4.2.) Posología y formas de administración

Vía oral.

Adultos:

En la úlcera duodenal activa la dosis recomendada es de 150 mg por vía oral, dos veces al día (mañana y noche), sin que sea necesario ajustarlas a las comidas. Puede ser igualmente efectiva una dosis única de 300 mg por la noche.

Estas pautas se mantendrían, en cualquier caso, durante 4 o 6 semanas, incluso si se ha conseguido alivio de los síntomas en menos tiempo, pudiendo suspenderse antes si existe comprobación objetiva (por ejemplo, fibroscopia) de que la úlcera ha cicatrizado.

En la úlcera gástrica activa benigna, se recomienda una dosis de 150 mg, dos veces al día, o 300 mg por la noche durante 6 semanas.

En la esofagitispéptica, se recomienda administrar 150 mg, dos veces al día, o 300 mg por la noche. La duración del tratamiento es de hasta 6-8 semanas, o, si fuera necesario, 12 semanas. En pacientes con esofagitis moderada a grave, la dosis de ranitidina puede aumentarse a 150 mg, cuatro veces al día, hasta 12 semanas. Para el tratamiento a largo plazo se recomienda administrar 150 mg por vía oral, dos veces al día. Para el tratamiento de los síntomas asociados, se recomienda administrar 150 mg dos veces al día por vía oral durante dos semanas; este régimen puede continuar durante otras dos semanas, en aquellos pacientes en los que la respuesta inicial no fue adecuada.

En el síndrome de Zollinger-Ellison la dosis inicial es de 150 mg, tres veces al día, aumentándola si es necesario. Los pacientes con este síndrome han recibido dosis hasta un máximo de 6 g/día.

En la prevención del síndrome de Mendelson, se administrará una dosis oral de 150 mg dos horas antes de la anestesia general, y, preferiblemente, otra dosis de 150 mg la tarde anterior.

En pacientes obstétricos, se administrarán 150 mg al comenzar el parto y se continuará administrando 150 mg en intervalos de 6 horas. Debido a que el vaciado gástrico y la absorción de medicamentos se retrasan durante el parto, si fuese preciso someter a la paciente a anestesia general de emergencia antes de las dos horas de haber tomado el último comprimido, se recomienda administrar antes de la inducción de la anestesia una preparación líquida de antiácido (ejemplo citrato sódico). Se tomarán asimismo las medidas usuales para prevenir la aspiración ácida.

Niños:

La dosis oral recomendada para el tratamiento de la úlcera péptica en niños es de 2 mg/kg a 4 mg/kg dos veces al día, hasta un máximo de 300 mg de ranitidina al día.

Pacientes con insuficiencia renal:

Pueden elevarse los niveles plasmáticos de ranitidina en pacientes con insuficiencia renal avanzada (aclaramiento de creatinina menor de 50 ml/minuto).

Se recomienda comenzar en estos pacientes con 150 mg por la noche durante 4 a 8 semanas. Si al cabo de este tiempo no se ha producido la curación del proceso ulceroso y se estima que el paciente requiere continuación del tratamiento, se aumentará con precaución a 150 mg dos veces al día.

Para calcular la dosis diaria necesaria en pacientes con insuficiencia renal, de acuerdo con el aclaramiento de creatinina, se aplicará el siguiente cuadro:

Aclaramiento de creatinina	Dosis diaria
> 50 ml/minuto	100% de la dosis habitual
10-50 ml/minuto	75% de la dosis habitual
< 10 ml/minuto	50% de la dosis habitual

En pacientes en diálisis peritoneal crónica ambulatoria o hemodiálisis crónica, la dosis diaria usual de 150 mg de ranitidina debe administrarse inmediatamente después de la diálisis.

Utilización en pacientes de edad avanzada: las tasas de cicatrización de úlceras en ensayos clínicos en pacientes mayores de 65 años no difieren de las de pacientes más jóvenes. Además, tampoco se ha observado diferencia en la incidencia de efectos indeseables.

4.3. )    Contraindicacione s

Hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación.

4.4. )    Advertencias y precauciones especiales de empleo

El uso de dosis intravenosas de antagonistas H₂, más altas de las recomendadas, se ha visto asociada con un aumento de los enzimas hepáticos cuando el tratamiento se prolongó durante más de 5 días, por lo que en estos casos habrá que monitorizar dichos enzimas. También se ha observado un aumento de estos enzimas, con las dosis terapéuticas recomendadas (ver

Reacciones adversas).

En pacientes con insuficiencia renal debe reducirse la dosis según la pauta indicada en el apartado

Posología y forma de administración.

Se han comunicado casos raros indicativos de que la ranitidina puede precipitar ataques de porfiria aguda; por consiguiente, no se recomienda administrar ranitidina a pacientes con historia de porfiria aguda.

La experiencia clínica con ranitidina en niños es muy limitada, por lo que la conveniencia de emplearla debe ser evaluada, en cada caso concreto, frente a la posibilidad de riesgos iatrogénicos imprevistos. La dosis oral recomendada para el tratamiento de la úlcera péptica en niños se indica en el apartado Posología y forma de administración.

4.5. )    Interacciones con otros medicamento y otras formas de interacción

En los estudios realizados se ha podido observar que la ranitidina, a las dosis empleadas habitualmente, no inhibe la acción del sistema de las monooxigenasas de función mixta, ligado al citocromo P-450. Por tanto, ranitidina no suele disminuir el metabolismo de los preparados que

utilizan este sistema enzimático (diazepam, lidocaina, fenitoína, propanolol, teofilina y warfarina).

La absorción de ranitidina puede disminuir con la administración concomitante de antiácidos por lo que se deberá espaciar 1 hora la toma de los mismos.

La administración concomitante de dosis elevadas (2 g) de sucralfato puede disminuir la absorción de ranitidina. Este efecto no tiene lugar si la administración de sucralfato se realiza 2 horas después de la ranitidina.

4.6. )    Embarazo y lactancia

Los estudios de teratogénesis experimentales negativos no permiten sospechar malformaciones en la especie humana. No obstante, como ocurre con otros medicamentos; sólo debe ser usado durante el embarazo y la lactancia si se considera esencial. Ranitidina atraviesa la barrera placentaria.

Las dosis terapéuticas administradas a pacientes obstétricos, durante el parto o cesárea, no han mostrado ningún efecto adverso sobre el mismo o sobre el progreso neonatal. Ranitidina se excreta en la leche materna. Se recomienda evitar la administración durante el embarazo (especialmente en los tres primeros meses) o en la lactancia a menos que a juicio del médico se considere imprescindible.

4.7. )    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han descrito.

4.8. )    Reacciones adversas

Durante los ensayos clínicos o tratamiento de pacientes con ranitidina se han registrado los siguientes efectos secundarios, cuya relación causal con la administración de ranitidina no ha sido demostrada en muchos casos.

Pueden producirse cambios transitorios y reversibles de las pruebas de la función hepática. Se han descrito casos poco frecuentes y usualmente reversibles de hepatitis (hepatocelular, hepatocanalicular o mixta) con o sin ictericia.

Se han descrito casos poco frecuentes de leucopenia y trombocitopenia (estos efectos son usualmente reversibles), así como casos raros de agranulocitosis y pancitopenia, en ocasiones con hipoplasia o aplasia medular.

Ocasionalmente, se han observado reacciones de hipersensibilidad (fiebre, shock anafiláctico, urticaria, edema angioneurótico, broncoespasmo, hipotensión, dolor torácico) tras la administración de una sola dosis oral o intravenosa de ranitidina.

Como ocurre con otros antagonistas de los receptores H2, en raras ocasiones se ha descrito bradicardia, asistolia y bloqueo auriculoventricular asociado a una administración intravenosa rápida de ranitidina, normalmente en pacientes con factores predisponentes a alteraciones del ritmo cardiaco. No deben excederse las pautas de administración recomendadas.

En una proporción muy pequeña de pacientes, se ha observado dolor de cabeza, algunas veces graves, y mareo. Se han descrito casos raros de confusión mental (agitación y depresión) y alucinaciones, principalmente en los pacientes gravemente enfermos y de edad avanzada.

En raras ocasiones, se ha comunicado rash cutáneo (incluyendo raros casos indicativos de eritema multiforme), pancreatitis aguda, artralgia y mialgia.

No se ha comunicado ningún cambio significativo de la función endocrina o gonadal. En varones en tratamiento con ranitidina ha habido algún caso de síntomas mamarios (hinchazón y/o molestias), algunos casos se resolvieron durante el tratamiento con ranitidina.

Puede ser necesaria la suspensión del tratamiento con el fin de establecer la causa subyacente de este efecto.

4.9.) Sobredosificación

En caso de intoxicación accidental se procederá a lavado de estómago y tratamiento sintomático. En caso de necesidad, el medicamento podría eliminarse por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1. )    Propiedades farmacodinámicas

La Ranitidina pertenece al grupo farmacoterapéutico A02B1: antagonistas H₂.

La Ranitidina es un antagonista competitivo de los receptores H2. Inhibe la secreción ácida gástrica tanto basal como estimulada (histamina, pentagastrina y comida). Tras la administración de ranitidina se reduce el volumen de jugo gástrico, la fracción ácida y la fracción de pepsina en mayor proporción la primera que la segunda.

En dos estudios realizados con dosis terapéuticas de 150 mg de ranitidina dos veces al día, se produjo una reducción de la secreción gástrica ácida durante un periodo de 24 horas del 63% al 69%, respectivamente; la reducción de la secreción ácida nocturna fue del 73% y 90%, respectivamente. En dos estudios dosis de 150 mg de ranitidina empleadas para la profilaxis, dieron lugar a la reducción de la secreción gástrica ácida en una media del 42% y 69%, respectivamente, en un periodo de 24 horas.

A dosis terapéuticas de 300 mg de ranitidina por la noche, la reducción de la secreción ácida gástrica en 24 horas fue del 50% - 60%; la secreción ácida nocturna se redujo en un 90%.

5.2. )    Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral, la ranitidina se absorbe rápidamente y alcanza el pico de concentraciones en sangre en el intervalo de 1,25 a 3 horas. La biodisponibilidad de la ranitidina en forma de comprimidos es del 50% aproximadamente, si bien la variabilidad interindividual es alta habiéndose registrado valores del 28-76%.

Una vez ingeridos 150 mg de ranitidina en forma de comprimidos, el pico de niveles plasmáticos fue de aproximadamente 400 ng/ml a pesar de que la variabilidad interindividual fue alta.

Transcurridas 12 horas, los niveles plasmáticos se mantuvieron todavía en valores de aproximadamente 40 ng/ml. Tras la administración de 300 mg de ranitidina, el pico de niveles plasmáticos alcanzado fue de 700 a 800 ng/ml. La concentración plasmática que se requiere para una inhibición del 50% de la secreción ácida en adultos es de aproximadamente 73-165 ng/ml.

La unión a proteínas plasmáticas es del 15%. El volumen aparente de distribución en adultos es de 1,2 - 1,8 l/kg y en niños de 2,5 l/kg. Las medidas del aclaramiento renal total en adultos alcanzan valores comprendidos entre 570 y 710 ml/minuto. En niños y adolescentes, se midieron valores de aclaramiento total por debajo de 800 ml/minuto/1,73 m² a pesar de que el rango de dispersión fue amplio.

La ranitidina se metaboliza en el hígado dando lugar a ranitidina N-óxido, N-demetilranitidina, ranitidina S-óxido y el análogo del ácido furánico. Tras la ingestión oral, la ranitidina es excretada en la orina a las 24 horas: aproximadamente el 30% como ranitidina inalterada, el 6% en forma de N-óxido y en menor proporción la forma demetilada, el S-óxido y el análogo del ácido furánico. En pacientes con función renal normal, la eliminación renal ocurre predominantemente por secreción tubular con un aclaramiento renal de aproximadamente 490 - 520 ml/minuto.

La ranitidina se excreta también en la bilis.

La semivida de eliminación en pacientes normorrenales tras la ingestión oral tuvo una media de 2,3 a 3 horas. En pacientes con insuficiencia renal este valor puede verse aumentado 2 o 3 veces.

La ranitidina penetra en el fluido cerebroespinal en pequeñas cantidades.

Atraviesa la barrera placentaria. Tras la administración de ranitidina por vía tanto intravenosa como oral durante el embarazo, se registran concentraciones equivalentes de ranitidina en sangre del cordón umbilical del neonato con respecto a las séricas de la madre. Doce horas después del parto, los niveles de ranitidina en sangre del neonato fueron muy bajos.

Se excreta en la leche materna. Dos horas después de la ingestión, la relación entre la concentración de ranitidina en leche materna frente a las concentraciones plasmáticas tuvo un valor medio de 1,9 (rango 0,6 - 20,9).

Niños:

Los valores de los parámetros farmacocinéticos en niños, son esencialmente iguales que en adultos.

Biodisponibilidad.

El estudio de biodisponibilidad (cruzado con administración de dosis única) llevado a cabo en 1.994 en 26 voluntarios reveló los siguientes valores de parámetros farmacocinéticos frente al producto de referencia:

• Parámetros farmacocinéticos de ranitidina tras la administración de una dosis única de 1 comprimido recubierto de RANITIDINA Ratiopharm® 150:

	C max	T max	AUC
Media	429,47	2,75	2292,86

Cmax: Pico de concentraciones.

Tmax: Tiempo para alcanzar el pico de concentraciones.

AUC: Area bajo la curva.

SD: Desviación standard.

U: Unidades.

• Parámetros farmacocinéticos de ranitidina tras la administración de 1 comprimido recubierto del producto de referencia:

	C max	T max	AUC
Media	436,54	2,90	2311,95
SD	117,59	1,01	534,46
U	ng/ml	h	h x ng/ml

• Parámetros farmacocinéticos de ranitidina tras la administración de una dosis única de 1 comprimido recubierto de RANITIDINA Ratiopharm® 300:

	C max	T max	AUC
Media	984,31	3,00	4714,22
SD	414,46	0,65	1142,82
U	ng/ml	h	h x ng/ml

Cmax: Pico de concentraciones.

Tmax: Tiempo para alcanzar el pico de concentraciones.

AUC: Area bajo la curva.

SD: Desviación standard.

U: Unidades.

• Parámetros farmacocinéticos de ranitidina tras la administración de 1 comprimido recubierto del producto de referencia:

	C max	T max	AUC
Media	1070,48	2,80	4998,83
SD	396,15	0,75	1249,54
U	ng/ml	h	h x ng/ml

5.3.) Datos preclínicos sobre seguridad

• Toxicidad aguda

En los estudios de toxicidad aguda, la ranitidina muestra un amplio espectro terapéutico. La DL₅₀ en ratones y ratas tras la administración intravenosa fue de 75-80 mg/kg de peso corporal; tras la administración oral el valor fue superior a 1000 mg/kg de peso corporal.

• Toxicidad crónica y subcrónica Administración parenteral:

No se han observado signos de irritación local específica atribuibles a la ranitidina. Todos los animales tratados (ratones, ratas, conejos y perros) se mantuvieron sanos. Las ratas recibieron dosis de 13 o 20 mg de ranitidina por kg de peso corporal, mientras que los conejos recibieron 11,5 mg/kg de peso corporal al día por vía I.V., S.C. o I.M. durante 5 días.

En otro estudio realizado, ratas y perros recibieron dosis de 2,5 a 5 mg/kg de peso corporal diario por vía I.V. durante 15 y 28 días, respectivamente. Se produjeron casos aislados de perros con heces blandas; por el contrario, no se observaron cambios relacionados con la ranitidina.

Administración oral:

Perros tratados durante 6 semanas con 50 o 100 mg/kg de peso corporal diarios, ocasionalmente, presentaron heces blandas. En un estudio realizado durante 54 semanas, los perros recibieron 25, 75, 225, 450 mg/kg de peso corporal diario. Ocasionalmente, se observaron heces blandas así como salivación y vómitos. Todos estos síntomas fueron dosis dependientes. En la administración de 450 mg/kg de peso corporal diario se observó una tasa respiratoria superior y temblor muscular. En este estudio se produjo la muerte de un perro con signos pronunciados de incoordinación muscular. En un estudio de 78 semanas, se obtuvo una buena tolerancia tras la administración de 2.000 mg/kg de peso corporal si bien la ganancia de peso corporal fue menor en estos animales que en los grupos control.

•    Potencial mutagénico y carcinogénico

Los estudios realizados in vivo e in vitro ponen de manifiesto la ausencia de potencial mutagénico de la ranitidina.

Los estudios realizados en ratones y ratas tratados con dosis de ranitidina de hasta 2.000 mg/kg de peso corporal diario durante su periodo de vida mostraron ausencia de potencial carcinogénico de la ranitidina. En este estudio se presta especial atención a la mucosa gástrica.

•    Reproducción

Los estudios embriofetales en ratas y conejos muestran la ausencia de efectos teratogénicos y otros efectos tóxicos en la descendencia. No se han observado perturbaciones ni en la generación paterna ni en la descendencia como resultado de la administración de ranitidina.

6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1. )    Relación de excipientes

Sílice coloidal anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio E 171, triacetina.

6.2. )    Incompatibilidade s

No se han descrito.

3 años.

6.4.) Precauciones especiales de conservación

Ninguna.

6.5. )    Naturaleza y contenido de los recipientes

Blister de Aluminio-Aluminio.

RANITIDINA ratiopharm 150 EFG Envases con 28 comprimidos recubiertos.

RANITIDINA ratiopharm 300 EFG Envases con 14, 28 comprimidos recubiertos.

6.6. )    Instrucciones de uso/manipulación

Ingerir el comprimido con ayuda de un poco de agua.

6.7. )    Nombre o razón social y domicilio permanente o sede social del titular de la autorización

RATIOPHARM ESPAÑA, S.A.

Avda. de Burgos, 16 D, 5^a Planta. 28036 Madrid.

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios