Quetiapina Mylan 200 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Quetiapina Mylan 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Mylan 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Mylan 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Mylan 300 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 25 mg de quetiapina como quetiapina fumarato. Cada comprimido contiene 100 mg de quetiapina como quetiapina fumarato. Cada comprimido contiene 200 mg de quetiapina como quetiapina fumarato. Cada comprimido contiene 300 mg de quetiapina como quetiapina fumarato.
Excipiente(s) con efecto conocido:
Lactosa
Para Quetiapina Mylan 25 mg: 4,28 mg (anhidro) por comprimido.
Para Quetiapina Mylan 100 mg: 17,1 mg (anhidro) por comprimido.
Para Quetiapina Mylan 200 mg: 34,2 mg (anhidro) por comprimido.
Para Quetiapina Mylan 300 mg: 51,3 mg (anhidro) por comprimido.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Quetiapina Mylan 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Comprimidos recubiertos con película redondos, biconvexos, de color melocotón, con la inscripción “Q” en una de las caras.
Quetiapina Mylan 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Comprimidos recubiertos con película redondos, biconvexos, de color amarillo, con la inscripción “Q” sobre “100” en una de las caras.
Quetiapina Mylan 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Comprimidos recubiertos con película redondos, biconvexos, de color blanco, con la inscripción “Q” sobre “200” en una de las caras.
Quetiapina Mylan 300 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Comprimidos recubiertos con película de forma capsular, biconvexos, de color blanco, con la inscripción “Q” ranura “300” en una de las caras.
El comprimido se puede dividir en dosis iguales.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la esquizofrenia.
Tratamiento del trastorno bipolar, que incluye:
- Episodios maníacos relacionados con el trastorno bipolar.
- Episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar.
- Prevención de la recurrencia del trastorno bipolar en pacientes en los que los episodios maníacos, mixtos o depresivos han respondido al tratamiento con quetiapina.
4.2 Posología y forma de administración
Posología
Existen diferentes pautas de dosificación para cada indicación. Por lo tanto, se debe garantizar que los pacientes reciban información clara sobre la dosis adecuada para su estado.
Adultos
Para el tratamiento de la esquizofrenia: quetiapina se puede administrar dos veces al día. La dosis diaria total durante los cuatro primeros días de tratamiento es 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3) y 300 mg (día 4). A partir del cuarto día, la dosis se ajustará a la dosis efectiva usual de 300 a 450 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente, la dosis se puede ajustar dentro del rango de 150 a 750 mg/día.
Para el tratamiento de los episodios maníacos de moderados a graves asociados al trastorno bipolar:
quetiapina se debe tomar dos veces al día. Como monoterapia o como tratamiento complementario para los estabilizadores del estado de ánimo, la dosis diaria total durante los cuatro primeros días de tratamiento es 100 mg (día 1), 200 mg (día 2), 300 mg (día 3) y 400 mg (día 4). Los ajustes posológicos posteriores hasta 800 mg/día en el día 6 deben realizarse mediante incrementos no superiores a 200 mg/día.
La dosis puede ajustarse dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente dentro del rango de 200 a 800 mg/día. La dosis efectiva usual está en el rango de 400 a 800 mg/día.
Para el tratamiento de episodios depresivos en el trastorno bipolar: la quetiapina debe ser administrada una vez al día al acostarse. La dosis diaria total durante los cuatro primeros días de tratamiento es 50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3) y 300 mg (Día 4). La dosis diaria recomendada es de 300 mg. En los ensayos clínicos, no se observó un beneficio adicional en el grupo de 600 mg sobre el de 300 mg al día durante el tratamiento a corto plazo. Dependiendo de la respuesta del paciente, éste podría beneficiarse de una dosis de 600 mg. Estudios clínicos han indicado que para cada paciente, en lo concerniente a la tolerancia, una reducción de la dosis a un mínimo de 200 mg puede ser considerada. Al tratar los episodios depresivos del trastorno bipolar, el tratamiento debe iniciarse por médicos con experiencia en el tratamiento del trastorno bipolar.
Para prevenir la recurrencia del trastorno bipolar: para prevenir la recurrencia de episodios maniacos, depresivos y mixtos en el trastorno bipolar, los pacientes que han respondido con quetiapina al tratamiento agudo del trastorno bipolar debe continuar la terapia con la misma dosis. La dosis puede ajustarse dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente dentro del rango de 300 a 800 mg/día administradas 2 veces al día. Es importante que la dosis efectiva más baja sea la utilizada para el mantenimiento de la terapia.
Ancianos
Como con otros antipsicóticos, quetiapina deberá emplearse con precaución en edad avanzada,
especialmente durante el periodo inicial de tratamiento. La velocidad de adecuación de la dosis puede necesitar ser más lenta y la dosis terapéutica diaria menor que la empleada en pacientes más jóvenes, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente. El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en un 30% a 50% en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes.
No se ha evaluado la eficacia y seguridad en pacientes mayores de 65 años con episodios depresivos en el marco del trastorno bipolar.
Población pediátrica
No se recomienda el uso de quetiapina en niños y adolescentes menores de 18 años, debido a la falta de datos que permitan su uso en este grupo de edad. Las pruebas disponibles de los ensayos clínicos controlados con placebo, se presenta en las secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2.
Alteración renal
No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteración renal.
Alteración hepática
Quetiapina se metaboliza extensamente por el hígado. Por tanto, quetiapina se empleará con precaución en pacientes con alteración hepática conocida, especialmente durante el periodo inicial de tratamiento. Los pacientes con alteración hepática conocida deberán iniciar el tratamiento con 25 mg/día. La dosis se puede aumentar de 25-50 mg/día hasta una dosis efectiva, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente.
Forma de administración
Quetiapina se pueden administrar con o sin alimentos.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de este producto incluidos en la sección 6.1.
Está contraindicada la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 3A4, tales como inhibidores de las proteasas del VIH, agentes antifúngicos de tipo azol, eritromicina, claritromicina y nefazodona (ver sección 4.5).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Dado que quetiapina tiene varias indicaciones, deberá considerarse el perfil de seguridad con respecto al diagnóstico individual del paciente y a la dosis administrada.
Población pediátrica
La quetiapina no está recomendada para uso en niños y adolescentes menores de 18 años, debido a la falta de datos que permitan su uso en este grupo de edad. Los ensayos clínicos han demostrado que, además del perfil de seguridad conocido identificado en adultos (ver sección 4.8), ciertos eventos adversos ocurrieron con una frecuencia mayor en niños y adolescentes en comparación con los adultos (aumento del apetito, elevaciones de la prolactina sérica y síntomas extrapiramidales) y se identificó uno que no se había observado previamente en los estudios en adultos (aumento de la presión arterial). También se han observado alteraciones en las pruebas de la función tiroidea en niños y adolescentes.
Además, no se han estudiado más allá de las 26 semanas las implicaciones de seguridad a largo plazo del
tratamiento sobre el crecimiento y la maduración. No se conocen las implicaciones a largo plazo para el desarrollo cognitivo y de comportamiento.
En ensayos clínicos controlados con placebo realizados con niños y adolescentes tratados con quetiapina, quetiapina se asoció con una mayor incidencia de síntomas extrapiramidales (SEP) en comparación con el placebo en pacientes tratados por esquizofrenia y manía bipolar (ver sección 4.8).
Suicidio/pensamientos de suicidio o empeoramiento clínico
La depresión se asocia a un aumento del riesgo de pensamientos de suicidio, autolesiones y suicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Puesto que la mejoría podría no producirse durante las primeras semanas o más de tratamiento, se debe controlar estrechamente a los pacientes hasta que se produzca tal mejoría. Es común en la práctica clínica que el riesgo de suicidio pueda aumentar en las fases iniciales de la recuperación.
Además, el médico debe considerar el riesgo potencial de accidentes relacionados con el suicidio después de la interrupción brusca del tratamiento con quetiapina, debido a los factores de riesgo conocidos para la enfermedad que padece.
Otras enfermedades psiquiátricas para las que se prescribe quetiapina pueden también estar asociadas con un aumento en el riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio. Además, estas enfermedades pueden ser comórbidas con episodios depresivos mayores. Por tanto, las mismas precauciones observadas al tratar pacientes con episodios depresivos mayores deberán observarse al tratar pacientes con otros trastornos psiquiátricos.
Se sabe que los pacientes con antecedentes de acontecimientos relacionados con el suicidio, o los que presentan un grado significativo de ideas suicidas antes del comienzo del tratamiento tienen un mayor riesgo de pensamientos suicidas o de intentos de suicidio, por lo que deberán controlarse cuidadosamente durante el tratamiento. Un meta-análisis de ensayos clínicos controlados con placebo de medicamentos antidepresivos en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos mostró un aumento del riesgo de comportamiento suicida con los antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años.
El tratamiento farmacológico se debe acompañar de una estrecha supervisión de los pacientes y, en particular de los de alto riesgo, especialmente al inicio del tratamiento y en cambios posteriores de dosis. Los pacientes (y los cuidadores de los pacientes) deben ser alertados sobre la necesidad de vigilar cualquier empeoramiento clínico, comportamientos o pensamientos suicidas y cambios inusuales en el comportamiento y buscar inmediatamente asesoramiento médico si se presentan dichos síntomas.
En estudios clínicos a corto plazo, controlados por placebo de pacientes con episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar, se observó un aumento del riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio en pacientes adultos jóvenes (menores de 25 años) que fueron tratados con quetiapina en comparación con los tratados con placebo (3,0% frente a. 0%, respectivamente).
Somnolencia y mareos
El tratamiento con quetiapina se ha asociado con somnolencia y síntomas relacionados, tales como sedación (ver sección 4.8). En ensayos clínicos para el tratamiento de pacientes con depresión bipolar, su comienzo tuvo lugar por lo general en los 3 primeros días de tratamiento y fue predominantemente de intensidad leve a moderada. Los pacientes con depresión bipolar que experimenten somnolencia de intensidad fuerte podrían requerir un contacto más frecuente durante un mínimo de 2 semanas desde el comienzo de la somnolencia, o hasta que mejoren los síntomas y podría ser necesario que se considerara la discontinuación del tratamiento.
El tratamiento con quetiapina se ha asociado con hipotensión ortostática y mareo asociado (ver sección 4.8) que, al igual que la somnolencia, aparece normalmente durante el período inicial de ajuste de dosis. Esto podría aumentar la aparición de lesiones accidentales (caídas), en especial en los pacientes de edad avanzada. Por lo tanto, debe advertirse a los pacientes de que actúen con precaución hasta que se
familiaricen con los posibles efectos de la medicación.
Cardiovascular
Quetiapina será empleada con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, enfermedad cerebrovascular u otras condiciones que predispongan a hipotensión. Quetiapina puede inducir hipotensión ortostática, especialmente durante el periodo inicial de titulación de dosis. Esto se da con más frecuencia en pacientes ancianos y en pacientes más jóvenes. Debe considerarse una reducción de la dosis o una titulación más gradual. Puede considerarse un régimen de ajuste más lento en pacientes con enfermedad cardiovascular subyacente.
Tromboembolismo venoso (TEV)
Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TVE) con medicamentos antipsicóticos. Dado que los pacientes tratados con antipsicóticos suelen presentar factores de riesgo adquiridos de tromboembolismo venoso, todos los posibles factores de riesgo de TEV deben ser identificados antes y durante el tratamiento con quetiapina y se deben tomar medidas preventivas.
Convulsiones
En ensayos clínicos controlados, no existió diferencia en la incidencia de convulsiones en pacientes tratados con quetiapina o con placebo. No hay datos disponibles sobre la incidencia de convulsiones en pacientes con un historial de trastornos convulsivos. Como con otros antipsicóticos, se recomienda precaución cuando se traten pacientes con un historial convulsivo (ver sección 4.8).
Síntomas extrapiramidales
En ensayos clínicos controlados con placebo de pacientes adultos, quetiapina fue asociada con una mayor incidencia de síntomas extrapiramidales (SEP) en comparación con los pacientes tratados con placebo por episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar (ver sección 4.8 y 5.1).
El uso de quetiapina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una agitación subjetivamente desagradable o angustiante y necesidad de moverse, con frecuencia acompañada de la incapacidad de permanecer sentado o quieto. Esto es más probable que suceda en las primeras semanas de tratamiento. En pacientes que desarrollen estos síntomas, podría ser perjudicial aumentar la dosis.
Discinesia tardía
Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, se deberá considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con quetiapina. Los síntomas de la discinesia tardía pueden empeorar o incluso aparecer después de la interrupción del tratamiento (ver sección 4.8).
Síndrome neuroléptico maligno
El síndrome neuroléptico maligno se ha asociado al tratamiento con antipsicóticos, incluyendo quetiapina (ver sección 4.8). Las manifestaciones clínicas incluyen hipertermia, estado mental alterado, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y aumento de creatininfosfoquinasa. En tal caso, se interrumpirá la terapia con quetiapina y se administrará el tratamiento médico apropiado.
Neutropenia grave
En los ensayos clínicos con quetiapina se ha notificado de forma poco frecuente neutropenia grave (recuento de neutrófilos <0,5 X 109/L). La mayoría de los casos de neutropenia grave han tenido lugar en los dos primeros meses tras el comienzo del tratamiento con quetiapina. No hubo una relación evidente con la dosis. Durante la experiencia de post-comercialización, tras la suspensión del tratamiento con quetiapina, se ha observado la resolución de la leucopenia y/o neutropenia. Los posibles factores de riesgo para la neutropenia incluyen un recuento bajo preexistente de glóbulos blancos (RGB) y antecedentes de neutropenia inducida por medicamentos. Se debe interrumpir la administración de quetiapina en pacientes con un recuento de neutrófilos <1,0 X 109/L. Se debe observar a los pacientes en cuanto a la aparición de signos y síntomas de infección y se debe realizar un seguimiento de los recuentos de neutrófilos (hasta que superen 1,5 X 109/L) (ver sección 5.1).
Peso
Se ha notificado aumento de peso en pacientes que han sido tratados con quetiapina, y deben ser monitorizados realizándose un control clínico adecuado de acuerdo con las guías para el uso de antipsicóticos (ver secciones 4.8 y 5.1).
Hiperglucemia
Raramente se ha notificado hiperglucemia y/o desarrollo o exacerbación de diabetes ocasionalmente asociada con cetoacidosis o coma, incluidos algunos casos mortales (ver sección 4.8). En algunos casos se ha notificado un aumento previo del peso corporal que puede ser un factor de predisposición. Se recomienda una monitorización clínica adecuada de acuerdo con las guías para el uso de antipsicóticos. Los pacientes tratados con cualquier agente antipsicótico, incluida la quetiapina, deberán ser vigilados por si aparecieran signos y síntomas de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad), y los pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus deberían monitorizarse periódicamente por si empeorara el control glucémico. El peso deberá monitorizarse periódicamente.
Lípidos
Se ha observado un aumento en los triglicéridos, colesterol LDL y colesterol total y una disminución del colesterol HDL en ensayos clínicos con quetiapina (ver sección 4.8). Los cambios lipídicos se deben tratar de forma clínicamente apropiada.
Riesgo metabólico
Dado a los cambios observados en peso, glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y lípidos vistos en estudios clínicos, los pacientes (incluidos los que presentan valores iniciales normales) podrían experimentar un empeoramiento del perfil de riesgo metabólico, que debe tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver también sección 4.8).
Prolongación del intervalo QT
En estudios clínicos y utilizados de acuerdo con la ficha técnica, quetiapina no se asoció a incrementos persistentes del intervalo absoluto QT. En la post-comercialización, se informó de la prolongación del intervalo QT con quetiapina a dosis terapéuticas (ver sección 4.8) y en caso de sobredosis (ver sección 4.9). Al igual que con otros antipsicóticos, se debe tener precaución cuando se prescriba quetiapina en pacientes con enfermedad cardiovascular o antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT. También se debe tener precaución cuando se prescriba quetiapina, ya sea con medicamentos que prolonguen el intervalos QT, o con neurolépticos concomitantemente, especialmente en personas de edad avanzada, en pacientes con síndrome congénito de QT prolongado, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipopotasemia o hipomagnesemia (ver sección 4.5).
Pancreatitis
Se han comunicado casos de pancreatitis en ensayos clínicos y durante la experiencia postcomercialización, aunque no se ha establecido una relación causal. Entre los informes postcomercialización, numerosos pacientes presentaban factores que se sabe que están relacionados con la pancreatitis, como aumento de triglicéridos (ver sección 4.4), cálculos biliares y consumo de alcohol.
Efectos hepáticos
Debe interrumpirse la administración de quetiapina si se desarrolla ictericia.
Disfagia
Se han comunicado casos de disfagia (ver sección 4.8) con quetiapina. Quetiapina debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.
Retirada
Se han descrito síntomas agudos de abstinencia como el insomnio, náuseas, dolor de cabeza, diarrea, vómitos, mareos e irritabilidad tras la interrupción brusca de quetiapina. Se recomienda la retirada gradual durante un período de por lo menos una o dos semanas (ver sección 4.8).
Interacciones
Ver también la sección 4.5.
El uso concomitante de quetiapina con un inductor potente de las enzimas hepáticas, como carbamazepina o fenitoína reduce sustancialmente las concentraciones plasmáticas de quetiapina, lo que podría afectar a la eficacia de la terapia con quetiapina. En pacientes que están siendo tratados con un inductor de las enzimas hepáticas, el inicio del tratamiento con quetiapina solo debe producirse si el médico considera que los beneficios de la quetiapina superan los riesgos de retirar el inductor de las enzimas hepáticas. Es importante que cualquier cambio en el inductor sea gradual y, en caso necesario, se sustituya por un no inductor (como valproato de sodio).
Información adicional
Los datos sobre quetiapina en combinación con divalproex o litio en los episodios maníacos agudos de moderados a graves son limitados; sin embargo, el tratamiento en combinación fue bien tolerado (ver secciones 4.8 y 5.1). Los datos mostraron un efecto aditivo en la semana 3.
Pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia
Quetiapina no está aprobada para el tratamiento de psicosis relacionada con demencia.
En estudios aleatorizados controlados con placebo realizados en poblaciones con demencia en tratamiento con algún antipsicótico atípico, se observó aproximadamente un riesgo 3 veces superior de sufrir reacciones adversas del tipo accidente cerebrovascular. Se desconoce el mecanismo de acción que explique este incremento del riesgo. Tampoco puede excluirse la posibilidad del incremento de dicho riesgo para otros antipsicóticos y otras poblaciones de pacientes. Quetiapina debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de sufrir accidentes cerebrovasculares.
En un meta-análisis de fármacos antipsicóticos atípicos, se ha descrito los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia tienen un mayor riesgo de morir comparado con el grupo placebo. Sin embargo, en dos estudios de quetiapina controlados con placebo de 10 semanas, en la misma población de pacientes (n=710; edad media: 83 años; intervalo: 56-99 años) la incidencia de mortalidad en los pacientes tratados con quetiapina fue del 5,5% respecto al 3,2% en el grupo placebo. Los pacientes de estos estudios fallecieron por diferentes causas que resultaron consistentes con las expectativas de vida para esa población. Estos datos no establecen una relación causal entre el tratamiento con quetiapina y la muerte de pacientes de edad avanzada con demencia.
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Teniendo en cuenta los efectos principales de quetiapina sobre el sistema nervioso central, quetiapina será empleada con precaución en combinación con otros medicamentos de acción central y alcohol.
El citocromo P450 (CYP) 3A4 es el principal enzima responsable del metabolismo de quetiapina mediado por el citocromo P450. En un estudio de interacción con voluntarios sanos, la administración concomitante de quetiapina (dosis de 25 mg) con ketoconazol, un inhibidor de CYP3A4, produjo un aumento de 5 a 8 veces en el AUC de quetiapina. Por esto, está contraindicado el uso concomitante de quetiapina con inhibidores de CYP3A4.
En un estudio de dosis múltiple en pacientes para evaluar la farmacocinética de quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina (un conocido inductor de enzimas hepáticos), la co-
administración de carbamazepina incrementó significativamente el aclaramiento de quetiapina. Este incremento en el aclaramiento redujo, por término medio, la exposición sistémica a quetiapina (determinada mediante el AUC) hasta un 13% en comparación a la exposición durante la administración de quetiapina sola, aunque en algunos pacientes se observó un efecto mayor. Como consecuencia de esta interacción, se pueden producir concentraciones plasmáticas menores, lo que puede afectar a la eficacia del tratamiento con quetiapina.
La co-administración de quetiapina y fenitoína (otro inductor del enzima microsomal) provocó un incremento muy elevado del aclaramiento de quetiapina de aproximadamente el 450%. En pacientes que están siendo tratados con un inductor de enzimas hepáticos, el tratamiento con quetiapina se deberá iniciar solamente si el médico considera que los beneficios de quetiapina superan los riesgos de retirar el inductor de enzimas hepáticos. Es importante que todo cambio en el inductor sea gradual y, si se requiere, sea reemplazado por un no inductor (por ejemplo, valproato de sodio) (ver también sección 4.4.).
La farmacocinética de quetiapina no se alteró significativamente por la co-administración de los antidepresivos imipramina (un conocido inhibidor de CYP 2D6) o fluoxetina (un conocido inhibidor de CYP 3A4 y de CYP 2D6).
La farmacocinética de quetiapina no se alteró significativamente por la co-administración de los antipsicóticos risperidona o haloperidol. El uso concomitante de quetiapina y tioridazina provocó un aumento en el aclaramiento de quetiapina de aproximadamente el 70%.
La farmacocinética de quetiapina no se alteró tras la co-administración con cimetidina.
La farmacocinética de litio no se alteró con la co-administración de quetiapina.
La farmacocinética de valproato de sodio y de quetiapina no se alteró de forma clínicamente relevante cuando se administraron simultáneamente. En un estudio retrospectivo en niños y adolescentes que recibieron valproato, quetiapina, o ambos, se encontró una mayor incidencia de leucopenia y neutropenia en el grupo que recibió la combinación frente a los grupos en monoterapia.
No se han realizado estudios formales de interacción con fármacos cardiovasculares habitualmente utilizados.
Se debe tener precaución cuando se emplee quetiapina de forma concomitante con medicamentos que se sabe causan desequilibrio electrolítico o aumentan el intervalo QT.
Ha habido comunicaciones de falsos positivos en inmunoensayos enzimáticos de metadona y antidepresivos tricíclicos en pacientes que han tomado quetiapina. Se recomienda la confirmación de los resultados cuestionables de la selección del inmunoensayo mediante una técnica cromatográfica adecuada.
Población pediátrica
Los estudios de interacción solamente se han realizado en adultos.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
La seguridad y eficacia de quetiapina en mujeres embarazadas no ha sido aún establecida. Hasta la fecha, no existen indicios de efectos adversos en estudios en animales, aunque no han sido estudiados los posibles efectos sobre los ojos del feto. Por tanto, quetiapina solamente se utilizará durante el embarazo si los beneficios justifican los riesgos potenciales. Se observaron síntomas de abstinencia neonatal en embarazos en los que se usó quetiapina.
Los neonatos expuestos a antipsicóticos (incluida la quetiapina) durante el tercer trimestre de embarazo
presentan riesgos de reacciones adversas, incluidos síntomas extrapiramidales y /o de retirada, que pueden variar en gravedad y duración tras el parto. Ha habido comunicaciones de agitación, hipertonia, hipotonia, tremor, somnolencia, molestias respiratorias o trastornos de la alimentación. En consecuencia, los recién nacidos deberán monitorizarse cuidadosamente.
Lactancia
Se han publicado comunicaciones de excreción de quetiapina en la leche humana, aunque el grado de excreción no fue uniforme. En consecuencia, se deberá aconsejar a las mujeres que se encuentran en periodo de lactancia, que eviten dicha lactancia durante el tratamiento con quetiapina.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Teniendo en cuenta sus efectos principales sobre el sistema nervioso central, quetiapina puede interferir con actividades que requieran alerta mental. Por tanto, se deberá aconsejar a los pacientes que no conduzcan o utilicen maquinaria hasta que se conozca la susceptibilidad individual.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas a fármacos (RAs) más frecuentemente notificadas con quetiapina son somnolencia, mareo, sequedad de boca, astenia leve, estreñimiento, taquicardia, hipotensión ortostática y dispepsia.
Como con otros antipsicóticos, se han asociado al uso de quetiapina aumento de peso, síncope, síndrome neuroléptico maligno, leucopenia, neutropenia y edema periférico.
Las incidencias de las RAs asociadas al tratamiento con quetiapina, se tabulan a continuación según el formato recomendado por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS Grupo de Trabajo III; 1995).
Las frecuencias de las reacciones adversas se clasifican de la forma siguiente:
Muy frecuentes (>1/10)
Frecuentes (>1/100 a <1/10)
Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)
Raras (>1/10.000 a <1/1.000)
Muy raras (<1/10.000)
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)._
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Muy frecuentes: Disminución de la hemoglobina23
Frecuentes: Leucopenia 129, disminución del recuento de neutrófilos, aumento del recuento de
eosinófilos28
Poco frecuentes: Trombocitopenia, anemia, disminución del recuento de plaquetas14 Raras: Agranulocitosis27
Frecuencia no
conocida: Neutropenia1
Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes: Hipersensibilidad (incluyendo reacciones alérgicas en la piel)
Muy raras:_Reacción anafiláctica6_
Trastornos endocrinos_
Frecuentes: Hiperprolactinemia16, disminución en T4 total25, disminución en T4 libre25, disminución
_en T3 total25, aumento en TSH25_
Poco frecuentes: Disminución en T3 libre25, hipotiroidismo22
Muy raras:_Secreción inadecuada de la hormona antidiurética_
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes: Elevación de los niveles de triglicéridos séricos11’31
Elevación del colesterol total (predominantemente el colesterol LDL)12,31 Disminución del colesterol HDL18,31, aumento de peso9,13 Frecuentes: Aumento del apetito, aumento de la glucosa en sangre a niveles hiperglucémicos 731
Poco frecuentes: Hiponatremia20, diabetes mellitus156 Raras: Síndrome metabólico30
Trastornos psiquiátricos_
Frecuentes Alteraciones del sueño y pesadillas
Ideación suicida y comportamientos suicidas21
Raras: Sonambulismo y reacciones relacionadas, tales como somnílocua y trastornos
_alimenticios relacionados con el sueño_
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Mareo4, 17, somnolencia2, 17, cefalea
Frecuentes: Síncope417, síntomas extrapiramidales1, 22, disartria
Poco frecuentes: Convulsiones1, síndrome de las piernas inquietas, discinesia tardía1, 6
Trastornos oculares
Frecuentes: Visión borrosa
Trastornos cardíacos
Frecuentes: Taquicardia4, Palpitaciones24
Poco frecuentes: Prolongación del intervalo QT1,13,19
_Bradicardia33_
Trastornos vasculares
Frecuentes: Hipotensión ortostática417
Raras:_Tromboembolismo venoso1_
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes:_Rinitis, disnea24_
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: Sequedad de boca
Frecuentes: Estreñimiento, dispepsia, vómitos26
Poco frecuente: Disfagia8
Raras:_Pancreatitis1_
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes: Elevación de las transaminasas séricas (ALT, AST)3, elevación en los niveles de
gamma GT3
Raras: Ictericia6, hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raras: Angioedema6, Síndrome de Stevens-Johnson6
Frecuencia no
conocida:_Necrólisis Epidérmica Tóxica, Eritema multiforme
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy raras:_Rabdomiolisis_
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
Frecuencia no
conocida: Síndrome de abstinencia neonatal32
Trastornos del aparato reproductor y de ¡a mama Poco frecuentes: Disfunción sexual
Raras:_Priapismo, galactorrea, hinchazón de las mamas, trastornos menstruales
_
Muy frecuentes: Síntomas de retirada (cese de la medicación)110
Frecuentes: Astenia leve, edema periférico, irritabilidad, pirexia
Raras:_Síndrome neuroléptico maligno1, hipotermia_
Exploraciones complementarias
Raras:_Aumento de creatina-fosfocinasa en sangre15_
1 Ver sección 4.4.
2 Se puede producir somnolencia, habitualmente durante las dos primeras semanas de tratamiento y generalmente se resuelve con la administración continuada de quetiapina.
3 En algunos pacientes tratados con quetiapina, se han observado aumentos asintomáticos (aumento de normal a >3X ULN en cualquier momento) en los niveles de transaminasas séricas (ALT, AST) o de gamma-GT. Estas elevaciones fueron habitualmente reversibles durante el tratamiento continuado con quetiapina.
4 Como con otros antipsicóticos con actividad bloqueante alfa1 adrenérgica, quetiapina puede inducir frecuentemente hipotensión ortostática, asociada a mareos, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el periodo inicial de titulación de dosis (ver sección 4.4.).
5 Muy raramente, se han comunicado casos de hiperglucemia o exacerbación de la diabetes preexistente.
6 El cálculo de la frecuencia de estas RAs se ha realizado solamente a partir de los datos de postcomercialización con la liberación inmediata de la formulación de quetiapina.
7 Glucosa en sangre en ayuno > 126mg/dl (3>7,0 mmol/L) o glucosa en sangre sin estar en ayuno > 200
mg / dL
(>3 11,1 mmol / L) al menos en una ocasión.
8 Se observó un aumento en la tasa de disfagia con quetiapina en relación a placebo solamente en los ensayos clínicos en depresión bipolar.
9 Basado en un aumento del 7% de peso corporal desde el inicio. Se produce principalmente durante las primeras semanas del tratamiento.
10 Se han observado, más frecuentemente en ensayos clínicos en fase aguda, controlados con placebo, en monoterapia, que evaluaron los síntomas de discontinuación, los siguientes síntomas de retirada: insomnio, náuseas, cefalea, diarrea, vómitos, mareos e irritabilidad. La incidencia de estas reacciones había disminuido significativamente después de una semana post-interrupción.
11 Triglicéridos >200mg/dL (> 2,258 mmol/L) (pacientes >18 años) o >150 mg/dL (>1,694 mmol/L) (pacientes <18 años) al menos en una ocasión.
12 Colesterol >240mg/dL (> 6,2064 mmol/L) (pacientes >18 años) o >200 mg/dL (>5,172 mmol/L) (pacientes <18 años) al menos en una ocasión. Se ha observado muy frecuentemente un aumento de colesterol-LDL >30 mg/dL (>0.769mmol/L). El cambio medio en los pacientes que tenían este aumento fue de 41,7 mg/dl (> 1,07 mmol/L).
13 Ver texto más abajo.
14 Plaquetas <100 x 109 /L al menos en una ocasión.
15 Basado en los acontecimientos adversos de los ensayos clínicos las notificaciones de aumento de creatina-fosfocinasa en sangre no se asociaron con el síndrome neuroléptico maligno.
16 Niveles de prolactina (en pacientes > 18 años): >20pg/L (>869,56pmol/L) hombres; >30 pg/L (>1304,34 pmol/L) mujeres en cualquier momento.
17 Puede conducir a recaídas
18 Colesterol HDL: <40mg/dL (1,025mmol/L) hombres; <50mg/dL (1,282 mmol/L) mujeres en cualquier momento.
19 La incidencia de pacientes que tienen un cambio de QTc <450 ms a > 450 ms, con un aumento > 30 mseg. En ensayos controlados con placebo realizados con quetiapina, el cambio medio y la incidencia de pacientes que tienen un cambio a un nivel clínicamente significativo es similar entre quetiapina y placebo.
20 Cambio de >132 mmol/L a <132 mmol/L al menos en una ocasión.
21 Casos de ideas suicidas y comportamientos suicidas se han notificado durante el tratamiento con quetiapina o poco después de la interrupción del mismo (ver las secciones 4.4 y 5.1).
22 Ver la sección 5.1
23 Reducción de hemoglobina a <13 g/dL (8,07 mmol/L) en varones, <12 g/dL (7,45 mmol/L) en mujeres al menos en una ocasión se ha producido en el 11% de los pacientes de quetiapina en todos los ensayos, incluidas extensiones de etiqueta abierta. Para estos pacientes, la reducción máxima media en
hemoglobina en cualquier momento fue de -1,50 g/dL.
24 Estas comunicaciones con frecuencia tuvieron lugar en el trasfondo de taquicardia, mareos, hipotensión ortostática y/o enfermedad cardíaca/respiratoria subyacente.
25 Basado en cambios desde valores iniciales normales a un valor potencialmente importante clínicamente en cualquier momento tras el inicio en todos los ensayos. Los cambios en T4 total, T4 libre, T3 total y T3 libres se definen como <0,8 x LLN (pmol/L) y el cambio en TSH es > 5 mIU/L en cualquier momento.
26 Basado en el aumento de la incidencia de vómitos en pacientes ancianos (>65 años).
27 Cambio en neutrófilos desde >=1,5 x 109/L al comienzo hasta <0,5 x 109/L en cualquier momento durante el tratamiento.
28 Basado en cambios desde valores iniciales normales a un valor potencialmente importante clínicamente en cualquier momento tras el inicio en todos los ensayos. Los cambios en eosinófilos se definen como >1x 109 células/L en cualquier momento.
29 Basado en cambios desde valores iniciales normales a un valor potencialmente importante clínicamente en cualquier momento tras el inicio en todos los ensayos. Los cambios en RGB se definen como < 3x109 células/L en cualquier momento.
30 Basado en comunicaciones de acontecimientos adversos del síndrome metabólico de todos los ensayos clínicos con quetiapina.
31 En algunos pacientes, se observó un empeoramiento de más de uno de los factores metabólicos de peso, glucosa en sangre y lípidos en los estudios clínicos (ver la sección 4.4).
32 Ver sección 4.6
33 Puede ocurrir al inicio del tratamiento o cerca del mismo y estar asociado con hipotensión y/o síncope. Frecuencia basada en los informes de bradicardia y acontecimientos adversos relacionados de todos los ensayos clínicos con quetiapina.
Con el uso de neurolépticos se han notificado muy rara vez casos de prolongación del intervalo QT, arritmia ventricular, muerte súbita inexplicada, parada cardiaca y torsade de pointes, y se consideran efectos de clase (ver sección 4.4).
Población pediátrica
Las mismas RAs descritas anteriormente para adultos deberían ser consideradas para niños y adolescentes. La siguiente tabla enumera las RAs que suceden en una categoría de frecuencia mayor en pacientes niños y adolescentes (10-17 años) que en la población adulta o RAs que no han sido identificadas en la población adulta.
placebo (3-6 semanas) en niños y adolescentes.
3 Ver sección 5.1
4 Nota: La frecuencia es consistente con aquella observada en adultos, pero la irritabilidad puede estar asociada con diferentes implicaciones clínicas en niños y adolescentes en comparación con los adultos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.
4.9 Sobredosis
En general, los signos y síntomas comunicados fueron resultado de la exacerbación de los efectos farmacológicos conocidos del medicamento, es decir, adormecimiento y sedación, taquicardia e hipotensión.
Se ha notificado un desenlace mortal en ensayos clínicos tras una sobredosis aguda de 13,6 gramos y en la post-comercialización con dosis tan bajas como 6 gramos de quetiapina sola. Sin embargo, también se ha notificado supervivencia tras sobredosis agudas de hasta 30 gramos. En la experiencia postcomercialización, se han producido notificaciones de sobredosis sólo con quetiapina que causaron fallecimiento o coma. Además, se han comunicado los siguientes acontecimientos en el trasfondo de sobredosis monoterapia con quetiapina: prolongación de QT, convulsiones, estado epiléptico, rabdomiolisis, depresión respiratoria, retención urinaria, confusión, delirios y/o agitación.
Los pacientes con enfermedad cardiovascular grave pre-existente podrían presentar un mayor riesgo de efectos de sobredosis (ver sección 4.4)
Tratamiento de sobredosis
No existe antídoto específico para quetiapina. En casos de signos graves, se deberá considerar la posible implicación de varios medicamentos, recomendándose procedimientos de cuidados intensivos incluyendo el establecimiento y mantenimiento de una vía aérea abierta que asegure la oxigenación y ventilación adecuadas y la monitorización y apoyo del sistema cardiovascular. Ya que no se ha investigado la prevención de la absorción en la sobredosis, el lavado gástrico puede estar indicado en envenenamientos graves si se puede realizar en el plazo de una hora tras la ingestión. La administración de carbón activado se deberá considerar.
En casos de sobredosis de quetiapina, la hipotensión refractaria deberá tratarse con medidas adecuadas, como líquidos intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos. Deberán evitarse epinefrina y dopamina, dado que la betaestimulación podría empeorar la hipotensión en el trasfondo de bloqueo alfa inducido por quetiapina.
Se deberá mantener una estrecha supervisión y monitorización médica hasta la recuperación del paciente.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antipsicóticos; Diazepinas, oxazepinas y tiazepinas. Código ATC: N05A H04
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Quetiapina es un agente antipsicótico atípico. Quetiapina y el metabolito plasmático humano activo, norquetiapina, interaccionan con un amplio rango de receptores de neurotransmisión. Quetiapina y norquetiapina muestran afinidad por la serotonina cerebral (5HT2) y los receptores D1 y D2 de la dopamina. Se cree que esta combinación del antagonismo del receptor con una mayor selectividad para 5HT2 relativa a los receptores D2 de la dopamina contribuye a las propiedades antipsicóticas clínicas y a la baja incidencia de efectos secundarios extrapiramidales (SEP) de quetiapina en comparación con los antipsicóticos típicos. Adicionalmente, norquetiapina posee una alta afinidad por el transportador de norepinefrina (NET). Quetiapina y norquetiapina también poseen una alta afinidad por los receptores al adrenérgicos e histaminérgicos, con una afinidad más baja por los receptores a2 adrenérgicos y 5HT1A de la serotonina. Quetiapina no posee una afinidad apreciable por los receptores muscarin-colinérgicos o benzodiazepínicos.
Efecto farmacodinámico
Quetiapina es activa en los tests de actividad antipsicótica, tales como evitación condicionada. También bloquea la acción de los agonistas de dopamina, determinada ya sea mediante el comportamiento o electrofisiológicamente, y eleva las concentraciones del metabolito de dopamina, un índice neuroquímico de bloqueo del receptor D2.
En los tests pre-clínicos predictivos de SEP, quetiapina es diferente a los antipsicóticos típicos y posee un perfil atípico. Quetiapina no produce supersensibilidad al receptor D2 de dopamina tras la administración crónica. Quetiapina solamente origina una catalepsia ligera a dosis efectivas de bloqueo del receptor D2 de dopamina e, igualmente, después de la administración crónica, demuestra selectividad por el sistema límbico produciendo un bloqueo de despolarización de las neuronas mesolímbicas A10, pero no de las nigrostriatales A9 que contienen dopamina. Quetiapina muestra una carga distónica mínima en los monos Cebus sensibilizados a haloperidol o no tratados con el fármaco tras la administración aguda y crónica. Los resultados de estos tests predicen que quetiapina poseerá una carga mínima de SEP y se ha formulado la hipótesis de que los agentes con esta carga menor de SEP también pueden poseer una tendencia menor para producir discinesia tardía (ver sección 4.8).
Se desconoce el grado en el que el metabolito norquetiapina contribuye a la actividad farmacológica de quetiapina en humanos.
Eficacia clínica
Esquizofrenia
Los resultados de tres ensayos clínicos controlados con placebo, en pacientes con esquizofrenia, incluido uno que empleó un intervalo de dosis de 75 hasta 750 mg/día de quetiapina, reflejaron que no hubo diferencias entre los grupos tratados con quetiapina o con placebo en cuanto a la incidencia de SEP o uso concomitante de anticolinérgicos. No se ha verificado la eficacia a largo plazo de la quetiapina LI en la prevención de las recidivas esquizofrénicas en los ensayos clínicos con enmascaramiento. En ensayos abiertos, en pacientes con esquizofrenia, la quetiapina fue eficaz en el mantenimiento de la mejoría clínica durante el tratamiento de continuación en los pacientes que mostraron una respuesta inicial al tratamiento, lo que sugiere cierta eficacia a largo plazo.
Trastorno bipolar
En cuatro ensayos clínicos controlados con placebo que evaluaron dosis de quetiapina de hasta 800 mg/día para el tratamiento de la manía bipolar, dos de ellos en monoterapia y los otros dos como tratamiento complementario en combinación con litio o valproato de semisodio, no se produjeron diferencias en la incidencia de SEP o uso concomitante de anticolinérgicos entre los grupos de tratamiento con quetiapina y placebo.
En los ensayos clínicos, la quetiapina ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. En un ensayo frente a la clorpromazina, y dos frente al haloperidol, la quetiapina mostró una eficacia similar a corto plazo.
En los ensayos clínicos, la quetiapina ha demostrado ser eficaz como monoterapia o como tratamiento complementario en la reducción de los síntomas maníacos en los pacientes con trastorno bipolar. La mediana de dosis de la última semana de quetiapina en quienes presentaron respuesta, fue de
aproximadamente 600 mg, y aproximadamente el 85% de quienes presentaron respuesta estaban en el intervalo de dosis de 400 a 800 mg por día.
Al contrario que muchos otros antipsicóticos, quetiapina no produce elevaciones sostenidas de prolactina, lo que se considera una característica de los antipsicóticos atípicos. En un ensayo clínico de dosis fija múltiple, en pacientes con esquizofrenia, no existieron diferencias en los niveles de prolactina al final del estudio para quetiapina a lo largo del rango de dosis recomendado ni para el placebo.
En 4 ensayos clínicos en pacientes con episodios depresivos en el trastorno bipolar I o bipolar II, con o sin cursos de ciclo rápido, el 51% de los pacientes tratados con quetiapina tuvo al menos una mejoría del 50% en la puntuación total de la MADRS en la semana 8 en comparación con un 37% de los pacientes tratados con placebo. El efecto antidepresivo fue significativo en el día 8 (semana 1). Hubieron menos episodios de manía surgidos durante el tratamiento con quetiapina que con placebo.
En el tratamiento de continuación, se mantuvo el efecto antidepresivo para los pacientes con quetiapina (media de la duración del tratamiento 30 semanas). La quetiapina redujo el riesgo de acontecimiento de estado de ánimo recurrente (maníaco y deprimido) en un 49%. La quetiapina fue superior al placebo en el tratamiento de los síntomas de ansiedad asociada con la depresión bipolar, tal como se evaluó por el cambio medio desde el inicio hasta la semana 8 en la puntuación total de HAM-A.
En un estudio a largo plazo (hasta 2 años de tratamiento, media de la exposición a la quetiapina de 191 días) que evaluó la prevención de las recidivas en pacientes con acontecimientos de estado de ánimo maníaco, depresivo o mixto, la quetiapina fue superior al placebo en el aumento del tiempo hasta la recurrencia de cualquier acontecimiento de estado de ánimo (maníaco, mixto o depresivo), en pacientes con trastorno bipolar I. El número de pacientes con un acontecimiento de estado de ánimo fue de 91 (22,5%) en el grupo de la quetiapina, 208 (51,5%) en el grupo placebo y 95 (26,1%) en los grupos de tratamiento con litio, respectivamente. En los pacientes que respondieron a la quetiapina, al comparar el tratamiento continuado con quetiapina con el cambio a litio, los resultados indicaron que un cambio al tratamiento con litio no parece estar asociado con un aumento del tiempo hasta la recurrencia de un acontecimiento de estado de ánimo.
En dos estudios de prevención de recurrencia que evaluaron quetiapina en combinación con estabilizadores del estado de ánimo, en pacientes con episodios maníacos, depresivos o de estados de ánimo mixtos, la combinación con quetiapina fue superior a la monoterapia con estabilizadores del estado de ánimo en el aumento del tiempo hasta la recurrencia de cualquier acontecimiento del estado de ánimo (maníaco, mixto o depresivo). El riesgo de un acontecimiento recurrente se redujo en un 70%. La quetiapina se administró dos veces al día a un total de 400 mg a 800 mg al día como terapia en combinación con litio o valproato.
Seguridad clínica
En los ensayos clínicos a corto plazo controlados con placebo, sobre esquizofrenia y trastorno bipolar, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue similar a la del placebo (esquizofrenia: 7,8% para la quetiapina y 8,0% para el placebo; trastorno bipolar: 11,2% para la quetiapina y 11,4% para el placebo). Se observaron tasas más altas de síntomas extrapiramidales en los pacientes tratados con quetiapina en comparación con los tratados con placebo en los ensayos clínicos a corto plazo, controlados con placebo, en el TDM y en la depresión bipolar. En los ensayos a corto plazo y controlados con placebo sobre la depresión bipolar, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue del 8,9% para la quetiapina en comparación con un 3,8% para el placebo. En los ensayos clínicos en monoterapia a corto plazo, controlados con placebo sobre el trastorno depresivo mayor, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue del 5,4% para Quetiapina Mylan comprimidos de liberación prolongada y del 3,2% para el placebo. En un ensayo clínico en monoterapia a corto plazo, controlado con placebo,en pacientes ancianos con trastorno depresivo mayor, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue del 9,0% para Quetiapina Mylan comprimidos de liberación prolongada y del 2,3% para el placebo. Tanto en la depresión bipolar como en el TDM, la incidencia de los acontecimientos adversos individuales (por ejemplo, acatisia, trastorno extrapiramidal, temblor, discinesia, distonía, inquietud, contracciones musculares involuntarias, hiperactividad psicomotora y rigidez muscular) no superó el 4% en ningún grupo de tratamiento. En los estudios a largo plazo de esquizofrenia y trastorno bipolar, la incidencia global de síntomas extrapiramidales emergentes del tratamiento fue similar entre quetiapina y placebo.
En estudios de corto plazo de dosis fijas (50 mg/día hasta 800 mg/día), controlados con placebo (que variaron de 3 a 8 semanas), la ganancia media de peso para los pacientes tratados con quetiapina varió desde 0,8 kg para la dosis diaria de 50 mg hasta 1,4 kg para la dosis diaria de 600 mg (siendo la menor ganancia para la dosis diaria de 800 mg), en comparación con 0,2 kg para los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes tratados con quetiapina que ganaron >7% de peso corporal varió desde un 5,3% para la dosis de 50 mg al día hasta un 15,5% para la dosis de 400 mg al día (siendo la menor ganancia para las dosis diarias de 600 y 800 mg), en comparación con 3,7% para los pacientes tratados con placebo.
Los ensayos de prevención de recaídas a más largo plazo tuvieron un periodo abierto (que variaba de 4 a 36 semanas) durante el cual se trató a los pacientes con quetiapina, seguido de un tiempo de retirada aleatorizado durante el cual se asignó al azar a los pacientes para recibir quetiapina o placebo. Para los pacientes que fueron asignados al azar a la quetiapina, la media del aumento de peso durante el periodo abierto fue de 2,56 kg, y en la semana 48 del periodo aleatorizado, la media del aumento de peso fue de 3,22 kg, en comparación con la basal del periodo abierto. Para los pacientes asignados al azar al placebo, la media del aumento de peso durante el periodo abierto fue de 2,39 kg, y en la semana 48 del periodo aleatorizado la media del aumento de peso fue de 0,89 kg, en comparación con la basal del periodo abierto.
En estudios controlados con placebo en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia, la incidencia de acontecimientos adversos cerebrovasculares por cada 100 años-paciente no fue mayor en los pacientes tratados con quetiapina que en los tratados con placebo
En todos ensayos de corto plazo controlados con placebo en monoterapia, en pacientes con un recuento basal de neutrófilos > 1,5 X 109/L, la incidencia de tener al menos un recuento de neutrófilos < 1,5 X 109/L, fue de un 1,9% en pacientes tratados con quetiapina en comparación con un 1,3% en pacientes tratados con placebo. La incidencia de los cambios a > 0,5 - < 1,0 X 19/L fue la misma (0,2%) en los pacientes tratados con quetiapina que con los pacientes tratados con placebo. En todos los ensayos clínicos (controlados con placebo, abiertos, con comparador activo; pacientes con un recuento basal de neutrófilos > 1,5 X 109/L), la incidencia de tener al menos un recuento de neutrófilos < 0,5 X 109/L fue de un 0,21% en pacientes tratados con quetiapina y del 0% en pacientes tratados con placebo y la incidencia de fue de un 0,75% en pacientes tratados con quetiapina y de un 0,11% en pacientes tratados con placebo.
En los ensayos clínicos de corto plazo de dosis fijas controlados con placebo, el tratamiento con quetiapina se asoció con una disminución dependiente de la dosis de las concentraciones de hormonas tiroideas. En los ensayos clínicos a corto plazo controlados con placebo, la incidencia de los posibles cambios clínicamente significativos en las concentraciones de hormonas tiroideas fue: T4 total: 3,4% para la quetiapina en comparación con 0,6% para el placebo; T4 libre: 0,7% para la quetiapina en comparación con 0,1% para el placebo; T3 total: 0,54% para la quetiapina en comparación con 0,0% para el placebo; T3 libre: 0,2% para la quetiapina en comparación con 0,0% para el placebo. La incidencia de los cambios en la TSH fue del 3,2% para la quetiapina en comparación con el 2,7% para el placebo. En los ensayos de corto plazo de monoterapia controlados con placebo, la incidencia de los posibles cambios recíprocos clínicamente significativos en T3 y TSH fue del 0,0%, tanto para la quetiapina como para el placebo y del 0,1% para la quetiapina en comparación con el 0,0 % para el placebo para los cambios en la T4 y TSH. Estos cambios en las concentraciones de hormona tiroidea generalmente no se asocian con hipotiroidismo clínicamente sintomático. La reducción en la T4 total y libre fue máxima en las primeras seis semanas de tratamiento con quetiapina, sin reducción adicional durante el tratamiento a largo plazo. En casi todos los casos, la interrupción del tratamiento con quetiapina se asoció con una reversión de los efectos sobre la T4 total y libre, independientemente de la duración del tratamiento. En ocho pacientes, cuando se midió la TBG (globulina de unión a la tiroxina), las concentraciones de la misma se mantuvieron sin cambios.
Cataratas/opacidad del cristalino
En un ensayo clínico para evaluar el potencial cataratogénico de la quetiapina (200-800 mg/día) en comparación con la risperidona (2-8 mg) en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, el porcentaje de pacientes con mayor grado de opacidad del cristalino no fue mayor con la quetiapina (4%) en comparación con la risperidona (10%), para los pacientes con al menos 21 meses de exposición.
Población pediátrica
La eficacia y seguridad de quetiapina fueron estudiadas en un estudio placebo controlado de 3 semanas para el tratamiento de la manía (n = 284 pacientes de los E.E.U.U., con edades comprendidas entre 10-17 años). Alrededor del 45% de la población de pacientes tenía un diagnóstico adicional de TDAH. Además, se llevó a cabo un estudio placebo controlado de 6 semanas para el tratamiento de la esquizofrenia (n = 222 pacientes, con edades comprendidas entre 13-17 años). En ambos estudios, los pacientes con una falta de respuesta conocida a la quetiapina fueron excluidos. El tratamiento con quetiapina se inició con 50 mg/día y el día 2 aumentarse a 100 mg/día; posteriormente la dosis se reguló a una dosis diana (manía 400-600 mg/día; esquizofrenia 400-800 mg/día) con incrementos de 100 mg/día administrados dos o tres veces al día.
En el estudio de la manía, la diferencia en el cambio medio del LS basal en la puntuación total YMRS (activo menos placebo) fue de - 5,21 para quetiapina 400 mg/día y -6,56 para quetiapina 600 mg/día. Las tasas de respuesta (mejora > 50% de YMRS) fueron de 64% para quetiapina 400 mg/día, el 58% para 600 mg/día y 37% en el grupo placebo.
En el estudio de la esquizofrenia, la diferencia en el cambio medio del LS basal en la puntuación total PANSS (activo menos placebo) fue de -8,16 para quetiapina 400 mg/día y -9,29 para quetiapina 800 mg/día. Ni las dosis bajas (400 mg/día), ni el régimen de dosis alta (800 mg/día) de quetiapina fueron superiores al placebo en lo que respecta al porcentaje de pacientes que alcanzaron respuesta, definida como > 30% de reducción respecto al valor basal en la puntuación PANSS total. Tanto en la manía como en la esquizofrenia dosis más altas produjeron tasas de respuesta numéricamente inferiores.
No hay datos disponibles sobre el mantenimiento de los efectos o de prevención de recaídas en este grupo de edad.
Una extensión de 26 semanas de etiqueta abierta para los ensayos en fase aguda (n = 380 pacientes), con dosis de quetiapina flexible entre 400-800 mg/día, aportaron datos de seguridad adicionales. El aumento de la presión arterial en niños y adolescentes y el aumento del apetito, síntomas extrapiramidales y elevación de la prolactina sérica fueron notificados con mayor frecuencia en niños y adolescentes que en pacientes adultos (ver secciones 4.4 y 4.8).
Síntomas extrapiramidales
En un ensayo de monoterapia a corto plazo controlado con placebo en pacientes adolescentes (13-17 años) con esquizofrenia, la incidencia acumulada de síntomas extrapiramidales fue de 12,9% para quetiapina y el 5,3% para el placebo, aunque la incidencia de las reacciones adversas individuales (por ejemplo, acatisia, temblor, trastornos extrapiramidales, hipocinesia, inquietud, hiperactividad psicomotora, rigidez muscular, disquinesia) no superaron el 4,1% en ningún grupo de tratamiento. En un ensayo de monoterapia a corto plazo controlado con placebo en niños y adolescentes (10-17 años) con manía bipolar, la incidencia acumulada de síntomas extrapiramidales fue del 3,6% para quetiapina y el 1,1% para el placebo. En un estudio de etiqueta abierta a largo plazo de esquizofrenia y manía bipolar, la incidencia acumulada de SEP emergentes del tratamiento fue del 10%.
Aumento de peso
En los ensayos clínicos a corto plazo en pacientes pediátricos (10-17 años), el 17% de los pacientes tratados con quetiapina y el 2,5% de los pacientes tratados con placebo ganaron > 7% de su peso corporal. Al ajustar por crecimiento normal durante más largo plazo, un incremento de al menos una desviación estándar 0,5 del valor inicial en Índice de Masa Corporal (IMC) fue utilizado como una medida de un cambio clínicamente significativo, el 18,3% de los pacientes que fueron tratados con quetiapina durante al menos 26 semana reunieron este criterio.
Suicidio /Pensamientos suicidas o empeoramiento clínico
A corto plazo en ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes pediátricos con esquizofrenia, la incidencia de eventos relacionados con el suicidio fue de 1,4% (2/147) para quetiapina y el 1,3% (1/75) para placebo en pacientes menores de 18 años. En ensayos controlados con placebo a corto plazo en
pacientes pediátricos con manía bipolar, la incidencia de eventos relacionados con el suicidio fue de 1,0% (2/193) para quetiapina y del 0% (0/90) para el placebo en pacientes menores de 18 años.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Quetiapina, administrada oralmente, es adecuadamente absorbida y se metaboliza extensamente. La biodisponibilidad de quetiapina no está significativamente afectada por la administración de alimentos.
Distribución
Quetiapina se une en un 83% aproximadamente a las proteínas plasmáticas.
Biotransformación
Las concentraciones molares máximas en estado de equilibrio del metabolito activo norquetiapina son el 35% de las observadas para quetiapina.
Los ensayos clínicos han demostrado que la quetiapina es eficaz cuando se administra dos veces al día. Esto se corrobora mediante los datos de una tomografía por emisión de positrones (TEP) que identificó que la ocupación del receptor en 5HT2 y D2 se mantiene hasta 12 horas después de la administración de quetiapina. La seguridad y eficacia de dosis superiores a 800mg/día no ha sido evaluada.
Metabolismo
Quetiapina se metaboliza extensamente en el hígado, suponiendo el compuesto original menos del 5% del material relacionado con el fármaco sin alterar en orina o heces tras la administración de quetiapina radiomarcada. Aproximadamente el 73% de la radiactividad se excreta en orina y el 21% en heces.
Las investigaciones in vitro establecieron que CYP3A4 es el enzima principal responsable del metabolismo de quetiapina mediado por el citrocromo P450. La norquetiapina se forma y elimina principalmente a través de CYP3A4.
En un ensayo de dosis múltiples en voluntarios sanos para evaluar la farmacocinética de la quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con ketoconazol, la administración conjunta de ketoconazol dio lugar a un aumento en la media de la Cmáx y el AUC de la quetiapina del 235% y 522% respectivamente, siendo la correspondiente disminución en la media del aclaramiento oral del 84%. La media de la semivida de la quetiapina se incrementó desde 2,6 hasta 6,8 horas, pero la media del tm4x se mantuvo sin cambios.
Se observó que quetiapina y varios de sus metabolitos (incluyendo norquetiapina) son inhibidores débiles de las actividades in vitro de los citocromos humanos P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Se observa la inhibición in vitro de CYP sólo a concentraciones de aproximadamente 5 a 50 veces mayores que las observadas en un rango de dosis en humanos de 300 a 800 mg/día. En base a estos resultados "in vitro", no es probable que la co-administración de quetiapina con otros medicamentos dé como resultado una inhibición clínicamente significativa del metabolismo de otro fármaco mediado por el citocromo P450. A partir de los estudios en animales, parece que quetiapina puede inducir enzimas citocromos P450. Sin embargo, en un estudio específico de interacción en pacientes psicóticos, no se observó aumento en la actividad del citocromo P450 tras la administración de quetiapina.
Eliminación
Las semividas de eliminación de quetiapina y norquetiapina son de aproximadamente 7 y 12 horas, respectivamente.
La fracción de dosis molar promedio de quetiapina libre y del metabolito plasmático humano activo norquetiapina se excreta en la orina en una cantidad <5%.
Linealidad/no linealidad
La farmacocinética de quetiapina y de norquetiapina es lineal en el rango posológico aprobado.
Poblaciones especiales Género
La cinética de quetiapina no difiere entre varones y mujeres.
Pacientes de edad avanzada
El aclaramiento medio de quetiapina en los pacientes de edad avanzada es de aproximadamente un 30 a un 50% inferior que el observado en adultos de 18 a 65 años de edad.
Alteración renal
El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en aproximadamente un 25% en sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min/1,73 m2), pero los valores individuales de aclaramiento se encuentran dentro del rango para sujetos normales.
Alteración hepática
El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se reduce en aproximadamente un 25% en sujetos con alteración hepática conocida (cirrosis alcohólica estable). Ya que quetiapina se metaboliza extensamente en el hígado, se esperan niveles plasmáticos elevados en la población con alteración hepática, pudiéndose requerir un ajuste posológico en estos pacientes (ver sección 4.2).
Población pediátrica
Niños y adolescentes (de 10 a 17 años)
Los datos farmacocinéticos se tomaron de muestras en 9 niños de 10-12 años y en 12 adolescentes, que estaban en tratamiento en estado estacionario con quetiapina 400 mg dos veces al día. En estado estacionario, los niveles plasmáticos de la dosis-normalizada del compuesto original, quetiapina, en niños y adolescentes (10-17 años), en general, fueron similares a los adultos, aunque en los niños Cmax se encontraba en el extremo superior del rango observado en los adultos. La AUC y Cmax para el metabolito activo, norquetiapina, fueron superiores, aproximadamente el 62% y 49% en niños (10-12 años) respectivamente, y el 28% y 14% en adolescentes (13-17 años) respectivamente, en comparación con los adultos.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No hubo evidencia de genotoxicidad en una serie de estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo.
En animales de laboratorio a un nivel de exposición clínicamente relevante, se observaron las siguientes desviaciones, las cuales no se han confirmado aún en la investigación clínica a largo plazo.
En ratas, se ha observado deposición de pigmento en la glándula tiroides; en monos Cynomolgus, se han observado hipertrofia de las células foliculares del tiroides, un descenso en los niveles T3 plasmáticos, disminución de la concentración de hemoglobina y un descenso en el recuento de glóbulos rojos y blancos y en perros, opacidad de los cristalinos y cataratas. (Para cataratas/opacidad del cristalino, ver la sección 5.1).
Teniendo en cuenta estos hallazgos, los beneficios del tratamiento con quetiapina necesitan ser sopesados frente a los riesgos de seguridad para el paciente.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Cada comprimido recubierto con película de Quetiapina Mylan 25 mg, 100 mg, 200 mg y 300 mg contiene:
Núcleo del comprimido:
Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina (E460)
Povidona 30
Estearato de magnesio (E572)
Carboximetilalmidón sódico de patata sin gluten (Tipo A)
Hidrogenofosfato de calcio dihidrato
Recubrimiento:
Hipromelosa (E464)
Dióxido de titanio (E171)
Además, los comprimidos de Quetiapina Mylan 25 mg contienen:
Macrogol 400
Óxido de hierro rojo (E172)
Además, los comprimidos de Quetiapina Mylan 100 mg contienen:
Macrogol 6000
Óxido de hierro amarillo (E172)
Talco
Además, los comprimidos de Quetiapina Mylan 200 mg contienen: Macrogol 400 Polisorbato 80
Además, los comprimidos de Quetiapina Mylan 300 mg contienen: Macrogol 400 Polisorbato 80
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blister de PVC/PVdC/aluminio.
1, 3, 6, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimidos por envase.
Para la dosis 25 mg: blísters perforados unidosis de 6 comprimidos por envase.
Para 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg: blísters perforados unidosis de 60 comprimidos por envase. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Frascos de HDPE con tapón de polipropileno.
60, 84, 90, 98, 100, 250, 500, 1000 comprimidos por frasco.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
C/ Plom, 2-4, 5a planta 08038 - Barcelona España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Quetiapina Mylan 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG, n° registro 69649 Quetiapina Mylan 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG, n° registro 69650 Quetiapina Mylan 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG, n° registro 69652 Quetiapina Mylan 300 mg comprimidos recubiertos con película EFG, n° registro 65653
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
27/febrero/2008
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
01/2014
La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/
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