relación de la concentración de zidovudina entre el líquido cefalorraquídeo/plasma, osciló entre 0,52-0,85, determinada transcurridas 0,5 - 4 horas después de la administración de la dosis por vía oral, y una media de 0,87 determinada transcurridas 1-5 horas de una administración intravenosa de 1 hora de perfusión. Durante la perfusión intravenosa continua, la media de la relación de la concentración en el líquido cefalorraquídeo/plasma en el estado de equilibrio fue de 0,24.

Metabolismo

El principal metabolito es el 5'-glucurónido. Después de la administración intravenosa, el 29% de la dosis administrada se recuperó inalterada en orina y el 45% se excretó como derivado glucurónido.

Eliminación

El aclaramiento renal de zidovudina excede ampliamente el aclaramiento de creatinina, de lo que se deduce que hay secreción tubular significativa.

Los datos disponibles sobre farmacocinética en neonatos y en niños pequeños, indican que la glucuronidación de zidovudina es reducida con un consecuente incremento de la biodisponibilidad, reducción del aclaramiento y una semivida más larga en niños menores de 14 días aunque, posteriormente, la farmacocinética es similar a la registrada en adultos.

Embarazo:

Se ha investigado la farmacocinética de zidovudina en un estudio con ocho mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. A medida que avanzaba la gestación, no se observó acumulación del fármaco. La farmacocinética de zidovudina resultó similar a la de mujeres adultas no embarazadas. En concordancia

con la transmisión pasiva del fármaco a través de la placenta, las concentraciones de zidovudina en el plasma del niño al nacer fueron básicamente iguales a las del plasma materno en el parto.

Ancianos

No hay datos específicos disponibles sobre la farmacocinética de zidovudina en ancianos.

Insuficiencia renal

Hay datos limitados sobre la farmacocinética de zidovudina en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2)

Insuficiencia hepática

Hay datos limitados sobre la farmacocinética de zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2)

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

MUTAGENICIDAD:

No se ha observado mutagenicidad en el Test de Ames. Sin embargo, zidovudina fue débilmente mutagénica en la prueba del linfoma celular del ratón y positiva en las pruebas de transformación celular in vitro. Se observaron efectos clastogénicos en un estudio in vitro, en linfocitos humanos y en estudios de micronúcleos in vivo con dosis repetidas por vía oral en ratas y ratones. Un estudio citogenético in vivo en ratas no mostró lesión cromosómica. Un estudio de los linfocitos de la sangre periférica de once pacientes con SIDA mostró una mayor frecuencia de lesión cromosómica en aquéllos que habían recibido Retrovir, en comparación con los que no lo habían recibido. En un estudio piloto se demostró que zidovudina se incorpora en el ADN del núcleo de los leucocitos en adultos, incluyendo mujeres embarazadas, que toman zidovudina para el tratamiento de la infección por VIH-1 o para la prevención de la transmisión viral de madre a hijo. Zidovudina también se incorporó en el ADN de leucocitos en sangre del cordón umbilical procedente de niños de madres tratadas con zidovudina. En un estudio de genotoxicidad transplacentaria realizado en monos se comparó zidovudina sola con la combinación de zidovudina y lamivudina con exposiciones equivalentes a las humanas. Este estudio demostró que los fetos expuestos in utero a la combinación mantuvieron una mayor incorporación del análogo de nucleósido al ADN en múltiples órganos fetales, y mostró evidencias de un mayor acortamiento de los telómeros que aquellos expuestos a la zidovudina sola. Se desconoce el significado clínico de estos hallazgos.

CARCINOGENICIDAD:

En los estudios de carcinogenicidad con zidovudina por vía oral en ratones y ratas, se observaron tumores del epitelio vaginal de aparición tardía. Un estudio posterior de carcinogenicidad intravaginal confirmó la hipótesis de que los tumores vaginales se debían a la exposición local a largo plazo del epitelio vaginal del roedor a concentraciones elevadas de zidovudina no metabolizada en orina. No se observaron otros tumores relacionados con el fármaco en ninguno de los dos sexos de ninguna de las dos especies.

Se han realizado, además, dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratones. En uno de los estudios, realizado por el Instituto Nacional del Cáncer de USA, se administró zidovudina a las dosis máximas toleradas a ratones desde el día 12 al 18 de la gestación. Un año después del nacimiento, hubo un incremento en la incidencia de tumores en pulmón, hígado y aparato reproductor femenino de la descendencia expuesta al nivel de dosis más elevado (420 mg/kg de peso corporal al final de la gestación).

En un segundo estudio, se administró zidovudina a dosis de hasta 40 mg/kg a los ratones durante 24 meses, comenzando la exposición en periodo prenatal en el día 10 de la gestación. Los hallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a tumores del epitelio vaginal de aparición tardía, cuya incidencia y tiempo de aparición fueron similares a los del estudio estándar de carcinogenicidad por vía

oral. Por lo tanto, el segundo estudio no evidenció el hecho de que zidovudina actuara como un carcinógeno transplacentario.

Se concluye que los datos de toxicidad transplacentaria procedentes del primer estudio representan un riesgo hipotético, mientras que la reducción del riesgo de transmisión materno-fetal del VIH al niño no infectado por el uso de zidovudina durante el embarazo ha sido ampliamente probada.

6.    DATOS FARMACEUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Celulosa microcristalina Carboximetilalmidón de sodio de tipo A Povidona K30 Estearato de magnesio.

Recubrimiento del comprimido:

OPADRY (OY-7300): hipromelosa, dióxido de titanio (E171), Macrogol 400, Macrogol 8000.

6.2.    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3.    Período de validez 3 años

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el envase original.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de PVC/aluminio conteniendo cada envase 300 comprimidos, 60 comprimidos o 28 comprimidos. Frasco de vidrio topacio conteniendo 28 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6.    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS VIIV HEALTHCARE P.T.M. C/ Severo Ochoa, 2 28760 - Tres Cantos (Madrid)

Tel: + 34 902 051 260 es-ci@viivhealthcare.com

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

61.119

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha autorización: 27 diciembre 1996 Fecha revalidación: 2 noviembre 2006

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2008

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios