1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Protamina sulfato LEO Pharma 1.400 UI anti-heparina/ml solución inyectable y para perfusión

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Protamina sulfato 1.400 UI anti-heparina/ml (equivalente a 10 mg/ml) obtenida a partir de esperma de Onchorhynchus keta (salmón).

1 ml contiene 1.400 UI anti-heparina de protamina sulfato (10 mg)

5 ml contienen 7.000 UI anti-heparina de protamina sulfato (50 mg)

Excipiente: Sodio 3,3 mg/ml

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable y para perfusión.

Solución incolora, transparente.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Protamina sulfato puede utilizarse

-    en el tratamiento de sobredosis o hemorragia producida durante el tratamiento con

0    Heparina de Bajo Peso Molecular (HBPM)

-    para neutralizar el efecto anticoagulante de heparina o HBPM antes de cirugía de

-    para revertir el efecto anticoagulante de heparina en procedimientos de bypass cardiopulmonar

4.2    Posología y forma de administración

Protamina sulfato se administra como una inyección intravenosa lenta durante un periodo de unos 10 minutos o como una perfusión intravenosa lenta constante. La dosis máxima a administrar como inyección única (dosis en bolo) no debe exceder 5 ml (7.000 UI anti-heparina/50 mg de protamina sulfato). Teóricamente, la dosis debe establecerse a partir de los resultados de pruebas de coagulación sanguínea. Para este propósito es adecuada la determinación del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), el tiempo de coagulación activada (TCA), la actividad anti Xa y el ensayo de neutralización con protamina. Los ensayos de coagulación se realizan habitualmente a los 5-15 minutos de la administración de protamina sulfato. Pueden ser necesarias dosis adicionales puesto que la protamina sulfato se elimina de la sangre más rápidamente que la heparina y especialmente más rápidamente que la HBPM. La absorción prolongada tras administración subcutánea de heparina o HBPM puede ser también indicativo de que deben administrarse dosis repetidas.

Neutralización de Heparina:

1    ml de Protamina sulfato LEO Pharma (10 mg de protamina sulfato) neutralizará aproximadamente 1.400 UI de heparina. Puesto que la heparina posee una semivida relativamente corta cuando se administra por vía intravenosa (30 minutos - 2 horas), la dosis de protamina sulfato debe ajustarse en base al tiempo transcurrido desde que se interrumpió la administración intravenosa de heparina. La dosis de protamina sulfato en relación a la cantidad administrada de heparina debe reducirse si han transcurrido más de 15 minutos desde la finalización de la inyección intravenosa de heparina.

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Sugerencias_ft@aemps.es

Neutralización de Heparina de Bajo Peso Molecular (HBPM).

Generalmente, se recomienda una dosis de 1 ml de Protamina sulfato LEO Pharma (10 mg de protamina sulfato) cada 1.000 UI anti Xa de HBPM. La protamina sulfato neutraliza las diferentes HBPMs de distinta manera; por tanto en caso de sobredosis deben consultarse las recomendaciones del fabricante de la HBPM en cuestión (ver sección 5.1).

Protamina sulfato es capaz de neutralizar solo parcialmente la actividad anti Xa de la HBPM, y la neutralización no será más eficaz si se administran dosis superiores de protamina sulfato a las recomendadas.

El riesgo de que la neutralización sea incompleta con una única inyección de protamina sulfato existe en el caso de la neutralización de HBPM administrada subcutáneamente. La fase de absorción desde el lugar de inyección dará lugar a que cantidades adicionales de HBPM alcancen la circulación (también llamado ‘efecto depot’). En estos casos, pueden ser necesarias administraciones repetidas de protamina sulfato o puede emplearse una perfusión intravenosa lenta continua. Cuando se estima la dosis de protamina sulfato requerida en relación al tiempo que ha transcurrido desde la administración de la última dosis de HBPM, debe tenerse también en cuenta la semivida de las HBPMs.

Procedimientos de bypass cardiopulmonar

Se recomienda establecer la dosis de protamina sulfato a partir de los resultados de pruebas de coagulación sanguínea. Para este propósito es adecuada la determinación del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), el tiempo de coagulación activada (TCA), la actividad anti Xa y el ensayo de neutralización con protamina. Los ensayos de coagulación se realizan habitualmente a los 5-15 minutos de la administración de protamina sulfato. Generalmente, se administra una dosis de 0,1 ml a 0,2 ml (1 - 2 mg) de Protamina sulfato LEO Pharma por vía intravenosa por cada 100 unidades de heparina administradas.

No se ha establecido la eficacia y seguridad en neonatos y niños.

No se dispone de información con respecto a la utilización de protamina sulfato en pacientes con insuficiencia renal o enfermedad hepática o en ancianos.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a protamina sulfato o a alguno de los excipientes.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

La administración de protamina sulfato puede provocar reacciones anafilácticas y por tanto debe disponerse de medios de reanimación y tratamiento de shock.

La administración de protamina sulfato, particularmente cuando se realiza de forma muy rápida, puede causar hipotensión grave.

Pacientes con historia conocida de alergia al pescado, pacientes que han sido tratados con insulina protamina, sulfato de protamina o cloruro de protamina, hombres estériles y hombres que han sido sometidos a vasectomía (esterilización) pueden desarrollar hipersensibilidad (incluyendo reacciones anafilácticas) a la protamina sulfato y deben por tanto ser tratados bajo estrecha vigilancia.

Dosis excesivas pueden prolongar el tiempo de coagulación puesto que la protamina sulfato por sí misma posee actividad anticoagulante.

Ocasionalmente se ha notificado un efecto anticoagulante de rebote con hemorragia a pesar de la inhibición adecuada de la heparina por la protamina sulfato. Esto ocurre con mayor frecuencia en

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Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

caso de circulación extracorpórea en cirugía cardiovascular, en el intervalo comprendido entre los 30 minutos y las 18 horas después de la administración de protamina sulfato.

Los parámetros de coagulación deben monitorizarse cuidadosamente en pacientes sometidos a procedimientos prolongados que implican dosis repetidas de protamina, puesto que la trombocitopenia debida a circulación extracorpórea puede agravarse por la administración de protamina sulfato.

En caso de una sobredosis de heparina, en ausencia de hemorragia manifiesta, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo para el paciente antes de considerarse la utilización o no de protamina sulfato. En la evaluación debe tenerse en cuenta la semivida relativamente corta de la heparina y el riesgo potencial de la administración de protamina sulfato.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por 5 ml, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han llevado a cabo otros estudios de interacciones más que los realizados con heparina o HBPM.

4.6    Embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos disponibles sobre la utilización de protamina sulfato en mujeres embarazadas.

No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva en animales.

Sin embargo, cuando está indicado el tratamiento, Protamina sulfato LEO Pharma se utilizará durante el embarazo únicamente en caso de ser claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si la protamina sulfato se excreta en la leche. Debido a los potenciales efectos nocivos para los lactantes, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de protamina sulfato sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8    Reacciones adversas

Acontecimientos leves tales como sensación de calor, rubor e hipotensión son frecuentemente notificados tras la administración de protamina sulfato.

Raramente se han notificado reacciones sistémicas graves tales como hipertensión pulmonar, edema pulmonar no cardiogénico e hipotensión grave.

No se dispone de las incidencias exactas:

Trastornos del sistema inmunológico:

Reacciones de hipersensibilidad incluyendo hipotensión, disnea, broncoespasmo, rubor, urticaria, angioedema, shock anafiláctico (ver sección 4.4 para factores de riesgo potenciales).

Para factores de riesgo potenciales de reacciones de hipersensibilidad, ver sección 4.4.

Trastornos cardíacos y vasculares:

Hipotensión prolongada, acompañada de bradicardia, cianosis, estupor, sincope, pérdida de consciencia o parada cardiaca transitoria.

Una administración demasiado rápida de protamina puede causar hipotensión grave o bradicardia.

Hemorragia (ver sección 4.4 y sección 4.9)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Hipertensión arterial pulmonar

Trastornos gastrointestinales:

Nauseas y vómitos

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Dolor de espalda, sensación de calor

4.9 Sobredosis

Efecto Clínico de la Sobredosis:

La sobredosis puede dar lugar a sangrado, puesto que protamina sulfato posee por sí misma un efecto anticoagulante. Además, en voluntarios tratados con altas dosis de protamina sulfato (800 mg/70 kg) se observaron signos típicos de liberación de histamina de forma dosis dependiente, tales como: prurito, rubor, fatiga, malestar, nauseas/vómitos, cefalea, hiperventilación y elevación de la temperatura.

Tratamiento de la Sobredosis:

En el caso de sangrado debido a una sobredosis de protamina sulfato, debe discontinuarse la administración del producto. Para determinar que la protamina sulfato está contribuyendo al sangrado, habitualmente se emplea el ensayo de valoración de la heparina con protamina sulfato y la determinación del tiempo de trombina plasmática. En caso de hemorragia grave, puede también ser necesaria una transfusión de sangre o de plasma fresco congelado. Los pacientes hipotensos pueden precisar fluidos intravenosos adicionales, epinefrina, dobutamina o dopamina.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antídotos, código ATC: V03AB14.

Protamina sulfato es un péptido policatiónico muy básico, constituido por una mezcla purificada de sulfatos de péptidos compuestos principalmente de los aminoácidos básicos arginina (más del 67%), prolina, serina y valina. Cuando se combina la protamina sulfato con heparina o heparina de bajo peso molecular fuertemente ácida se forma un complejo estable, carente de actividad anticoagulante.

La protamina sulfato neutraliza el efecto anticoagulante de la heparina. Neutraliza casi por completo la actividad antitrombina (anti IIa) de la heparina de bajo peso molecular (HBPM) y parcialmente su actividad anti Xa.

Se ha determinado in vitro el grado de neutralización de las diferentes HBPMs por la protamina sulfato. Los resultados se resumen en la tabla siguiente:

	Anti Xa Neutralizado	Anti IIa Neutralizado
Reviparina	37%	>84%
Enoxaparina	46%	>87%

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Protamina sulfato posee un inicio de acción rápido. Tras administración intravenosa, la neutralización de heparina tiene lugar a los 5-15 minutos.

La ruta metabólica de los complejos de protamina-heparina/protamina-heparina de bajo peso molecular es desconocida.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No existen datos preclínicos de relevancia para la evaluación de la seguridad adicionales a los ya incluidos en otros apartados del Resumen de las Características del Producto.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables Ácido clorhídrico (para ajustar pH)

Hidróxido de sodio (para ajustar pH)

6.2    Incompatibilidades

Las soluciones de protamina sulfato son incompatibles con ciertos antibióticos, incluyendo muchas cefalosporinas y penicilinas.

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3    Periodo de validez 3 años.

Utilizar inmediatamente tras la apertura de la ampolla.

Cuando se diluye para administración como una perfusión intravenosa lenta, la mezcla debe utilizarse inmediatamente.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Ampollas (vidrio Tipo I) incoloras con 5 ml de solución.

Tamaños de envase: 5 x 5 ml y 50 x 5 ml.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Debe emplearse inmediatamente tras la apertura de la ampolla.

Desechar la solución sobrante.

Solamente debe emplearse si la solución es transparente y la ampolla está intacta.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Dinamarca

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

68368

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

Enero 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre 2010

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios