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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Quetiapina Combix 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Combix 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Combix 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Combix 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Combix 300 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Quetiapina Combix 25 mg contiene 25 mg de quetiapina (como hemifumarato de quetiapina). Excipiente: 13,30 mg de lactosa monohidrato por comprimido.

Quetiapina Combix 100 mg contiene 100 mg de quetiapina (como hemifumarato de quetiapina) Excipiente: 53,20 mg de lactosa monohidrato por comprimido

Quetiapina Combix 150 mg contiene 150 mg de quetiapina (como hemifumarato de quetiapina) Excipiente: 79,80 mg de lactosa monohidrato por comprimido

Quetiapina Combix 200 mg contiene 200 mg de quetiapina (como hemifumarato de quetiapina) Excipiente: 106,400 mg de lactosa monohidrato por comprimido

Quetiapina Combix 300 mg contiene 300 mg de quetiapina (como hemifumarato de quetiapina) Excipiente: 159,60 mg de lactosa monohidrato por comprimido

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Quetiapina Combix 25 mg son comprimidos redondos, de color rosa, biconvexos, recubiertos con película y planos por los dos lados.

Quetiapina Combix 100 mg son comprimidos redondos, de color amarillo, biconvexos, recubiertos con película y planos por los dos lados.

Quetiapina Combix 150 mg son comprimidos redondos, de color amarillo pálido, biconvexos, recubiertos con película y planos por los dos lados.

Quetiapina Combix 200 mg son comprimidos redondos, de color blanco o casi blanco, biconvexos, recubiertos con película y planos por los dos lados.

Quetiapina Combix 300 mg son comprimidos de forma capsular, de color blanco o casi blanco, biconvexos, recubiertos con película, marcados con '300'en una cara y planos por la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Quetiapina está indicada para el tratamiento de:

•    Esquizofrenia.

•    Trastorno bipolar, incluido:

-    el tratamiento de los episodios maníacos moderados a graves en el trastorno bipolar

-    el tratamiento de los episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar

-    la prevención de la recurrencia en pacientes cuyo episodio maníaco o depresivo ha respondido

al tratamiento con quetiapina.

4.2    Posología y forma de administración

Existen regímenes de dosificación diferentes para cada indicación. Por tanto, se debe asegurar que los pacientes reciban una clara información sobre la dosificación adecuada para su enfermedad.

Adultos

Para el tratamiento de la esquizofrenia

Quetiapina debe ser administrada dos veces al día. La dosis diaria total durante los cuatro primeros días de tratamiento es 50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3) y 300 mg (Día 4). A partir del cuarto día, la dosis se valorará a la dosis efectiva usual de 300 a 450 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente, la dosis se puede ajustar dentro del rango de 150 a 750 mg/día.

Para el tratamiento de los episodios maníacos moderados a graves en el trastorno bipolar

Quetiapina debe ser administrada dos veces al día. Como monoterapia o terapia adyuvante a los estabilizadores del estado de ánimo, la dosis diaria total para los cuatro primeros días de tratamiento es 100 mg (Día 1), 200 mg (Día 2), 300 mg (Día 3) y 400 mg (Día 4). Los ajustes posológicos posteriores hasta 800 mg/día en el Día 6 deben realizarse mediante incrementos no superiores a 200 mg/día.

La dosis puede ajustarse dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente dentro del rango de 200 a 800 mg/día. La dosis efectiva usual está en el rango de 400 a 800 mg/día.

Para el tratamiento de los episodios depresivos en el trastorno bipolar

Quetiapina debe ser administrada una vez al día al acostarse. La dosis diaria total durante los cuatro primeros días de tratamiento es 50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3) y 300 mg (Día 4). La dosis diaria recomendada es de 300 mg. En los ensayos clínicos, no se observó un beneficio adicional en el grupo de 600 mg en comparación con el grupo de 300 mg. Algunos pacientes pueden beneficiarse de una dosis de 600 mg. En algunos pacientes, en caso de problemas de tolerancia, los ensayos clínicos han indicado que se puede considerar una reducción de la dosis hasta un mínimo de 200 mg. El tratamiento de los episodios depresivos en el trastorno bipolar debe ser iniciado por médicos con experiencia en el tratamiento del trastorno bipolar.

Para la prevención de la recurrencia en el trastorno bipolar

Para la prevención de la recurrencia de los episodios maníacos, mixtos o depresivos en el trastorno bipolar, los pacientes que han respondido a quetiapina en el tratamiento agudo del trastorno bipolar deben continuar el tratamiento con la misma dosis. Se puede ajustar la dosis dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente, dentro del rango de 300 a 800 mg/día administrados dos veces al día. Es importante que para el tratamiento de mantenimiento se utilice la dosis efectiva más baja.

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Pacientes de edad avanzada

Como con otros antipsicóticos y antidepresivos, Quetiapina Combix deberá emplearse con precaución en ancianos, especialmente durante el periodo inicial de tratamiento. Los pacientes de edad avanzada deben empezar con una dosis de quetiapina de 25 mg/día. La dosis debe ser aumentada diariamente en incrementos de 25 a 50 mg hasta una dosis efectiva. Puede ser necesario disminuir la frecuencia de valoración de la dosis de quetiapina y la dosis terapéutica diaria puede ser menor que la empleada en pacientes más jóvenes, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente. El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo de un 30% a 50% en pacientes ancianos en comparación con pacientes más jóvenes.

No se han evaluado la eficacia y seguridad en pacientes mayores de 65 años con episodios depresivos en el marco del trastorno bipolar.

Niños y adolescentes

Quetiapina no está recomendada para el uso en niños ni adolescentes menores de 18 años de edad, debido a la falta de datos que avalen su uso en este grupo de edad. La evidencia disponible de los ensayos clínicos controlados con placebo se presenta en las secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2.

Alteración renal

No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteración renal.

Alteración hepática

Quetiapina se metaboliza extensamente por el hígado; por tanto, quetiapina se debe emplear con precaución en pacientes con alteración hepática conocida, especialmente durante el periodo inicial de tratamiento. Los pacientes con alteración hepática conocida deberán iniciar el tratamiento con 25 mg/día. La dosis debe ser aumentada diariamente en incrementos de 25-50 mg/día hasta una dosis efectiva, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente.

Método de administración

Quetiapina Combix puede ser administrado con o sin alimentos.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de este medicamento.

Está contraindicada la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 3A4, tales como inhibidores de las proteasas del VIH, agentes antifúngicos de tipo azol, eritromicina, claritromicina y nefazodona (ver también sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Dado que quetiapina tiene varias indicaciones, debe considerarse el perfil de seguridad con respecto al diagnóstico individual del paciente y a la dosis administrada.

Niños y adolescentes (de 10 a 17 años de edad)

Quetiapina no está recomendada para el uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad, debido a la falta de datos para avalar su uso en este grupo de edad. Los ensayos clínicos con quetiapina han demostrado que además del conocido perfil de seguridad identificado en adultos (ver sección 4.8), ciertos acontecimientos adversos se produjeron con una mayor frecuencia en niños y adolescentes en comparación con los adultos (aumento del apetito, elevaciones de la prolactina sérica y síntomas extrapiramidales) y se identificó uno que no se había observado previamente en los estudios en adultos (aumentos de la presión arterial). Se han observado también cambios en los resultados de las pruebas de la función tiroidea en niños y adolescentes.

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Además, no se han estudiado las implicaciones de seguridad a largo plazo del tratamiento con quetiapina sobre el crecimiento y la maduración más allá de las 26 semanas. No se conocen las implicaciones a largo plazo para el desarrollo cognitivo y del comportamiento.

En los ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes niños y adolescentes tratados con quetiapina, quetiapina se asoció con una mayor incidencia de síntomas extrapiramidales (SEP) en comparación con placebo en pacientes tratados para la esquizofrenia y manía bipolar (ver sección

4.8).

Suicidio/pensamientos de suicidio o empeoramiento clínico

La depresión en el trastorno bipolar se asocia a un aumento del riesgo de pensamientos de suicidio, autolesiones y suicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Puesto que la mejoría podría no producirse durante las primeras semanas o más de tratamiento, se debe controlar estrechamente a los pacientes hasta que se produzca tal mejoría. Es común en la práctica clínica que el riesgo de suicidio pueda aumentar en las fases iniciales de la recuperación.

Además, los médicos deben considerar el posible riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio tras la suspensión brusca del tratamiento con quetiapina, debido a los conocidos factores de riesgo para la enfermedad en tratamiento. Otras enfermedades psiquiátricas para las que se prescribe quetiapina pueden también estar asociadas con un aumento del riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio. Además, estas enfermedades pueden ser comórbidas con los episodios depresivos mayores. Por tanto, las mismas precauciones que se toman cuando se trata a pacientes con episodios depresivos mayores deben tomarse cuando se trate a pacientes con otras enfermedades psiquiátricas.

Se sabe que los pacientes con antecedentes de acontecimientos relacionados con el suicidio, o los que presentan un grado significativo de ideación suicida antes del comienzo del tratamiento, tienen un mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, por lo que deben controlarse cuidadosamente durante el tratamiento. Un meta-análisis de ensayos clínicos controlados con placebo con medicamentos antidepresivos en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos, mostró un aumento del riesgo de comportamiento suicida con los antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años.

El tratamiento farmacológico se debe acompañar de una estrecha supervisión de los pacientes, y en particular de los de alto riesgo, especialmente al inicio del tratamiento y en cambios posteriores de dosis. Los pacientes (y los cuidadores de los pacientes) deben ser alertados sobre la necesidad de vigilar cualquier empeoramiento clínico, comportamientos o pensamientos suicidas y cambios inusuales en el comportamiento, y buscar inmediatamente asesoramiento médico si se presentan estos síntomas.

En estudios clínicos a corto plazo, controlados con placebo, de pacientes con episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar, se observó un aumento del riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio en pacientes adultos jóvenes (más jóvenes de 25 años de edad) que fueron tratados con quetiapina en comparación con los tratados con placebo (3,0% frente a 0%, respectivamente).

Somnolencia y mareo

El tratamiento con quetiapina se ha asociado con somnolencia y síntomas relacionados, tales como sedación (ver sección 4.8). En ensayos clínicos para el tratamiento de pacientes con depresión bipolar, su comienzo tuvo lugar por lo general en los 3 primeros días de tratamiento y fue predominantemente de intensidad leve a moderada. Los pacientes con depresión bipolar que experimenten somnolencia de intensidad fuerte podrían requerir un contacto más frecuente durante un mínimo de 2 semanas desde el comienzo de la somnolencia, o hasta que mejoren los síntomas y podría ser necesario que se considerara la interrupción del tratamiento.

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El tratamiento con quetiapina se ha relacionado con hipotensión ortostática y mareo asociado (ver sección 4.8), que, como la somnolencia, tiene comienzo normalmente durante el periodo inicial de ajuste de la dosis. Esto podría aumentar la aparición de lesiones accidentales (caídas), especialmente en los pacientes de edad avanzada. Por lo tanto, debe advertirse a los pacientes de que actúen con precaución hasta que se familiaricen con los posibles efectos medicamentote la medicación.

Enfermedad cardiovascular

Quetiapina será empleada con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, enfermedad cerebrovascular u otras enfermedades que predispongan a hipotensión.

Quetiapina puede inducir hipotensión ortostática, especialmente durante el periodo inicial de titulación de dosis; esto es más común en pacientes de edad avanzada que en pacientes adolescentes.Si esto ocurre, se debe considerar una reducción de la dosis o una frecuencia de valoración más gradual. Se puede considerar una pauta de titulación más lenta en pacientes con enfermedad cardiovascular subyacente.

Convulsiones

En ensayos clínicos controlados, no existió diferencia en la incidencia de convulsiones en pacientes tratados con quetiapina o con placebo. No se dispone de datos sobre la incidencia de convulsiones en pacientes con antecedentes de trastorno convulsivo. Como con otros antipsicóticos, se recomienda precaución cuando se traten pacientes con antecedentes de convulsiones (ver sección 4.8).

Síntomas extrapiramidales

En ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes adultos, quetiapina se asoció con un aumento en la incidencia de síntomas extrapiramidales (SEP) en comparación con placebo en pacientes tratados por episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar (ver sección 4.8 y sección 5.1).

El uso de quetiapina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietud subjetivamente desagradable o angustiosa y la necesidad de moverse a menudo acompañada por una incapacidad para sentarse o quedarse quieto. Esto es más probable que ocurra en las primeras semanas de tratamiento. En pacientes que desarrollan estos síntomas, un aumento de la dosis puede ser perjudicial.

Discinesia tardía

La discinesia tardía es un síndrome potencialmente irreversible que consiste en movimientos involuntarios y que puede aparecer en pacientes tratados con medicamentos antipsicóticos incluido. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, se deberá considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con quetiapina. Los síntomas de discinesia tardía pueden empeorar o incluso presentarse tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.8).

Síndrome neuroléptico maligno

El síndrome neuroléptico maligno se ha asociado al tratamiento con antipsicóticos, incluyendo quetiapina (ver sección 4.8). Las manifestaciones clínicas incluyen hipertermia, estado mental alterado, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y aumento de creatinina-fosfocinasa. En tal caso, se interrumpirá la terapia con quetiapina y se administrará el tratamiento médico apropiado.

Neutropenia grave

En los ensayos clínicos con quetiapina se ha notificado de forma poco frecuente neutropenia grave (recuento de neutrófilos <0,5 X 10⁹/l). La mayoría de los casos de neutropenia grave han tenido lugar en los dos primeros meses tras el comienzo del tratamiento con quetiapina. No se estableció una relación evidente con la dosis. Durante la experiencia de post-comercialización, tras la suspensión del tratamiento con quetiapina, se ha observado la resolución de la leucopenia y/o neutropenia. Los posibles factores de riesgo para la neutropenia incluyen un recuento bajo preexistente de glóbulos blancos (RGB) y antecedentes de neutropenia inducida por medicamentos. Se debe interrumpir la administración de quetiapina en pacientes con un recuento de neutrófilos <1,0 X 10⁹/l. Se debe observar a los pacientes en cuanto a la aparición de signos y síntomas de infección y se debe realizar un seguimiento de los recuentos de neutrófilos (hasta que superen 1,5 X 10⁹/l) (ver sección 5.1).

Interacciones

Ver también sección 4.5.

El empleo concomitante de quetiapina con un inductor potente de enzimas hepáticos, tal como carbamazepina o fenitoína, disminuye sustancialmente las concentraciones plasmáticas de quetiapina, lo que puede afectar a la eficacia del tratamiento con quetiapina. En pacientes que están siendo tratados con un inductor de enzimas hepáticos, el tratamiento con quetiapina se deberá iniciar solamente si el médico considera que los beneficios de quetiapina superan los riesgos de retirar el inductor de enzimas hepáticos. Es importante que todo cambio en el inductor sea gradual y, si se requiere, sea reemplazado por un no inductor (por ejemplo, valproato de sodio).

Peso

Se ha notificado aumento de peso en pacientes que han sido tratados con quetiapina y deben ser supervisados realizándose un control clínico adecuado de acuerdo con las guías para el uso de antipsicóticos (ver secciones 4.8 y 5.1).

Hiperglucemia

Raramente se ha notificado hiperglucemia y/o desarrollo o exacerbación de la diabetes ocasionalmente asociada con cetoacidosis o coma, incluyendo algunos casos mortales (ver sección

4.8). En algunos casos, se ha notificado un aumento previo del peso corporal, que puede ser un factor predisponente. Se aconseja un control clínico adecuado de acuerdo con las guías para el uso de antipsicóticos. En pacientes tratados con cualquier agente antipsicótico, incluida quetiapina, deben observarse los signos y síntomas de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) ; en los pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo para la diabetes mellitus debe controlarse regularmen el empeoramiento del control de glucosa. Debe controlarse regularmente el peso.

Lípidos

Se han observado aumentos de triglicéridos, colesterol LDL y total, y disminución de colesterol HDL en ensayos clínicos con quetiapina (ver sección 4.8). Se deben controlar los cambios en los niveles de lípidos de una manera clínicamente apropiada.

Riesgo metabólico

Dados los cambios en el peso, glucosa en sangre (hiperglucemia) y lípidos observados en los estudios clínicos, los pacientes (incluyendo los que presenten valores basales normales) podrían experimentar un empeoramiento de sus perfiles de riesgo metabólicos, lo que debe ser controlado de una forma clínicamente apropiada (ver también sección 4.8).

Prolongación de QT

En los ensayos clínicos y cuando se emplea de acuerdo a la información incluida en la Ficha Técnica, quetiapina no se asoció a un aumento persistente en los intervalos absolutos de QT. En la postcomercialización, se notificó prolongación del QT con quetiapina a dosis terapéuticas (ver sección

4.8) y en caso de sobredosis (ver sección 4.9). Como con otros antipsicóticos, se debe tener precaución cuando se prescriba quetiapina en pacientes con enfermedad cardiovascular o antecedentes familiares de prolongación del QT. También se debe tener precaución cuando se prescriba quetiapina con medicamentos que se sabe aumentan el intervalo QT o con neurolépticos de forma concomitante, especialmente en ancianos, en pacientes con síndrome congénito de QT largo, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipopotasemia o hipomagnesemia (ver sección 4.5).

Retirada

Tras la suspensión brusca del tratamiento con quetiapina, se han descrito síntomas de retirada agudos tales como insomnio, náuseas, cefalea, diarrea, vómitos, mareo e irritabilidad. También puede aparecer síntomas psicóticos recurrentes y se ha notificado la aparición de alteraciones involuntarias del movimiento (como acatisia, distonía y discinesia). Se aconseja una retirada gradual del tratamiento durante un período de al menos una a dos semanas (ver sección 4.8).

Pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia

Quetiapina no está aprobada para el tratamiento de la psicosis relacionada con demencia.

Con algunos antipsicóticos atípicos, en ensayos aleatorizados controlados con placebo realizados en población de pacientes con demencia, se ha observado un aumento de aproximadamente 3 veces en el riesgo de aparición de acontecimientos adversos cerebrovasculares. Se desconoce el mecanismo para este aumento del riesgo. No se puede excluir un aumento del riesgo para otros antipsicóticos o para otras poblaciones de pacientes. Quetiapina debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular.

En un meta-análisis de antipsicóticos atípicos, se ha notificado que los pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia presentan un mayor riesgo de muerte en comparación con placebo. Sin embargo, en dos estudios con quetiapina controlados con placebo de 10 semanas de duración en la misma población de pacientes (n=710; edad media: 83 años; intervalo: 56-99 años) la incidencia de mortalidad en pacientes tratados con quetiapina fue del 5,5% frente al 3,2% en el grupo de placebo. Los pacientes de estos ensayos fallecieron debido a diferentes causas acordes con las expectativas para esta población. Estos datos no establecen una relación causal entre el tratamiento con quetiapina y el fallecimiento de pacientes ancianos con demencia.

Efectos hepáticos

Si aparece ictericia, debe interrumpirse el tratamiento con quetiapina.

Enfermedad concomitante

Disfagia

Se han notificado disfagia y aspiración con quetiapina (ver sección 4.8). Aunque la relación de causalidad con neumonía por aspiración no se ha establecido,se debe utilizar quetiapina con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

Tromboembolismo venoso (TEV)

Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con medicamentos antipsicóticos. Dado que los pacientes tratados con antipsicóticos a menudo presentan factores de riesgo adquiridos de

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TEV, se deben identificar todos los posibles factores de riesgo de TEV antes y durante el tratamiento con quetiapina y llevar a cabo las medidas preventivas.

Pancreatitis

Se ha notificado pancreatitis en los ensayos clínicos y durante la experiencia post-comercialización Entre las notificaciones posteriores a la comercialización, aunque no en todos los casos los pacientes presentaban factores de riesgo, muchos pacientes tenían factores que, se sabe están asociados con pancreatitis, tales como el aumento de los triglicéridos (ver sección 4.4, Lípidos), cálculos biliares y consumo de alcohol.

Información adicional

Los datos de quetiapina en combinación con divalproex o litio en los episodios maníacos agudos moderados a graves son limitados; sin embargo, el tratamiento en combinación fue bien tolerado (ver secciones 4.8 y 5.1). Los datos mostraron un efecto aditivo en la semana 3.

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Teniendo en cuenta los efectos principales de quetiapina sobre el sistema nervioso central, quetiapina será empleada con precaución en combinación con otros fármacos de acción central y alcohol.

El citocromo P450 (CYP) 3A4 es el enzima principal responsable del metabolismo de quetiapina mediado por el citocromo P450. En un estudio de interacción con voluntarios sanos, la administración concomitante de quetiapina (dosis de 25 mg) con ketoconazol, un inhibidor de CYP3A4, produjo un aumento de 5 a 8 veces en el AUC de quetiapina. En base a esto, está contraindicado el uso concomitante de quetiapina con inhibidores de CYP3A4. Tampoco está recomendado consumir zumo de pomelo durante el tratamiento con quetiapina.

Quetiapina no induce los sistemas enzimáticos hepáticos implicados en el metabolismo de la antipirina. No obstante, en un estudio de dosis múltiple en pacientes para evaluar la farmacocinética de quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina (un conocido inductor de enzimas hepáticos), la co-administración de carbamazepina incrementó significativamente el aclaramiento de quetiapina. Este incremento en el aclaramiento redujo, por término medio, la exposición sistémica a quetiapina (determinada mediante el AUC) hasta un 13% en comparación a la exposición durante la administración de quetiapina sola, aunque en algunos pacientes se observó un efecto mayor. Como consecuencia de esta interacción, se pueden producir concentraciones plasmáticas menores, lo que puede afectar a la eficacia del tratamiento con quetiapina. La coadministración de quetiapina y fenitoína (otro inductor del enzima microsomal) causó un aclaramiento muy alto de quetiapina de aproximadamente el 450%. En pacientes que están siendo tratados con un inductor de enzimas hepáticos, el tratamiento con quetiapina se deberá iniciar solamente si el médico considera que los beneficios de quetiapina superan los riesgos de retirar el inductor de enzimas hepáticos. Es importante que todo cambio en el inductor sea gradual y, si se requiere, sea reemplazado por un no inductor (por ejemplo, valproato de sodio) (ver también sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

La farmacocinética de quetiapina no se alteró significativamente por la co-administración de los antidepresivos imipramina (un conocido inhibidor de CYP 2D6) o fluoxetina (un conocido inhibidor de CYP 3A4 y de CYP 2D6).

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La farmacocinética de quetiapina no se alteró significativamente por la co-administración de los antipsicóticos risperidona o haloperidol. El uso concomitante de quetiapina y tioridazina provocó un aumento en el aclaramiento de quetiapina de aproximadamente el 70%.

La farmacocinética de quetiapina no se alteró tras la co-administración con cimetidina.

La farmacocinética de litio no se alteró con la co-administración de quetiapina.

La farmacocinética del ácido valproico y de quetiapina no se alteró de forma clínicamente relevante cuando se administraron simultáneamente como valproato de semisodio (también llamado divalproex de sodio (USAN)) y quetiapina. El valproato de semisodio es un compuesto de coordinación estable compuesto de valproato de sodio y ácido valproico en una relación molar 1:1. Un estudio retrospectivo en niños y adolescentes que recibieron valproato, quetiapina, o ambos, encontró una mayor incidencia de leucopenia y neutropenia en el grupo que recibió la combinación frente a los grupos en monoterapia.

No se han realizado estudios formales de interacción con medicamentos cardiovasculares frecuentemente utilizados.

Se debe tener precaución cuando se emplee quetiapina de forma concomitante con medicamentos que se sabe causan desequilibrio electrolítico o aumentan el intervalo QTc.

Ha habido notificaciones de resultados falsos positivos en enzimoinmunoensayos para metadona y ntidepresivos tricíclicos en pacientes que han tomado quetiapina. Se recomienda la confirmación de los resultados cuestionables de la detección por inmunoensayo mediante una técnica cromatográfica apropiada.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de quetiapina durante el embarazo. Hasta la fecha, no existen indicaciones de peligrosidad en pruebas en animales, aunque no han sido examinados los posibles efectos sobre los ojos del feto. Por tanto, quetiapina solamente se utilizará durante el embarazo si los beneficios justifican los riesgos potenciales. Tras el empleo de quetiapina durante el embarazo, se observaron síntomas de abstinencia neonatal.

Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (incluida Quetiapina) durante el tercer trimestre del embarazo presentan riesgo de reacciones adversas, incluyendo síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia que pueden variar en gravedad y duración tras el parto. Ha habido notificaciones de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o trastorno alimenticio.

En consecuencia, los recién nacidos deben ser estrechamente supervisados.

Se han publicado informes sobre la excreción de quetiapina en la leche materna humana, no obstante el grado de excreción no fue concordante. En consecuencia, se deberá aconsejar a las mujeres que se encuentran en periodo de lactancia que eviten dicha lactancia durante el tratamiento con quetiapina.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Teniendo en cuenta sus efectos principales sobre el sistema nervioso central, quetiapina puede interferir con actividades que requieran alerta mental. Por tanto, se deberá aconsejar a los pacientes que no conduzcan o utilicen maquinaria hasta que se conozca la susceptibilidad individual.

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Las reacciones adversas a medicamentos (RAs) más frecuentemente notificadas con quetiapina son somnolencia, mareo, sequedad de boca, astenia leve, estreñimiento, taquicardia, hipotensión ortostática y dispepsia.

Como con otros antipsicóticos, se han asociado a quetiapina, aumento de peso, síncope, síndrome neuroléptico maligno, leucopenia, neutropenia y edema periférico.

La incidencia de RAs asociadas al tratamiento con quetiapina, se tabulan a continuación según el formato recomendado por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS Grupo de Trabajo III; 1995).

Las frecuencias de los acontecimientos adversos se clasifican de la forma siguiente:

Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raros (>1/10.000, <1/1.000) y muy raros (<1/10.000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes: Frecuentes:	Disminución de la hemoglobina23 Leucopenia,1, 29 disminución del recuento de neutrófilos, aumento de eosinófilos28
Poco frecuentes: Raros: Frecuencia no conocida:	Trombocitopenia, anemia, disminución del recuento de plaquetas14 Agranulocitosis27 Neutropenia1
Trastornos del sistema inmunológico Poco frecuentes: Muy raros:	Hipersensibilidad (incluyendo reacciones alérgicas en la piel) Reacción anafiláctica6
Trastornos endocrinos Frecuentes:	Hiperprolactinemia16, disminución de T4 total25, descenso de T4 libre25, disminución de T3 total25,
	aumento de TSH25
Poco frecuentes: Muy raros:	Disminuciónde T3 libre25, hipotiroidismo22 Secreción inapropiada de la hormona antidiurética
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes:	Elevación de los niveles de triglicéridos 11 31 séricos ,
	Elevación del colesterol total
Frecuentes:	(predominantemente colesterol LDL)12,31 Disminución del colesterol HDL18,31, aumento de peso9,31 Aumento del apetito, aumento de la glucosa en
Poco frecuentes: Raros:	sangre a niveles hiperglucémicos7,31 Hiponatremia20, diabetes mellitus1,5,6 Síndrome metabólico30
Trastornos psiquiátricos Frecuentes:	Sueños anormales y pesadillas, ideación suicida y
Raros:	comportamientos suicida21 Sonambulismo y otras reacciones relacionadas tales como hablar dormido y desorden alimenticio relacionado con el sueño
Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Frecuentes:	Mareo4,17, somnolencia217,Cefalea, Síncope4,17,Síntomas extrapiramidales1,13 , disartria
Poco frecuentes:	Convulsión1, síndrome de las piernas inquietas,

discinesia tardía^1,

Trastornos cardíacos Frecuentes: Poco frecuentes:	Taquicardia1 2 3 4 5, palpitaciones24 1 1 O 1 Q OO Prolongación del QT bradicardia
Trastornos oculares Frecuentes:	Visión borrosa
Trastornos vasculares Frecuentes: Raros:	Hipotensión ortostática4,17 Tromboembolismo venoso1
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes:	Rinitis, disnea24
Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: Frecuentes: Poco frecuentes: Raros:	Sequedad de boca Estreñimiento, dispepsia, vómitos26 Disfagia6 Pancreatitis1
Trastornos hepatobiliares Frecuentes: Raros:	Elevación de las transaminasas séricas (ALT, AST)3, Elevación de los niveles de gamma-GT7 Ictericia6, hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy raros: Frecuencia no conocida:	Angioedema6, síndrome de Stevens-Johnson8 9 Necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme
Trastornos musculoesqueléticos y Del tejido conjuntivo Muy raros:	Rabdomiólisis
Embarazo, puerperio y condiciones perinatales Frecuencia no conocida:	Síndrome de abstinencia neonatal32
Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: Raros:	Disfunción sexual Priapismo, galactorrea, hinchazón de las mamas, trastornos menstruales
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: Frecuentes: Raros:	Síntomas de retirada (discontinuación) 1,10 Astenia leve, edema periférico, irritabilidad, pirexia Síndrome neuroléptico maligno1, hipotermia
Exploraciones complementarias
Raros:	Elevación de creatina-fosfocinasa en sangre15

an

9.    Basado en un aumento >7% del peso corporal desde el valor inicial. Se produce predominantemente durante las primeras semanas de tratamiento en adultos.

10.    Se han observado, más frecuentemente en ensayos clínicos en fase aguda, controlados con placebo, en monoterapia, que evaluaron los síntomas de discontinuación, los siguientes síntomas de retirada: insomnio, náuseas, cefalea, diarrea, vómitos, mareo, e irritabilidad. La incidencia de estas reacciones había disminuido significativamente después de una semana de discontinuación.

11.    Triglicéridos > 200 mg/dL (> 2,258 mmol/L) (pacientes > 18 años de edad) o > 150 mg/dL (> 1,694 mmol/L) (pacientes

<    18 años de edad) en al menos una ocasión.

12.    Colesterol > 240 mg/dL (> 6,2064 mmol/L) (pacientes > 18 años de edad) o > 200 mg/dL (> 5,172 mmol/L) (pacientes <

18 años de edad) en al menos una ocasión. Se ha observado muy frecuentemente un aumento del colesterol LDL de > 30 mg/dL (> 0,769 mmol/L). El cambio medio en los pacientes que tuvieron este aumento fue de 41,7 mg/dL (> 1,07 mmol/L).

13.    Véase el texto más abajo.

14.    Plaquetas < 100 x 10⁹/L en al menos una ocasión.

15.    Basado en los acontecimientos adversos de los ensayos clínicos las notificaciones de aumento de creatina-fosfocinasa en sangre no se asociaron con el síndrome neuroléptico maligno.

16. Niveles de prolactina (pacientes >18 años de edad): >20 pg/l (>869,56 pmol/l) en varones; >30 pg/l (>1304,34 pmol/l) en mujeres en cualquier momento.

17.    Podría dar lugar a caídas.

18.    Colesterol HDL: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) en varones; < 50 mg/dL (1,282 mmol/L) en mujeres en cualquier momento.

19.    Incidencia de pacientes que presentan un cambio del QTc de < 450 mseg a > 450 mseg con un aumento de > 30 mseg. En los ensayos con quetiapina, controlados con placebo, el cambio medio y la incidencia de pacientes que presentan un cambio a un nivel clínicamente significativo es similar entre quetiapina y placebo.

20.    Cambio de >132 mmol/L a < 132 mmol/L en al menos una ocasión.

21.    Se han notificado casos de ideación suicida y comportamientos suicidas durante el tratamiento con quetiapina o poco después de la interrupción del tratamiento (ver secciones 4.4 y 5.1).

22.    Ver sección 5.1

23.    Se produjo una disminución de hemoglobina a < 13 g/dL (8,07 mmol/L) en varones, a 12 <g/dL (7,45 mmol/L) en mujeres, al menos en una ocasión en el 11 % de los pacientes con quetiapina en todos los ensayos incluidos los períodos de extensión abiertos. Para estos pacientes, la disminución máxima media de hemoglobina en cualquier momento fue de -1,50 g/dL.

24.    Estas notificaciones se produjeron a menudo en el marco de taquicardia, mareo, hipotensión ortostática y/o enfermedad cardíaca/respiratoria subyacente.

25.    Basado en los cambios desde el valor basal normal hasta un valor potencialmente importante desde el punto de vista clínico en cualquier momento postbasal en todos los ensayos. Los cambios en T₄ total, T₄ libre, T₃ total y T₃ se definen como

<    0,8 x LLN (pmol/L) y el cambio en TSH es > 5 mUI/L en cualquier momento.

26.    Basado en el aumento de la tasa de vómitos en los pacientes ancianos (> 65 años de edad).

27.    Cambio en los neutrófilos desde >1,5 x 10⁹/L en el momento basal hasta <0,5 x 10⁹/L en

cualquier momento durante el tratamiento28. Basado en los cambios desde el valor basal normal hasta un valor potencialmente importante desde el punto de vista clínico en cualquier momento postbasal en todos los ensayos. Los cambios en los eosinófilos se definen como > 1 x 109 células/L en cualquier momento.

29.    Basado en los cambios desde el valor basal normal hasta un valor potencialmente importante desde el punto de vista clínico en cualquier momento postbasal en todos los ensayos. Los cambios en los glóbulos blancos se definen como <3 x 10⁹ células/L en cualquier momento.

30.    Basado en informes de acontecimientos adversos de síndrome metabólico de todos los ensayos clínicos con quetiapina.

31.    En algunos pacientes, se observó en estudios clínicos un empeoramiento de más de uno de los factores metabólicos de peso, glucosa en sangre y lípidos (ver sección 4.4).

32.    Ver sección 4.6.

33.    Puede ocurrir al inicio del tratamiento y está asociado con hipotensión y/o síncope. Frecuencia basada en las notificaciones de reacciones adversas de bradicardia y sucesos relacionados en todos los ensayos clínicos de quetiapina.

Con el uso de neurolépticos se han notificado casos de prolongación del QT, arritmia ventricular, muerte súbita inexplicada, paro cardiaco y muy raramente torsades de pointes, siendo considerados efectos de clase (ver sección 4.4.).

Niños y adolescentes (de 10 a 17 años de edad)

Las mismas reacciones adversas descritas anteriormente para adultos deben ser consideradas para niños y adolescentes. La siguiente tabla resume las reacciones adversas que se producen con una mayor categoría de frecuencia en pacientes niños y adolescentes (10-17 años de edad) que en la población adulta o las reacciones adversas que no han sido identificadas en la población adulta.

Las frecuencias de los acontecimientos adversos se clasifican de la forma siguiente:

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Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raros (>1/10.000, <1/1.000) y muy raros (<1/10.000), desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes:_Aumento del apetito_

Exploraciones complementarias

Muy frecuentes:    Elevaciones de prolactina¹, aumentos de la

_presión arterial²_

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes:_Síntomas extrapiramidales³_

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes:_Irritabilidad⁴_

1.    Niveles de prolactina (pacientes < 18 años de edad): >20 gg/L (>869,56 pmol/L) en varones; >26 gg/L (>1130,428 pmol/L) en mujeres en cualquier momento. Menos del 1% de los pacientes tuvo un aumento hasta un nivel de prolactina >100 gg/L.

2.    Basado en los cambios por encima de los umbrales clínicamente significativos (adaptado a partir de los criterios de los "National Institutes of Health") o aumentos >20 mm Hg para la presión arterial sistólica o >10 mm Hg para la diastólica en cualquier momento en dos ensayos, controlados con placebo, en fase aguda (3-6 semanas) en niños y adolescentes.

3.    Ver sección 5.1.

4.    Nota: la frecuencia es consistente con la observada en adultos, pero la irritabilidad puede estar asociada a implicaciones clínicas diferentes en niños y adolescentes en comparación con adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

En general, los signos y síntomas notificados fueron los resultantes de una exageración de los efectos farmacológicos conocidos del principio activo, es decir, somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión.

Se han notificado desenlaces mortales en ensayos clínicos tras una sobredosis aguda de 13,6 gramos y en la post-comercialización con dosis tan bajas como 6 gramos de quetiapina sola. Sin embargo, también se ha notificado supervivencia tras sobredosis agudas de hasta 30 gramos.

En la experiencia post-comercialización, se han producido notificaciones raras de sobredosis con quetiapina sola que causaron fallecimiento o coma. Adicionalmente, se han notificado los siguientes acontecimientos en el marco de la sobredosis en monoterapia con quetiapina: prolongación del QT, convulsiones, estado epiléptico, rabdomiolisis, depresión respiratoria, retención urinaria, confusión, delirio y/o agitación.

Los pacientes con enfermedad cardiovascular grave pre-existente podrían presentar un mayor riesgo de efectos de sobredosis (ver sección 4.4 Cardiovascular).

Tratamiento de la sobredosis

No existe un antídoto específico para quetiapina. En casos de signos graves, se deberá considerar la posible implicación de varios fármacos, recomendándose procedimientos de cuidados intensivos incluyendo el establecimiento y mantenimiento de una vía aérea abierta que asegure la oxigenación y ventilación adecuadas y la monitorización y apoyo del sistema cardiovascular. Ya que no se ha investigado la prevención de la absorción en la sobredosis, se deberá considerar el lavado gástrico ya que puede estar indicado en intoxicaciones graves y si fuera posible, realizarlo en una hora tras la ingestión. Se debe considerar la administración de carbón activado.

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En casos de sobredosis de quetiapina, debe tratarse la hipotensión resistente con las medidas apropiadas, tales como fluidos intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos (epinefrina, y dopamina deben de evitarse, ya que la estimulación beta puede empeorar la hipotensión en el marco de un bloqueo alfa inducido por quetiapina).

Se deberá mantener una estrecha supervisión y monitorización médica hasta la recuperación del paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antipsicóticos Código ATC: N05A H04

Mecanismo de acción

Quetiapina es un agente antipsicótico atípico. Quetiapina y el metabolito plasmático humano activo, norquetiapina, interaccionan con un amplio rango de receptores de neurotransmisión. Quetiapina y norquetiapina muestran afinidad por los receptores cerebrales de serotonina (5HT₂) y por los D1 y D2 de dopamina. Se cree que esta combinación de antagonismo de receptores con una mayor selectividad relativa para los receptores 5HT₂ que para los receptores dopaminérgicos D₂ contribuye a las propiedades antipsicóticas clínicas y a la baja incidencia de efectos secundarios extrapiramidales (SEP) de quetiapina en comparación con los antipsicóticos típicos. Adicionalmente, norquetiapina posee una alta afinidad por el transportador de norepinefrina (NET). Quetiapina y norquetiapina también poseen una alta afinidad por los receptores ai adrenérgicos e histaminérgicos, con una afinidad más baja por los receptores a₂ adrenérgicos y 5HT1A de la serotonina. Quetiapina no posee una afinidad apreciable por los receptores muscarínicos o benzodiazepínicos.

Efectos farmacodinámicos

Quetiapina es activa en los test de actividad antipsicótica, tales como respuesta condicionada de evitación.

También bloquea la acción de los agonistas de dopamina, determinada ya sea mediante el comportamiento o electrofisiológicamente, y eleva las concentraciones del metabolito de dopamina, un índice neuroquímico de bloqueo del receptor D2.

En los test pre-clínicos predictivos de SEP, quetiapina es diferente de los antipsicóticos típicos y posee un perfil atípico. Quetiapina no produce supersensibilidad al receptor D2 de dopamina tras la administración crónica. Quetiapina solamente origina una catalepsia ligera a dosis efectivas de bloqueo del receptor D2 de dopamina e, igualmente, después de la administración crónica, demuestra selectividad por el sistema límbico produciendo un bloqueo de despolarización de las neuronas mesolímbicas (A10), pero no de las nigrostriatales (A9) que contienen dopamina. Quetiapina muestra una carga distónica mínima en los monos Cebus sensibilizados a haloperidol o no tratados con el fármaco tras la administración aguda y crónica.

Se desconoce el grado en el que el metabolito norquetiapina contribuye a la actividad farmacológica de quetiapina en humanos.

Eficacia clínica

Esquizofrenia

Los resultados de tres ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con esquizofrenia, incluyendo una dosis fija de quetiapina en el rango de 75 a 750 mg/día, mostraron que no existía diferencia entre quetiapina y placebo en cuanto a la incidencia de SEP o el uso concomitante de anticolinérgicos. No se ha verificado la eficacia a largo plazo de quetiapina en la prevención de las

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recaídas de la esquizofrenia en ensayos clínicos. En ensayos clínicos abiertos, en pacientes con esquizofrenia, quetiapina fue efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en pacientes que mostraron una respuesta al tratamiento inicial, lo que sugiere una eficacia a largo plazo.

Trastorno bipolar

En cuatro ensayos clínicos controlados con placebo, que evaluaron dosis de quetiapina de hasta 800 mg/día para el tratamiento de manía bipolar, dos de ellos en monoterapia y los otros dos como terapia adyuvante de litio o valproato de semisodio, no se produjeron diferencias en la incidencia de SEP o uso concomitante de anticolinérgicos entre los grupos de tratamiento con quetiapina y placebo.

En ensayos clínicos, quetiapina han demostrado ser efectiva en el tratamiento de los síntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia. En un ensayo frente a clorpromazina y dos ensayos frente a haloperidol, quetiapina mostró una eficacia similar a corto plazo.

En ensayos clínicos, quetiapina ha demostrado ser efectiva como monoterapia o como terapia adyuvante, reduciendo los síntomas maníacos en pacientes con manía bipolar.La media de la mediana de la dosis de quetiapina en la última semana en pacientes que respondieron al tratamiento fue de aproximadamente 600 mg/día y aproximadamente el 85% de los pacientes que respondieron al tratamiento fueron tratados en el rango de dosis de 400 a 800 mg por día.

En 4 ensayos clínicos en pacientes con episodios depresivos asociados a trastorno bipolar I o bipolar II, con o sin ciclado rápido, el 51% de los pacientes tratados con quetiapina presentó al menos una mejoría del 50% en la puntuación total de la MADRS en la semana 8 frente al 37% de los pacientes tratado con placebo. El efecto antidepresivo fue significativo en el día 8 (semana 1). Se observaron menos episodios de tratamiento emergente de manía con quetiapina que con placebo.

Durante el tratamiento de continuación, el efecto antidepresivo se mantuvo en pacientes tratados con quetiapina (duración media del tratamiento 30 semanas). Quetiapina redujo el riesgo de recurrencia de cualquier acontecimiento del estado de ánimo (maníaco y depresivo) hasta un 49%. Quetiapina fue superior a placebo en el tratamiento de los síntomas de ansiedad asociados a depresión bipolar, como indica el cambio medio desde el inicio del tratamiento hasta la semana 8 en la puntuación total de EAH (Escala de ansiedad de Hamilton).

En un estudio a largo plazo (hasta 2 años de tratamiento, la exposición media a quetiapina fue de 191 días) que evaluó la prevención de la recurrencia en pacientes con episodios del estado de ánimo maníacos, depresivos o mixtos, quetiapina fue superior a placebo en el aumento del tiempo hasta la recurrencia de cualquier acontecimiento del estado de ánimo (maníaco, mixto o depresivo), en pacientes con trastorno bipolar I. El número de pacientes con un acontecimiento del estado de ánimo fue de 91 (22,5%) en el grupo de quetiapina, 208 (51,5%) en el grupo de placebo y 95 (26,1%) en el grupo de tratamiento con litio, respectivamente. En los pacientes que respondieron a quetiapina, cuando se compara el tratamiento continuado con quetiapina con el cambio de tratamiento a litio, los resultados indicaron que un cambio al tratamiento con litio no parece estar asociado con un aumento del tiempo hasta la recurrencia de un acontecimiento del estado de ánimo.

En dos estudios de prevención de recurrencia que evaluaron quetiapina en combinación con estabilizadores del estado de ánimo, en pacientes con manía, deprimidos o con episodios de estados de ánimo mixtos, la combinación con quetiapina fue superior a la monoterapia con estabilizadores del estado de ánimo aumentando el tiempo hasta la recurrencia de cualquier acontecimiento del estado de ánimo (maníaco, mixto o depresivo). El riesgo de recurrencia se redujo un 70%. Quetiapina se administró dos veces al día, en total, 400 mg a 800 mg al día en combinación con litio o valproato.

Seguridad clínica:

En ensayos clínicos, a corto plazo, controlados con placebo en esquizofrenia y manía bipolar la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue similar a la de placebo (esquizofrenia: 7,8% para quetiapina y 8,0% para placebo; manía bipolar: 11,2% para quetiapina y 11,4% para placebo). Se observaron tasas más altas de síntomas extrapiramidales en pacientes tratados con quetiapina en

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comparación con los tratados con placebo en los ensayos clínicos controlados con placebo, a corto plazo, en el TDM y depresión bipolar. En los ensayos controlados con placebo, a corto plazo, en depresión bipolar, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue del 8,9% para quetiapina en comparación con el 3,8% para placebo. En los ensayos clínicos, a corto plazo, controlados con placebo en monoterapia, en el trastorno depresivo mayor, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue del 5,4% para quetiapina liberación prolongada y del 3,2% para placebo. En un ensayo a corto plazo, controlado con placebo en monoterapia, en pacientes de edad avanzada con trastorno depresivo mayor, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue del 9,0% para quetiapina liberación prolongada y del 2,3% para placebo.

Tanto en depresión bipolar como en el TDM, la incidencia de los acontecimientos adversos individuales (por ejemplo, acatisia, trastorno extrapiramidal, temblor, discinesia, distonía, inquietud, contracciones musculares involuntarias, hiperactividad psicomotora y rigidez muscular) fueron generalmente bajos y no superó el 4% en ningún grupo de tratamiento.

En los estudios a corto plazo, controlados con placebo, con dosis fijas (50 mg/día a 800 mg/día) (oscilando desde 3 a 8 semanas), el aumento medio de peso en los pacientes tratados con quetiapina osciló desde 0,8 kg para la dosis diaria de 50 mg hasta 1,4 kg para la dosis diaria de 600 mg (con un aumento inferior para la dosis diaria de 800 mg), en comparación con 0,2 kg en los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes tratados con quetiapina que aumentaron >7% del peso corporal osciló desde el 5,3% para la dosis diaria de 50 mg hasta el 15,5% para la dosis diaria de 400 mg (con un aumento inferior para las dosis diarias de 600 y 800 mg), en comparación con el 3,7% en los pacientes tratados con placebo.

Los ensayos a largo plazo de prevención de recaídas tuvieron un período abierto (oscilando desde 4 hasta 36 semanas) durante el cual los pacientes fueron tratados con quetiapina, seguido por un período de retirada aleatorizado durante el cual los pacientes fueron aleatorizados a quetiapina o placebo. En los pacientes que fueron aleatorizados a quetiapina, el aumento medio de peso durante el período abierto fue de 2,56 kg, y para la semana 48 del período aleatorizado, el aumento medio de peso fue de 3,22 kg, en comparación con los valores basales en el período abierto. En los pacientes que fueron aleatorizados a placebo, el aumento medio de peso durante el período abierto fue de 2,39 kg, y para la semana 48 del período aleatorizado, el aumento medio de peso fue de 0,89 kg, en comparación con los valores basales en el período abierto.

En estudios controlados con placebo en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia, la incidencia de acontecimientos adversos cerebrovasculares por 100 pacientes-año no fue mayor en pacientes tratados con quetiapina que en pacientes tratados con placebo.

En todos los ensayos controlados con placebo en monoterapia, en pacientes con un recuento basal de neutrófilos > 1,5 X 10⁹/l, la incidencia de tener al menos un recuento de neutrófilos < 1,5 x 10⁹/l, fue de un 1,9 % en pacientes tratados con quetiapina en comparación con un 1,3% en pacientes tratados con placebo. La incidencia de tener al menos un recuento de neutrófilos > 0,5- <1,0 x 10⁹ / l fue la misma, (0,2%) en pacientes tratados con quetiapina como en los pacientes tratados con placebo. En todos los ensayos clínicos (controlados con placebo, abiertos, con comparador activo; pacientes con un recuento basal de neutrófilos > 1,5 X 10⁹/l), la incidencia de tener al menos un recuento de neutrófilos < 1,5 x 10⁹ / l fue de 2,9% y < 0,5 x 10⁹/l fue de 0,21% en pacientes tratados con quetiapina.

En ensayos clínicos a corto plazo de dosis fija controlados con placebo, el tratamiento con quetiapina se asoció a descensos relacionados con la dosis, de los niveles de hormonas tiroideas. La incidencia de cambios en TSH fue del 3,2% para quetiapina frente al 2,7% para placebo. En ensayos clínicos a corto plazo controlados con placebo, la incidencia de cambios potencialmente significativos desde el punto de vista clínico, fue: T₄ total: 3,4% para quetiapina frente a 0,6% para placebo; T₄ libre: 0,7% para quetiapina frente a 0,1% para placebo; T₃ total: 0,54% para quetiapina frente a 0,0% para placebo y T₃ total: 0,2% para quetiapina frente a 0,0% para placebo. La incidencia de cambio en TSH fue 3,2% para quetiapina frente a 2,7% para placebo. En ensayos clínicos a corto plazo controlados con placebo en monoterapia, la incidencia de cambios recíprocos, potencialmente significativos desde el punto de

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vista clínico en T₃ y TSH fue 0,0% para quetiapina y placebo y 0,1% para quetiapina frente a 0,0% para placebo para cambios en T₄ y TSH. Estos cambios en los niveles de hormonas tiroideas no están asociados generalmente con hipotiroidismo clínicamente sintomático. El reducción en T₄ total y libre fue máxima durante las primeras seis semanas de tratamiento con quetiapina, sin reducciones adiciones durante el tratamiento a largo plazo. En casi todos los casos, la interrupción del tratamiento con quetiapina se asoció con una desaparición de los efectos en T₄ total y libre, con independencia de la duración del tratamiento. En ocho pacientes en los que se determinó TBG, los niveles de TBG permanecieron sin cambios.

Cataratas/opacidades del cristalino

En un ensayo clínico para evaluar el potencial cataratogénico de quetiapina (200-800mg/día) frente a risperidona (2-8 mg/día) en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, el porcentaje de pacientes con grado de opacidad del cristalino aumentado no fue superior en quetiapina (4%) en comparación con risperidona (10%), para pacientes con al menos 21 meses de exposición.

Niños y adolescentes (de 10 a 17 años de edad)

Se estudió la eficacia y seguridad de quetiapina en un estudio controlado con placebo de 3 semanas de duración para el tratamiento de la manía (n = 284 pacientes de los EE.UU., de entre 10-17 años de edad). Alrededor del 45% de la población de pacientes tenía un diagnóstico adicional de TDAH (Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad). Además, se llevó a cabo un estudio controlado con placebo de 6 semanas de duración para el tratamiento de la esquizofrenia (n = 222 pacientes, con edades entre 13-17 años). En ambos estudios, se excluyeron los pacientes con falta conocida de respuesta a quetiapina. El tratamiento con quetiapina se inició con 50 mg/día y en el día 2, se aumentó a 100 mg/día; posteriormente la dosis fue valorada a una dosis objetivo (manía 400-600 mg/día; esquizofrenia 400-800 mg/día) con incrementos de 100 mg/día administrados dos o tres veces al día.

En el estudio de manía, la diferencia en el cambio medio de MC (mínimos cuadrados) desde los valores basales en la puntuación total de la YMRS (activo menos placebo) fue -5,21 para 400 mg/día de quetiapina y -6,56 para 600 mg/día de quetiapina. Las tasas de los que respondieron (mejoría en la YMRS > 50%) fueron del 64% para 400 mg/día de quetiapina, del 58% para 600 mg/día y del 37% en el brazo de placebo.

En el estudio de esquizofrenia, la diferencia en el cambio medio de MC (mínimos cuadrados) desde los valores basales en la puntuación total de la PANSS (activo menos placebo) fue -8,16 para 400 mg/día de quetiapina y -9,29 para 800 mg/día de quetiapina. Ni la dosis baja (400 mg/día) ni el régimen de dosis alta (800 mg/día) de quetiapina fueron superiores a placebo con respecto al porcentaje de pacientes que consiguieron respuesta, definida como una reducción del > 30% desde los valores basales en la puntuación total de la PANSS. Tanto en la manía como en la esquizofrenia, las dosis más altas tuvieron por resultado tasas de respuesta numéricamente más bajas.

No se disponen de datos sobre el mantenimiento del efecto o la prevención de la recurrencia en este grupo de edad.

Una extensión de tratamiento abierto de 26 semanas de los ensayos en fase aguda (n = 380 pacientes), con quetiapina dosificada de forma flexible a 400-800 mg/día, proporcionó datos adicionales de seguridad. Se notificaron aumentos de la presión arterial en niños y adolescentes y se notificaron aumento del apetito, síntomas extrapiramidales y elevaciones de la prolactina sérica con mayor frecuencia en niños y adolescentes que en pacientes adultos (ver secciones 4.4 y 4.8).

Síntomas extrapiramidales

En un ensayo, controlado con placebo, en monoterapia a corto plazo, en pacientes adolescentes (13-17 años de edad) con esquizofrenia, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue del 12,9% para quetiapina y del 5,3% para placebo, aunque la incidencia de los acontecimientos adversos individuales (por ejemplo, acatisia, temblor, trastorno extrapiramidal, hipocinesia, inquietud, hiperactividad psicomotora, rigidez muscular, discinesia) no superó el 4,1% en ningún grupo de tratamiento. En un

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ensayo, controlado con placebo, en monoterapia a corto plazo, en pacientes niños y adolescentes (1017 años de edad) con manía bipolar, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue del 3,6% para quetiapina y del 1,1% para placebo. En un estudio abierto a largo plazo en esquizofrenia y manía bipolar, la incidencia global de SEP emergentes del tratamiento fue del 10%.

Aumento de peso

En los ensayos clínicos a corto plazo en pacientes pediátricos (10-17 años de edad), el 17% de los pacientes tratados con quetiapina y el 2,5% de los pacientes tratados con placebo tuvieron un aumento del > 7% de su peso corporal. Al ajustar teniendo en cuenta el crecimiento normal a largo plazo, se utilizó un aumento de al menos 0,5 desviaciones estándar a partir de los valores basales en el Índice de Masa Corporal (IMC) como medida de un cambio clínicamente significativo; el 18,3% de los pacientes que fueron tratados con quetiapina durante al menos 26 semanas cumplieron este criterio.

Suicidio/Pensamientos de suicidio o Empeoramiento clínico

En los ensayos clínicos, controlados con placebo, a corto plazo en pacientes pediátricos con esquizofrenia, la incidencia de acontecimientos relacionados con el suicidio fue del 1,4% (2/147) para quetiapina y del 1,3% (1/75) para placebo, en pacientes < 18 años de edad. En los ensayos a corto plazo, controlados con placebo, en pacientes pediátricos con manía bipolar, la incidencia de acontecimientos relacionados con el suicidio fue del 1,0% (2/193) para quetiapina y del 0% (0/90) para placebo en pacientes <18 años de edad.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Quetiapina, administrada oralmente, se absorbe adecuadamente y se metaboliza extensamente. La biodisponibilidad de quetiapina no está significativamente afectada por la administración de alimentos. Quetiapina se une aproximadamente en un 83% a las proteínas plasmáticas. Las concentraciones molares máximas en estado de equilibrio del metabolito activo norquetiapina son el 35% de las observadas para quetiapina. Las vidas medias de eliminación de quetiapina y norquetiapina son de aproximadamente 7 y 12 horas, respectivamente.

Los ensayos clínicos han demostrado que quetiapina es eficaz cuando se administra dos veces al día.

Esto se ve apoyado por datos de un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET) que identificó que la ocupación del receptor 5HT₂ y D₂ se mantiene hasta 12 horas después de la administración de quetiapina.

La farmacocinética de quetiapina y de norquetiapina es lineal en el rango posológico aprobado. La cinética de quetiapina no difiere entre varones y mujeres.

El aclaramiento medio de quetiapina en los ancianos es de aproximadamente un 30 a un 50% inferior que el observado en adultos de 18 a 65 años de edad.

El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en aproximadamente un 25% en sujetos con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min/1,73 m²), pero los valores individuales de aclaramiento se encuentran dentro del rango para sujetos normales. La fracción de dosis molar promedio de quetiapina libre y del metabolito plasmático humano activo norquetiapina se excreta en la orina en una cantidad <5%.

Quetiapina se metaboliza extensamente en el hígado, representando el compuesto original menos del 5% del material relacionado con el fármaco sin alterar en orina o heces tras la administración de quetiapina radio marcada. Aproximadamente el 73% de la radiactividad se excreta en orina y el 21% en heces. El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se reduce en aproximadamente un 25% en personas con alteración hepática conocida (cirrosis alcohólica estable). Dado que quetiapina se metaboliza extensamente en el hígado, se esperan niveles plasmáticos elevados en la población con alteración hepática, pudiéndose requerir un ajuste posológico en estos pacientes (ver sección 4.2).

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Las investigaciones "in vitro" establecieron que CYP3A4 es el enzima principal responsable del metabolismo de quetiapina mediado por el citrocromo P450. Norquetiapina se forma y elimina principalmente a través de CYP3A4.

En un ensayo de dosis múltiples en voluntarios sanos donde se evaluó la farmacocinética de quetiapina antes y durante el tratamiento con ketoconazol, la co-administración de ketoconazol resultó en un aumento en la concentración plasmática máxima (Cmax) media y en el área bajo la curva (AUC) de quetiapina del 235% y 522%, respectivamente, con el correspondiente descenso del 84% en el aclaramiento oral medio. La media de las semividas de quetiapina se incrementó de 2,6 hasta 6,8 horas, pero el tiempo máximo (tmax) medio no cambió.

Se detectó que quetiapina y varios de sus metabolitos (incluyendo norquetiapina) son inhibidores débiles de las actividades in vitro de los citocromos humanos P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Se observa la inhibición in vitro de CYP sólo a concentraciones de aproximadamente 5 a 50 veces mayores que las observadas en un rango de dosis en humanos de 300 a 800 mg/día. En base a estos resultados "in vitro", no es probable que la co-administración de quetiapina con otros fármacos dé como resultado una inhibición clínicamente significativa del metabolismo de otro fármaco mediado por el citocromo P450. A partir de los estudios en animales, parece que quetiapina puede inducir enzimas citocromos P450. Sin embargo, en un estudio específico de interacción en pacientes psicóticos, no se observó aumento en la actividad del citocromo P450 tras la administración de quetiapina.

Niños y adolescentes (de 10 a 17 años de edad)

Se tomaron muestras para obtener datos farmacocinéticos en 9 niños de entre 10-12 años de edad y en 12 adolescentes, que estaban en tratamiento estable con 400 mg de quetiapina dos veces al día. En estado estacionario, los niveles plasmáticos con la dosis normalizada del compuesto original, quetiapina, en niños y adolescentes (10-17 años de edad) fueron en general similares a los de los adultos, aunque la C_max en los niños estuvo en el extremo superior del rango observado en los adultos.

El AUC y la C_max para el metabolito activo, norquetiapina, fueron más altos, aproximadamente el 62% y 49% en niños (10-12 años), respectivamente y el 28% y 14% en adolescentes (13-17 años), respectivamente, en comparación con los adultos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No hubo evidencia de genotoxicidad en una serie de estudios de genotoxicidad "in vitro" e "in vivo".

En animales de laboratorio a un nivel de exposición clínicamente relevante, se observaron las siguientes desviaciones, las cuales no se han confirmado aún en la investigación clínica a largo plazo: en ratas, se ha observado deposición de pigmento en la glándula tiroides; en monos Cynomolgus, se han observado hipertrofia de las células foliculares del tiroides, un descenso en los niveles T3 plasmáticos, disminución de la concentración de hemoglobina y un descenso en el recuento de glóbulos rojos y blancos y en perros, opacidad de los cristalinos y cataratas.

(Para cataratas/opacidades del cristalino ver sección 5.1).

Teniendo en cuenta estos hallazgos, los beneficios del tratamiento con quetiapina necesitan ser sopesados frente a los riesgos de seguridad para el paciente.

6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Núcleo

Lactosa monohidrato

Carboximetilalmidón sódico de patata (Tipo A)

Fosfato dicálcico dihidratado

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Povidona K30 Celulosa microcristalina Estearato magnésico

Recubrimiento Quetiapina Combix 25 mg

Opadry rosa (03B84929)

Hipromelosa 6cP Dióxido de titanio Macrogol 400 Óxido de hierro rojo Óxido de hierro amarillo

Recubrimiento Quetiapina Combix 100 mg

Opadry amarillo (03B52117)

Hipromelosa 6cP Dióxido de titanio Macrogol 400 Óxido de hierro amarillo

Recubrimiento Quetiapina Combix 150 mg

Opadry amarillo (03B82929)

Hipromelosa 6cP Dióxido de titanio Macrogol 400 Óxido de hierro amarillo

Recubrimiento Quetiapina Combix 200 mg

Hipromelosa E-5 Dióxido de titanio Macrogol 400

Recubrimiento Quetiapina Combix 300 mg

Hipromelosa E-5 Dióxido de titanio Macrogol 400

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

30 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blísteres de PVC-Aluminio. Cada envase contiene 6, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 y 100 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

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6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios Combix, S.L.

Polígono Industrial Alcobendas

C/ San Rafael, 3

28108 Alcobendas (Madrid)

España

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Quetiapina Combix 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 73.974 Quetiapina Combix 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 73.976 Quetiapina Combix 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 73.978 Quetiapina Combix 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 73.984 Quetiapina Combix 300 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 73.981

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Mayo de 2011

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Marzo 2014.

1

   Ver Sección 4.4.

2

   Se puede producir somnolencia, habitualmente durante las dos primeras semanas de tratamiento y generalmente se resuelve con la administración continuada de quetiapina.

3

   En algunos pacientes tratados con quetiapina, se han observado aumentos asintomáticos (cambio desde valores normales a > 3 veces X ULN en cualquier momento) de en los niveles de transaminasas séricas (ALT, AST) o de gamma-GT. Estas elevaciones fueron habitualmente reversibles durante el tratamiento continuado con quetiapina.

4

   Como con otros antipsicóticos con actividad bloqueante alfa1 adrenérgica, quetiapina puede inducir frecuentemente hipotensión ortostática, asociada a mareos, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el periodo inicial de valoración de dosis. (ver sección 4.4).

5

   Muy raramente, se han notificado casos de exacerbación de la diabetes preexistente.

6

   Se observó un aumento de la tasa de disfagia con quetiapina en relación a placebo solamente en los ensayos clínicos en

7

depresión bipolar.

8

   El cálculo de la frecuencia de estas RAs se ha realizado solamente a partir de los datos de post-comercialización.

9

Glucosa en sangre en ayunas > 126 mg/dL (>7,0 mmol/L) o glucosa en sangre sin estar en ayunas >200 mg/dL (> 11,1 mmol/L) en al menos una ocasión.