1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ralydan 70 mg/70 mg apósito adhesivo medicamentoso

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada apósito adhesivo medicamentoso contiene 70 mg de lidocaína y 70 mg de tetracaína.

Excipientes: 0,35 mg de parahidroxibenzoato de metilo, 0,07 mg de parahidroxibenzoato de propilo Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Apósito adhesivo medicamentoso.

Adhesivo ovalado, marrón claro (dimensiones aproximadas: 8,5 cm x 6,0 cm), con una banda de plástico opaco despegable.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Anestesia superficial de la piel en relación con un pinchazo de aguja y en casos de intervenciones quirúrgicas superficiales (como una escisión de varias lesiones cutáneas y biopsias por punción) en piel normal intacta en adultos.

Anestesia superficial de la piel en relación con un pinchazo de aguja en piel normal intacta en niños de 3 años de edad en adelante.

4.2    Posología y forma de administración

Correo electrúnicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Adultos (ancianos incluidos): de 1 a 4 apósitos como máximo simultáneamente. Cuatro apósitos como máximo cada 24 horas.

Niños a partir de 3 años: de 1 a 2 apósitos como máximo simultáneamente. Dos apósitos como máximo cada 24 horas.

Tiempo de aplicación: 30 minutos. El apósito se debe aplicar durante 30 minutos antes de la punción de la aguja o de llevar a cabo una intervención quirúrgica superficial, ya que con menos tiempo la eficacia podría disminuir.

La parte medicinal contiene un componente liberador de calor que puede alcanzar una temperatura máxima de 40°C, con una temperatura media de 26-34°C.

Si se considera necesario, el vello de la zona afectada se puede cortar (no rasurar) antes de aplicar el apósito para asegurarse de que haya un contacto adecuado entre la piel y el apósito.

Ralydan apósito adhesivo medicamentoso es para un solo uso y se debe utilizar inmediatamente después de abrir el sobre.

Los apósitos usados se deben desechar con cuidado de acuerdo con las instrucciones indicadas en la sección 6.6.

Niños menores de 3 años:

Se desaconseja rotundamente el uso de Ralydan apósito adhesivo medicamentoso en niños menores de 3 años debido a que la experiencia clínica es insuficiente (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática, renal y cardíaca:

Ralydan apósito adhesivo medicamentoso debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática, renal y cardíaca graves (ver sección 4.4).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos, al borato de sodio o a alguno de los demás excipientes.

Hipersensibilidad a los anestésicos locales del tipo amida o éster o al ácido para-aminobenzoico (subproducto del metabolismo de la tetracaína).

Ralydan apósito adhesivo medicamentoso no debe usarse sobre membranas mucosas o en zonas con afectación de la barrera cutánea.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Un tiempo de aplicación prolongado o la aplicación de más apósitos de los recomendados puede producir un aumento de la absorción de la lidocaína y la tetracaína en la circulación sistémica, con efectos sistémicos graves resultantes.

El apósito debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardíaca, y en sujetos con mayor sensibilidad a los efectos circulatorios sistémicos de la lidocaína y la tetracaína, así como en personas que tienen enfermedades agudas o están debilitadas.

Se pueden producir reacciones alérgicas o anafilactoides asociadas a la lidocaína, la tetracaína u otros componentes de Ralydan apósito adhesivo medicamentoso. La tetracaína puede estar asociada a una mayor incidencia de esas reacciones que la lidocaína.

Se recomienda a los cuidadores que eviten el contacto directo con el parche o con la piel expuesta al parche, para evitar dermatitis de contacto.

Ralydan apósito adhesivo medicamentoso contiene parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de propilo, que pueden provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

Ralydan apósito adhesivo medicamentoso debe usarse con precaución en zonas próximas a los ojos, ya que se ha observado irritación corneal grave en los estudios realizados en animales con productos similares. Si Ralydan apósito adhesivo medicamentoso entra en contacto con los ojos, éstos deben aclararse inmediatamente con agua o con una solución de cloruro de sodio y protegerse hasta que recuperen la sensibilidad.

La lidocaína tiene propiedades bactericidas y antivirales a concentraciones superiores a 0,5-2%. Por lo tanto, se debe monitorizar de cerca el resultado de las inyecciones intradérmicas de vacunas vivas (p. ej.: vacuna antituberculosa).

Ralydan apósito adhesivo medicamentoso contiene un componente liberador de calor que puede alcanzar una temperatura máxima de 40°C, con una temperatura media de 26-34°C.

Ralydan apósito adhesivo medicamentoso no se debe usar bajo vendajes oclusivos debido a la naturaleza liberadora de calor del apósito.

Se desaconseja rotundamente el uso en niños menores de 3 años en base a la limitada experiencia clínica.

Los datos farmacocinéticos disponibles sugieren que la exposición a la lidocaína (AUC y Cmáx) está inversamente relacionada con la edad. En el único estudio pediátrico en el que se incluyeron niños menores de 3 años, la concentración pico máxima de lidocaína observada en un solo niño menor de 3 años fue de 331 ng/ml, en comparación con 63,3 ng/ml y 12,3 ng/ml en niños de 3 a 6 años y de 7 a 12 años, respectivamente. Se observa variabilidad en los niveles de exposición obtenidos con Ralydan apósito adhesivo medicamentoso, y como se sabe que una concentración de aproximadamente

1.000 ng/ml tiene actividad antiarrítmica, es posible que los niños menores de 3 años pudieran estar expuestos a concentraciones de lidocaína relacionadas con esta actividad (ver sección 5.2.). Las concentraciones plasmáticas de tetracaína en este grupo de edades fueron tan bajas después de la aplicación de uno o dos apósitos que no hubo un efecto discernible de la edad o la dosis.

Hay que tener cuidado al usar los apósitos adhesivos medicamentosos en niños para asegurarse de que éstos permanezcan en su sitio en la piel, con el fin de reducir el riesgo de ingestión o contacto con los ojos, lo cual podría suceder si un niño manipulara el apósito.

Apósitos usados

Por motivos ambientales y de seguridad, los apósitos usados se deben desechar de acuerdo con las instrucciones indicadas en la sección 6.6.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Hay que considerar el riesgo de toxicidad sistémica adicional al aplicar Ralydan apósito adhesivo medicamentoso en pacientes que reciben medicamentos antiarrítmicos de clase I (como quinidina,

disopiramida, tocainida y mexiletina) y de clase III (p. ej.: amiodarona) u otros productos que contienen agentes anestésicos locales.

Si Ralydan apósito adhesivo medicamentoso se usa concomitantemente con otros productos que contienen lidocaína y/o tetracaína, es preciso considerar las dosis acumuladas de todas las fórmulas farmacéuticas.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Los datos sobre un número limitado de embarazos de riesgo no muestran reacciones adversas de la lidocaína y tetracaína sobre el embarazo y la salud del feto o del recién nacido. Los estudios en animales son insuficientes para determinar las reacciones de la lidocaína en el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3). Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos de la tetracaína sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.

Lactancia

La lidocaína y probablemente la tetracaína se excretan en la leche humana (la razón plasma/leche de la lidocaína es de 0,4 y no se ha determinado en el caso de la tetracaína), pero el riesgo de que afecte al niño parece ser bajo cuando se usan las dosis recomendadas. Por lo tanto, se puede continuar con la lactancia durante el tratamiento con Ralydan apósito adhesivo medicamentoso.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Ralydan apósito adhesivo medicamentoso sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas descritas con más frecuencia son eritema, edema y palidez, que se han producido en un 71%, un 12% y un 12% de los pacientes, respectivamente (ver lo siguiente). Estas reacciones fueron generalmente leves y transitorias, y desaparecieron después de interrumpir el tratamiento.

Las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos se presentan a continuación conforme a la convención de frecuencias y clasificación por órganos y sistemas de MedDRA.

Muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000); muy raras (< 1/10.000).

Trastornos del sistema nervioso

Raras:    dolor, disgeusia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes:    eritema, palidez

Frecuentes:    exantema

Poco frecuentes:    exantema vesiculobulloso,    prurito, dermatitis de contacto

Raras:    urticaria, exantema maculopapular, decoloración de la piel

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes:    edema

Poco frecuentes:    reacción en el lugar de    la aplicación

Se pueden producir reacciones alérgicas o anafilactoides asociadas a la lidocaína, la tetracaína u otros componentes de Ralydan apósito adhesivo medicamentoso. La tetracaína puede estar asociada a una mayor incidencia de esas reacciones que la lidocaína.

Es improbable que se produzcan reacciones adversas sistémicas siguiendo el uso adecuado de Ralydan apósito adhesivo medicamentoso, debido a que la dosis absorbida es pequeña (ver sección 5.2).

4.9 Sobredosis

Es muy improbable que se produzca toxicidad sistémica con el uso normal de Ralydan apósito adhesivo medicamentoso. En caso de toxicidad, se espera que los síntomas sean parecidos a los observados después de otro tratamiento anestésico local, es decir, síntomas excitadores del SNC y en casos graves depresión del SNC y depresión miocárdica.

Los síntomas neurológicos graves (convulsiones, depresión del SNC) requieren tratamiento sintomático, como respiración asistida y agentes espasmolíticos. Debido a la lenta absorción sistémica, un paciente con síntomas de toxicidad debe estar bajo observación durante varias horas después de cualquier tratamiento de estos síntomas.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: anestésico local; amidas; lidocaína, combinaciones Código ATC: NO1BB52.

Ralydan apósito adhesivo medicamentoso contiene lidocaína, un anestésico local del tipo amida, y tetracaína, un anestésico local del tipo éster. Se produce anestesia dérmica después de la aplicación, debido a la liberación de la lidocaína y la tetracaína en las partes de la epidermis y la dermis cutáneas próximas a receptores de dolor dérmicos y terminaciones nerviosas. Así se consigue bloquear los canales de ión sodio necesarios para iniciar y conducir los impulsos nerviosos, produciendo una anestesia local.

El grado de anestesia depende del tiempo de aplicación.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

La exposición sistémica de los dos principios activos depende de la dosis, la duración de la aplicación, el grosor de la piel (que varía según las distintas partes del cuerpo) y el estado de la piel. La aplicación simultánea de dos o cuatro apósitos adhesivos medicamentosos durante 60 minutos produjo unas concentraciones plasmáticas pico de lidocaína de menos de 9 ng/ml, mientras que las concentraciones

plasmáticas de tetracaína estaban por debajo del límite de cuantificación en todos los sujetos (n = 22). Las aplicaciones secuenciales de 30 minutos de cuatro apósitos adhesivos medicamentosos en intervalos de 60 minutos produjo unas concentraciones plasmáticas pico de lidocaína de menos de 12 ng/ml, mientras que las concentraciones plasmáticas de tetracaína estaban por debajo del límite de cuantificación en todos los sujetos (n = 11).

El apósito adhesivo medicamentoso contiene un componente liberador de calor que puede alcanzar una temperatura máxima de 40°C, con una temperatura media de 26-34°C. Los estudios farmacocinéticos no han demostrado evidencias de que la absorción sea mayor o más rápida debido al componente térmico.

Distribución:

Después de la administración intravenosa a voluntarios sanos, el volumen de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 0,8 a 1,3 l/kg. Alrededor del 75% de la lidocaína se fija a las proteínas plasmáticas (principalmente la glicoproteína ácida alfa-1). El volumen de distribución y la unión a proteínas no se han determinado en el caso de la tetracaína debido a una hidrólisis rápida en el plasma.

Metabolismo y eliminación:

La lidocaína se elimina principalmente mediante el metabolismo. La conversión a monoetilglicinexilidida (MEGX) y posteriormente a glicinexilidida (GX) es mediada principalmente por la CYP1A2 y en menor grado por la CYP3A4. El MEGX también es metabolizado a 2,6-xilidina. La 2,6-xilidina es metabolizada posteriormente por la CYP2A6 a 4-hidroxi-2,6-xilidina que constituye el metabolito principal en la orina (80%) y es excretada como conjugado. El MEGX tiene una actividad farmacológica parecida a la de la lidocaína, mientras que la GX tiene una actividad farmacológica menor.

La tetracaína sufre una hidrólisis rápida mediante las esterasas plasmáticas. Los metabolitos principales de la tetracaína incluyen el ácido para-aminobenzoico y el dietilaminoetanol, ambos con una actividad no especificada.

Se desconoce hasta qué punto la lidocaína y la tetracaína son metabolizadas en la piel. La lidocaína y sus metabolitos se excretan por vía renal. Más del 98% de la dosis absorbida de lidocaína puede recuperarse en la orina en forma de metabolitos o el fármaco original. Menos de un 10% de la lidocaína se excreta sin cambios en los adultos y aproximadamente un 20% se excreta sin cambios en los neonatos. El aclaramiento sistémico es de unos 8-10 ml/min/kg.

La semivida de eliminación de la lidocaína del plasma después de la administración intravenosa es de aproximadamente 1,8 horas. La semivida y el aclaramiento de la tetracaína no han sido establecidos en los seres humanos, pero la hidrólisis en el plasma es rápida.

Sujetos _ pediátricos:

Los datos farmacocinéticos en niños son limitados, especialmente en niños menores de 3 años. En el único estudio pediátrico realizado hasta la fecha, sólo 9 niños menores de 3 años recibieron Ralydan apósito adhesivo medicamentoso; de ellos sólo 4 se sometieron al muestreo completo para la farmacocinética y de uno no se obtuvieron muestras. No se puede descartar el riesgo de mayor exposición sistémica en niños menores de 3 años. Los datos farmacocinéticos disponibles sugieren que la exposición a la lidocaína (AUC y C_máx) está relacionada inversamente con la edad. En general, se puede observar toxicidad con niveles de lidocaína en sangre superiores a 5.000 ng/ml y concentraciones tan bajas como de 1.000 ng/ml se han asociado a actividad antiarrítmica.

La siguiente tabla muestra los datos disponibles de la C_máx de la lidocaína y la tetracaína por edad y grupo de tratamiento. No se pueden sacar conclusiones firmes sobre la seguridad a partir de los datos en niños menores de 3 años debido al limitado número de pacientes expuestos.

Parámetro	4 meses a 2 años		3 a 6 años		7 a 12 años
	1 apósito	2 apósitos	1 apósito	2 apósitos	1 apósito	2 apósitos
Cmáx de la lidocaína (ng/ml) Media Intervalo n	14,3 6,6 - 22,1 2	141 4,6 - 331 6	13,4 2,0 - 63,3 7	16,8 5,0 - 33,8 7	4,7 0 - 12,3 9	2,1 0 - 4,9 5
Cmáx de la tetracaína (ng/ml) Media Intervalo n	<0,9 2	0,2 0 - 1,33 6	0,7 0 - 3,97 7	<0,9 7	7,2 0 - 64,9 9	<0,9 6

Ancianos:

Después de la aplicación simultánea de dos apósitos adhesivos medicamentosos durante 60 minutos en sujetos ancianos (>65 años, n = 12), la concentración pico máxima de lidocaína fue de 6 ng/ml, pero la tetracaína no fue detectable (<0,9 ng/ml) en el plasma. En los estudios intravenosos, la semivida de eliminación de la lidocaína fue de forma estadísticamente significativa más larga en los pacientes ancianos (2,5 horas) que en los pacientes más jóvenes (1,5 horas).

Poblaciones especiales:

Insuficiencia cardíaca, renal y hepática: no se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos específicos. La semivida de la lidocaína puede ser mayor en casos de disfunción cardíaca o hepática. No se ha establecido la semivida de la tetracaína debido a la hidrólisis en el plasma.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicología reproductiva:

Lidocaína: en los estudios de desarrollo embrional/fetal realizados en ratas y conejos durante la organogénesis, no se observaron efectos teratogénicos. Sin embargo, los estudios en animales son incompletos con respecto a los efectos sobre el embarazo, parto o desarrollo posnatal.

Tetracaína: no se observaron efectos en la fertilidad en las ratas con una dosis tóxica. En los estudios de desarrollo embrional/fetal realizados en ratas y conejos durante la organogénesis, no se observaron efectos teratogénicos. No se observaron efectos en las crías de las ratas tratadas con una dosis tóxica para la madre durante la última fase del embarazo y la lactancia. Como no hay datos de exposición sistémica en ratas, no se pueden hacer comparaciones con la exposición en los seres humanos.

Lidocaína y tetracaína: en los estudios de desarrollo embrional/fetal con administración de dosis durante la organogénesis, no se observaron efectos teratogénicos.

Genotoxicidad y carcionogenia

Los estudios sobre genotoxicidad de la lidocaína y la tetracaína fueron negativos. No se ha estudiado la carcinogenia de la lidocaína y la tetracaína. El metabolito de la lidocaína 2,6-xilidina tiene potencial genotóxico in vitro. En un estudio de carcinogenia realizado en ratas expuestas a 2,6-xilidina en el útero, postnatalmente, y a lo largo de su vida, se observaron tumores en la cavidad nasal, el subcutis y el hígado. Se desconoce la relevancia clínica de los hallazgos relacionados con los tumores para el uso a corto plazo/intermitente/tópico de la lidocaína. No obstante, teniendo en cuenta la corta duración del tratamiento con Ralydan apósito adhesivo medicamentoso, no se prevén efectos carcinogénicos.

No se dispone de otros datos preclínicos de relevancia para hacer una evaluación de la seguridad aparte de los que ya se han mencionado en este resumen de las características del producto.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Capa protectora: película de polietileno, cubierta por un lado con adhesivo de acrilato.

Vaina térmica de administración de fármaco asistida por calor controlado (CHADD): polvo de hierro, carbono activado, cloruro de sodio y harina de madera, encapsulados en una bolsa de papel de filtro.

Película adhesiva: polietileno y adhesivo de acrilato.

Lámina termosellable: laminado de polietileno y aluminio, cubiertos con adhesivo de poliéster uretano.

Capa de medicamento: alcohol polivinílico monopalmitato de sorbitán agua purificada

parahidroxibenzoato de metilo (E218) parahidroxibenzoato de propilo (E216) recubrimiento de fibra cubierto con borato de sodio

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Cada apósito adhesivo medicamentoso está cubierto con una banda de plástico protectora (HDPE), que se tiene que retirar antes de aplicar el apósito.

Cada apósito está envasado individualmente en un sobre protector (laminado de poliéster/aluminio/ polietileno).

1, 2, 5, 10, 25 ó 50 sobres envasados en un embalaje exterior.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Después del uso, los apósitos aún contienen cantidades sustanciales de los principios activos. Los apósitos usados se deben plegar juntando los extremos, con la parte adhesiva hacia adentro (de modo que la membrana reguladora de la liberación no quede expuesta) y, por motivos de seguridad y ambientales, se deben devolver a la farmacia.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales. Los apósitos usados no se deben tirar por el váter, en sistemas de eliminación de basura líquida, ni a la basura. De esta forma protegerá el medio ambiente.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eurocept International BV Trapgans 5 1244 RL Ankeveen Los Países Bajos

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Reg No: 69581

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 07 febrero 2008 Fecha de la última renovación: 26 enero 2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO diciembrede 2011

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios