1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Pravadual 40 mg/81 mg comprimidos.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 40 mg de pravastatina sódica y 81 mg de ácido acetilsalicílico. Lista de excipientes, en 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

El comprimido oblongo es de color amarillo grabado con "BMS" en una cara y de blanco a blanquecino grabado con "5171" en la otra cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Prevención secundaria: reducción de la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o angina de pecho inestable y con niveles normales o elevados de colesterol, en los cuales la combinación de pravastatina y dosis bajas de ácido acetilsalicílico se considera adecuada, junto a la corrección de otros factores de riesgo (ver apartado 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

Pravadual se administra por vía oral una vez al día, preferiblemente por la noche, con o sin comida.

Adultos: la dosis recomendada es de un comprimido al día. La dosis máxima recomendada de pravastatina es de 40 mg al día. En todos los estudios de morbi-mortalidad, la única dosis de inicio y de mantenimiento estudiada de pravastatina fue de 40 mg al día. El inicio del tratamiento antiagregante en la fase aguda del infarto de miocardio y de la angina inestable requiere dosis superiores de ácido acetilsalicílico (AAS) (ver apartado 4.4).

Niños: no se debe administrar Pravadual en niños y adolescentes menores de 18 años (ver apartado 4.4).

Pacientes ancianos: no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes a menos que haya factores de riesgo predisponentes (ver apartado 4.4).

Insuficiencia renal o hepática: Pravadual está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática o renal grave (ver apartado 4.3). Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal leve o moderada (ver apartados 4.4 y 5.2).

Tratamiento concomitante: el efecto hipolipemiante de pravastatina sobre el colesterol total y el colesterol-LDL aumenta cuando se asocia con una resina secuestradora de ácidos biliares (p.ej., colestiramina, colestipol). Pravadual debe administrarse una hora antes o, al menos, cuatro horas después de la resina (ver apartado 4.5).

Los pacientes en tratamiento con ciclosporina con o sin otros medicamentos inmunosupresores, deben iniciar la terapia con 20 mg de pravastatina una vez al día y el ajuste de la dosis a 40 mg debe hacerse con precaución (ver apartado 4.5).

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Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a alguno de los excipientes. Pravastatina

Hipersensibilidad a pravastatina.

Enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas cuando su límite se encuentre 3 veces por encima del límite superior de la normalidad (ver apartado 4.4).

Embarazo y lactancia (ver apartado 4.6).

AAS

-    Úlcera péptica activa y/o hemorragias gastrointestinales (ver apartado 4.4).

-    Pacientes con alteraciones gástricas y pacientes con antecedentes de dolor gástrico cuando han utilizado previamente este medicamento.

-    Antecedentes de ictus hemorrágico.

-    Hipersensibilidad a derivados del ácido salicílico, como AAS o inhibidores de la prostaglandin sintetasa (p.ej., algunos pacientes asmáticos pueden sufrir un ataque de asma o desvanecimiento).

-    Insuficiencia renal o hepática grave.

-    Trastornos de la coagulación o diátesis hemorrágica, como hemofilia o hipoprotrombinemia.

-    Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (deficiencia de G6Pd).

-    Metrotexato administrado a dosis >15 mg/semana (ver apartado 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La administración única de Pravadual no está indicada en el tratamiento de la fase aguda del infarto de miocardio o de la angina de pecho inestable, ya que, en estos casos, se puede requerir una dosis superior de AAS para el inicio del tratamiento antiagregante.

Pravastatina

No se ha evaluado la eficacia de pravastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica.

El tratamiento no es adecuado cuando la hipercolesterolemia se debe a una elevación del colesterol-HDL.

Como sucede con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, no se recomienda la combinación de pravastatina con fibratos.

Trastornos hepáticos: al igual que con otros agentes reductores del colesterol, se han observado incrementos moderados de las concentraciones de transaminasas hepáticas. En la mayoría de los casos, las concentraciones de transaminasas hepáticas han vuelto a su valor inicial sin necesidad de suspender el tratamiento. Debe prestarse atención especial a los pacientes que presenten un incremento de los niveles de transaminasas y el tratamiento debe suspenderse si se presentan elevaciones de alanin-aminotransferasa (ALT) y de aspartato-aminotransferasa (AST) que excedan tres veces el límite superior de la normalidad y se mantengan.

Pravastatina debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática o que consuman una gran cantidad de alcohol.

Trastornos musculares: al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), pravastatina se ha asociado a la aparición de mialgia, miopatía y, muy raramente, rabdomiolisis. La

posibilidad de miopatía debe valorarse en cualquier paciente que se encuentre en tratamiento con estatinas y que presente síntomas musculares inexplicados como dolor o sensibilidad, debilidad muscular o calambres musculares. En estos casos, se deben determinar los niveles de creatina-cinasa (CK) (ver a continuación). El tratamiento con estatinas debe interrumpirse temporalmente cuando los niveles de CK se encuentren 5 veces por encima del límite superior de la normalidad o cuando aparezcan síntomas clínicos severos. La aparición de rabdomiolisis, con o sin fallo renal secundario, ocurre muy raramente (aproximadamente 1 caso entre 100.000 pacientes/año). La rabdomiolisis es un trastorno agudo del músculo esquelético potencialmente mortal que puede desarrollarse en cualquier momento durante el tratamiento y que se caracteriza por una destrucción masiva de músculo asociada a un aumento importante de la CK (normalmente entre 30 ó 40 veces por encima del límite superior de la normalidad) seguida de mioglobinuria.

Parece que el riesgo de aparición de miopatía asociado al tratamiento con estatinas es dependiente de la exposición y, por tanto, puede variar con cada fármaco (debido a diferencias en la lipofilia y la farmacocinética), incluyendo su posología y su capacidad para tener interacciones medicamentosas. Aunque no hay una contraindicación muscular para la prescripción de una estatina, determinados factores pueden aumentar el riesgo de toxicidad muscular y, por tanto, justificar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo y un control médico especial. En estos pacientes está indicada la determinación de los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento con estatinas (ver a continuación).

El riesgo y la intensidad de los trastornos musculares durante el tratamiento con estatinas aumentan con la administración concomitante de medicamentos que interaccionan. El uso de fibratos solos se asocia ocasionalmente a miopatía. En general, debe evitarse la administración conjunta de una estatina y fibratos. La coadministración de estatinas y ácido nicotínico también debe administrarse con precaución. Se ha descrito también un aumento de la incidencia de miopatía en pacientes que reciben otras estatinas en combinación con inhibidores del metabolismo del citocromo P450. Esto podría deberse a interacciones farmacocinéticas que no se han documentado para pravastatina (ver apartado 4.5). Cuando los síntomas musculares se asocian a tratamiento con estatinas, normalmente suelen resolverse después de la suspensión del tratamiento.

Determinación de la creatina-cinasa e interpretación:

En pacientes asintomáticos en tratamiento con estatinas no se recomienda realizar determinaciones rutinarias de la creatina-cinasa (CK) o de los niveles de otras enzimas musculares. Sin embargo, se recomienda la determinación de los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento en pacientes que presenten factores de predisposición especiales y en pacientes que desarrollen síntomas musculares durante el tratamiento con estatinas, tal y como se describe a continuación. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (5 veces por encima del límite superior de la normalidad), la determinación deberá repetirse a los 5-7 días posteriores para confirmar estos resultados. La determinación de los niveles de CK se debe interpretar en el contexto de otros posibles factores que pueden producir lesión muscular transitoria, como el ejercicio físico intenso o traumatismo muscular.

Antes del inicio del tratamiento: se debe tener precaución en pacientes que presenten factores de predisposición como insuficiencia renal, hipotiroidismo, historia previa de toxicidad muscular por una estatina o un fibrato, historia personal o familiar de enfermedades musculares hereditarias o abuso de alcohol. En estos casos, se deben determinar los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento.

También se debe valorar la determinación de los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento en personas mayores de 70 años, especialmente en aquellos que presenten otros factores de predisposición.

Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (5 veces por encima del límite superior de la normalidad), el tratamiento no deberá instaurarse y los resultados se deben volver a determinar a los 5 -7 días posteriores. Los niveles basales de CK también pueden servir de referencia en caso de un incremento posterior durante el tratamiento con estatinas.

Durante el tratamiento: debe aconsejarse a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier dolor muscular, sensibilidad, debilidad o calambres musculares inexplicados. En estos casos, se deben determinar los niveles de CK. Si se detecta un nivel de CK significativamente elevado (5 veces por encima del límite superior de la normalidad), el tratamiento con estatina se debe interrumpir. También se debe valorar la interrupción del tratamiento si los síntomas musculares son severos y causan malestar continuo, incluso si los niveles de CK permanecen igual o por debajo de < 5 veces el límite superior de la normalidad. Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK se normalizan, se puede considerar la reintroducción de la estatina a la dosis más baja y bajo una estrecha vigilancia del paciente. Si se sospecha una enfermedad muscular hereditaria en dicho paciente, no se recomienda reiniciar el tratamiento con estatinas.

AAS

No se recomienda el tratamiento concomitante con anticoagulantes (derivados cumarínicos, heparina) y, generalmente, deben evitarse. Si no se puede evitar una asociación de este tipo, se requiere una monitorización cuidadosa del INR (International Normalisation Ratio) y los pacientes deben vigilar la aparición de signos de hemorragia, especialmente en el tracto gastrointestinal.

Es necesario realizar una estrecha supervisión médica en los pacientes que presenten asma bronquial y rinitis alérgica (AAS puede causar urticaria grave, angioedema o broncoespasmo).

Los pacientes con antecedentes de úlcera péptica y/o hemorragias gastrointestinales deben evitar la utilización de AAS (puede producir irritación y sangrado de la mucosa gástrica). Si los signos y síntomas hemorrágicos continúan debido al AAS, el médico puede suspender la administración de Pravadual y cambiar al paciente a pravastatina u otra estatina sola.

Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática (porque el AAS se metaboliza principalmente por el hígado, ver apartado 5.2) y en pacientes con insuficiencia renal.

No se recomienda la administración concomitante de este principio activo con medicamentos uricosúricos como benzbromarona, probenecid y sulfinpirazona (ver apartado 4.5).

AAS debe ser utilizado con precaución cuando el sangrado menstrual es muy abundante.

Es preferible suspender el tratamiento con AAS antes de una intervención quirúrgica (incluyendo extracciones dentales) debido al riesgo de que se prolongue el tiempo de sangrado o de que se agrave la hemorragia. La duración de la interrupción del tratamiento se determinará caso por caso aunque, normalmente, se prolongará durante una semana.

Existe una posible relación entre la administración de AAS y la aparición del Síndrome de Reye cuando se administra a niños. El Síndrome de Reye es una enfermedad muy rara que afecta al cerebro y al hígado y que puede ser mortal. Por este motivo, no se debe administrar AAS a niños y adolescentes menores de 18 años, a menos que se encuentre especialmente indicado (ver apartado 4.2).

Los pacientes con hipertensión deben ser estrechamente vigilados.

Lactosa: este producto contiene lactosa. No deben tomar este medicamento los pacientes con problemas hereditarios raros de tolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No hay pruebas de interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas con la coadministración de pravastatina y AAS.

Pravastatina

Fibratos: el uso de fibratos solos se asocia ocasionalmente a miopatía. Se ha notificado un aumento del riesgo de reacciones adversas musculares, incluyendo rabdomiolisis, cuando los fibratos se administran conjuntamente con otras estatinas. Ya que estas reacciones adversas no se pueden descartar con pravastatina debe evitarse, generalmente, el uso combinado de pravastatina y fibratos (por ejemplo, gemfibrozilo, fenofibrato) (ver apartado 4.4). Si esta combinación fuera necesaria, hay que realizar un cuidadoso control clínico y de los niveles de CK en los pacientes que se encuentren en tratamiento con esta combinación.

Colestiramina/Colestipol: la administración concomitante originó un descenso de, aproximadamente, el 40% al 50% de la biodisponibilidad de pravastatina. Cuando pravastatina se administró una hora antes o cuatro horas después de colestiramina o una hora antes que colestipol, no se observó una disminución clínicamente significativa en la biodisponibilidad o en el efecto terapéutico (ver apartado 4.2).

Ciclosporina: la administración concomitante de pravastatina y ciclosporina produce un incremento, aproximadamente, de 4 veces la exposición sistémica a pravastatina. Sin embargo, en algunos pacientes, el incremento de la exposición a pravastatina puede ser mayor. Se recomienda un control clínico y bioquímico de los pacientes que estén recibiendo esta combinación (ver apartado 4.2).

Warfarina y otros anticoagulantes orales: la biodisponibilidad de pravastatina en el estado de equilibrio no se alteró después de su administración con warfarina. La administración crónica de los dos productos no produjo ningún cambio en el efecto anticoagulante de la warfarina.

Productos metabolizados por el citocromo P450: pravastatina no se metaboliza de manera clínicamente significativa por el sistema del citocromo P450. Por esta razón, los productos que se metabolizan por, o que inhiben el sistema del citocromo P450 se pueden añadir a un régimen de tratamiento estable con pravastatina sin producir cambios significativos en los niveles plasmáticos de pravastatina, a diferencia de lo observado con otras estatinas. Se ha demostrado específicamente la ausencia de interacciones farmacocinéticas significativas con pravastatina y otros productos, especialmente aquellos que son sustratos/inhibidores de CYP3A4, tales como diltiazem, verapamilo, itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa, zumo de pomelo e inhibidores de CYP2C9 (por ejemplo, fluconazol).

En uno de los dos estudios de interacción con pravastatina y eritromicina, se observó un incremento estadísticamente significativo del AUC (70%) y la C_máx (121%) de pravastatina. En un estudio similar con claritromicina, se observó un incremento estadísticamente significativo del AUC (110%) y la C_máx (127%). Aunque no fueron modificaciones relevantes, se debe tener precaución especial cuando se administra pravastatina con eritromicina o claritromicina.

Otros productos: no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la biodisponibilidad cuando se administró pravastatina en estudios de interacción con AAS, antiácidos (administrados una hora antes de pravastatina), ácido nicotínico o probucol.

AAS

El uso de algunos inhibidores de la agregación plaquetaria como AAS, AINEs, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatida aumentan el riesgo de hemorragias, así como su administración con heparina y sus

derivados (hirudina, fondaparinux), anticoagulantes orales y trombolíticos. Se deben controlar regularmente los parámetros clínicos y biológicos de la hemostasia.

Combinaciones contraindicadas

Metotrexato administrado a dosis > 15 mg/semana: la combinación de metotrexato y AAS aumenta la toxicidad hematológica del metotrexato ya que AAS produce una disminución de su aclaramiento renal. Por lo tanto, la administración concomitante de metotrexato con Pravadual está contraindicada (ver apartado 4.3).

Asociaciones no recomendadas

Medicamentos uricosúricos (benzbromarona, probenecid y sulfinpirazona): se reduce la excreción del ácido úrico por competición de su eliminación en el túbulo renal.

Por lo tanto, la administración concomitante de Pravadual con medicamentos uricosúricos no está recomendada (ver apartado 4.4).

Combinaciones que requieren una precaución especial

Diuréticos: el descenso del filtrado glomerular por una disminución en la sístesis de prostaglandinas puede producir un riesgo de insuficiencia renal aguda. Es necesario hidratar al paciente y realizar un control de la función renal al inicio del tratamiento.

Corticosteroides: la administración concomitante de esteroides puede aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal o de úlcera.

Metrotexato administrado a dosis < 15 mg/semana: la combinación de metotrexato y AAS aumenta la toxicidad hematológica del metotrexato ya que AAS produce un descenso de su aclaramiento renal. Durante las primeras semanas de tratamiento con esta combinación, se deben realizar recuentos semanales de las células sanguíneas. En ancianos e, incluso, en los pacientes con insuficiencia renal leve, se deben realizar controles más frecuentes.

Heparina utilizada a dosis terapéuticas o en pacientes ancianos: cuando AAS se administra conjuntamente con heparina a dosis terapéuticas o en ancianos aumenta el riesgo de hemorragia. En caso de la administración concomitante de ambos medicamentos, se debe realizar una estrecha monitorización del INR, TTPa y/o del tiempo de sangrado.

Combinaciones a tener en consideración

Otros anticoagulantes (derivados cumarínicos y heparina a dosis preventivas), otros antiagregantes plaquetarios y otros trombolíticos: aumentan el riesgo de hemorragia.

AINEs: aumentan el riesgo de hemorragia y de daño de la mucosa gastrointestinal y prolongan el tiempo de sangrado.

Antiácidos: los antiácidos pueden aumentar la excreción renal de AAS por alcalinización de la orina. Alcohol: aumenta el daño de la mucosa gastrointestinal y prolonga el tiempo de sangrado.

4.6 Embarazo y lactancia

Pravadual está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. (ver apartado 4.3).

Embarazo

Pravastatina: pravastatina está contraindicada durante el embarazo y sólo debe administrarse a mujeres en edad fértil cuando sea poco probable que esas pacientes se queden embarazadas y hayan sido informadas del posible riesgo. Si una paciente tiene previsto quedarse embarazada o se queda embarazada, debe informar al médico inmediatamente y debe interrumpir el tratamiento con pravastatina, debido al posible riesgo para el feto.

AAS: puede producir los siguientes efectos: inhibición del parto; producir el cierre prematuro del ductus arterial (intrauterino), hipertensión pulmonar del neonato e insuficiencia de la válvula tricúspide; daño renal con posible insuficiencia renal y oligohidramnios; y coagulación sanguínea.

Lactancia

Pravastatina y AAS se excretan en pequeñas cantidades a través de la leche materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Pravadual no tiene o tiene una influencia insignificante sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, cuando se conduzca o se utilicen máquinas, se debe tener en cuenta que puede aparecer mareo durante el tratamiento.

4.8 Reacciones adversas

Pravadual

En los cinco estudios de prevención secundaria incluidos en el metanálisis (CARE, LIPID, REGRESS, PLAC I, PLAC II) el uso combinado de AAS y pravastatina (N = 5.888) no se asoció con incrementos en las reacciones adversas en comparación con pravastatina (N = 1.436) o AAS (N = 5.833) por separado. No hubo diferencias significativas en las reacciones adversas entre sexos y grupos de edad.

Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran clasificadas según su frecuencia en: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Pravastatina

Ensayos clínicos: pravastatina se ha estudiado a la dosis de 40 mg en siete estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo que incluyeron a más de 21.000 pacientes tratados con pravastatina (n =

10.764) o placebo (n = 10.719), que representan más de 47.000 pacientes/años de exposición a pravastatina. Aproximadamente se siguieron 19.000 pacientes durante una mediana de 4,8 - 5,9 años.

Se notificaron las siguientes reacciones adversas; ninguna de ellas se produjo con una tasa superior al 0,3% en el grupo pravastatina en comparación con el grupo placebo.

Trastornos del sistema nervioso:

Poco frecuentes: mareo, cefalea, trastornos del sueño, insomnio.

Trastornos oculares:

Poco frecuentes: alteraciones de la visión (incluida visión borrosa y diplopía).

Trastornos gastrointestinales:

Poco frecuentes: dispepsia/ardor, dolor abdominal, náuseas/vómitos, estreñimiento, diarrea, flatulencia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco frecuentes: prurito, exantema, urticaria, anormalidades del cabello y del cuero cabelludo (incluyendo alopecia).

Trastornos renales y urinarios:

Poco frecuentes: problemas de micción (como disuria, polaquiuria, nicturia).

Trastornos del sistema reproductor y de la mama:

Poco frecuentes: alteraciones sexuales.

Trastornos generales:

Poco frecuentes: fatiga.

Acontecimientos de interés clínico especial

Músculoesquelético: en los estudios clínicos se han notificado efectos sobre el sistema músculoesquelético, por ejemplo, dolor músculoesquelético incluyendo artralgia, calambres musculares, mialgia, debilidad muscular y elevaciones de los niveles de CK. El porcentaje de mialgia (1,4% pravastatina frente a 1,4% placebo) y debilidad muscular (0,1% pravastatina frente a < 0,1% placebo) y la incidencia de los niveles de CK 3 veces por encima del límite superior de la normalidad y 10 veces por encima del límite superior de la normalidad en CARE, WOSCOP y LIPID fue similar a placebo (1,6% pravastatina frente a 1,6% placebo y 1,0% pravastatina frente a 1,0% placebo, respectivamente) (ver apartado 4.4).

Efectos hepáticos: se han notificado elevaciones de las transaminasas séricas. En los tres estudios a largo plazo, controlados con placebo, CARE, WOSCOP y LIPID, aparecieron anormalidades marcadas de los niveles de ALT y AST (3 veces por encima del límite superior de la normalidad) con una frecuencia similar (< 1,2%) en ambos grupos de tratamiento.

Postcomercialización

Además de las reacciones descritas anteriormente, durante la experiencia postcomercialización de pravastatina se han notificado las siguientes reacciones adversas:

Trastornos del sistema nervioso:

Muy raros: polineuropatía periférica, particularmente cuando se utiliza durante un tiempo prolongado, parestesia.

Trastornos del sistema inmunitario:

Muy raros: reacciones de hipersensibilidad: anafilaxis, angioedema, síndrome de tipo lupus eritematoso.

Trastornos gastrointestinales:

Muy raros: pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares:

Muy raros: ictericia, hepatitis, necrosis hepática fulminante.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Muy raros: rabdomiolisis, que puede estar asociada con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, miopatía (ver apartado 4.4).

Casos aislados de trastornos tendinosos, alguna vez complicado con rotura.

AAS

Los efectos adversos son, a menudo, dosis dependientes y se deben a la acción farmacológica de AAS (ver apartado 5.1). La mayoría de los efectos adversos afectan principalmente al tracto gastrointestinal. Los pacientes con alergias conocidas o asma tienen un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad. Se pueden desarrollar reacciones de hipersensibilidad cruzadas a otros AINEs.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Frecuentes: aumento del tiempo de sangrado. Este efecto puede persistir durante varios días después de interrumpir el tratamiento y puede aumentar el riesgo de hemorragia en caso de cirugía o puede producir una menstruación más abundante.

Poco frecuentes: hemorragia intracraneal, aparición de sangre en orina.

Raros: síndrome hemorrágico (epistaxis, gingivorragias, vómitos hemorrágicos y pérdida de sangre por las heces, etc.).

Trastornos endocrinos:

Muy raros: hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Muy raros: las dosis bajas de AAS pueden reducir la excreción del ácido úrico (lo cual puede originar un episodio de gota aguda en pacientes predispuestos).

Trastornos del sistema nervioso:

Raros: mareo, cefalea, acúfenos. Normalmente estas reacciones es el primer síntoma de sobredosis (ver apartado 4.9).

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes: molestias gástricas como hiperacidez y náuseas.

Frecuentes: vómitos, gastritis, pérdida de sangre leve o moderada en el tracto gastrointestinal, diarrea. Tras su administración repetida o a largo plazo, esta pérdida de sangre puede producir anemia.

Poco frecuentes: hemorragia gástrica, úlceras gástricas.

Muy raros: perforación gastrointestinal.

Trastornos hepatobiliares:

Muy raros: daño hepático.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Muy raros: reacciones cutáneas graves (p.ej., eritema exhudativo multiforme).

Trastornos renales y urinarios:

Muy raros: insuficiencia renal aguda, especialmente en aquellos pacientes que presentan insuficiencia renal previa, descompensación cardiaca, síndrome nefrótico o que están en tratamiento concomitante con diuréticos.

Reacciones de hipersensibilidad:

Poco frecuentes: urticaria, rash cutáneo, angioedema, rinitis, espasmos bronquiales.

Muy raros: shock anafiláctico, agravamiento de los síntomas alérgicos debidos a alergia a los alimentos.

4.9 Sobredosis

Pravastatina

Hasta el momento existe experiencia limitada con la sobredosificación por pravastatina. No hay un tratamiento específico en caso de sobredosis. En caso de una sobredosis, los pacientes deben ser tratados sintomáticamente y deben instaurarse medidas de soporte si fuera necesario.

AAS

Debido a las bajas dosis de AAS presentes en Pravadual, es poco probable que se produzca sobredosis.

Sin embargo, la intoxicación (sobredosis accidental) en niños muy pequeños o la sobredosis terapéutica en ancianos se pueden manifestar de la manera siguiente: los siguientes síntomas están asociados a una intoxicación moderada: mareo, cefalea, acúfenos, confusión y alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos y dolor gástrico).

En las intoxicaciones graves se producen trastornos graves del equilibrio ácido-base. La hiperventilación inicial conduce a una alcalosis respiratoria. Posteriormente, aparece una acidosis respiratoria como resultado del efecto depresor del centro respiratorio. También aparece acidosis metabólica debido a la presencia de salicilato. En los niños, la intoxicación se suele detectar en etapas avanzadas, por lo que, generalmente, se encuentran ya en estado de acidosis.

También pueden aparecer los siguientes síntomas: hipertermia y sudación que conducen a deshidratación, inquietud, convulsiones, alucinaciones e hipoglucemia. La depresión del sistema nervioso puede producir coma, colapso cardiovascular y parada respiratoria. La dosis letal de AAS es de 25-30 gramos. Concentraciones plasmáticas de salicilatos superiores a 300 mg/l (1,67 mmol/l) sugieren intoxicación.

Si se ha ingerido una dosis tóxica, es necesaria la hospitalización. Con una intoxicación moderada se puede intentar inducir el vómito, si esto falla, se recomienda realizar un lavado gástrico. A continuación se administra carbón activado (adsorbente) y sulfato sódico (laxante). Se recomienda la alcalinización de la orina (250 mmol NaHCO₃ durante 3 horas) mientras se monitoriza el pH urinario. El tratamiento de preferencia en caso de intoxicación grave es la hemodiálisis. Otros signos de intoxicación se tratan de forma sintomática.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la HMG-CoA reductasa, otras combinaciones, Código ATC: C10BX02

Mecanismo de acción:

Pravastatina

Pravastatina es un inhibidor competitivo de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que cataliza el paso inicial limitante de la biosíntesis del colesterol y produce un efecto hipolipemiante por dos vías. Primero, ejerce pequeñas reducciones de la síntesis del colesterol intracelular como consecuencia de su inhibición reversible y competitiva específica de la HMG-CoA reductasa. Esto produce un incremento del número de receptores-LDL en la superficie celular y un aumento del catabolismo mediado por receptores y aclaramiento del colesterol-LDL circulante.

Segundo, pravastatina inhibe la producción de LDL mediante inhibición de la síntesis hepática de colesterol-VLDL, precursor del colesterol-LDL.

Tanto en sujetos sanos como en pacientes con hipercolesterolemia, pravastatina sódica reduce los siguientes valores lipídicos: colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B, colesterol VLDL y triglicéridos; mientras que aumenta el colesterol HDL y la apolipoproteína A.

AAS

La acción antitrombótica se debe a la acetilación irreversible de la enzima ciclo-oxigenasa en la plaqueta, a través de la cual se inhibe la formación del tromboxano A₂. Debido a la naturaleza irreversible de esta unión, el efecto persiste durante la vida de la plaqueta (7-10 días) y es acumulativo después de la administración de dosis repetidas.

En consecuencia, es posible alcanzar la inhibición máxima del tromboxano A2 después de iniciar el tratamiento con dosis altas seguidas de dosis bajas de mantenimiento, para compensar la creación de nuevas plaquetas.

Eficacia clínica:

Pravadual

Se ha demostrado la eficacia por separado tanto de pravastatina como de AAS en la prevención de la morbi-mortalidad cardiovascular en pacientes con antecedentes de cardiopatía coronaria (IM o angina de pecho). Su uso concomitante está generalmente recomendado en esta población. Las evidencias adicionales del beneficio de esta combinación respecto de sus componentes está respaldada por un metanálisis retrospectivo de cinco estudios de prevención secundaria.

La Tabla 1 compara los acontecimientos cardiovasculares observados en los pacientes que recibían la combinación de pravastatina/AAS y AAS solo, derivados de la cohorte asignada aleatoriamente en cinco estudios (LIPID, CARE, REGRESS, PLAC I y PLAC II) que incluyeron un total de 14.671 pacientes).

Tabla 1: Número de acontecimientos y reducción del riesgo de pravastatina/AAS en comparación con AAS solo
Acontecimiento	Pravastatina/ AAS (N = 5.888)	Placebo/ AAS (N = 5.833)	Reducción del riesgo (IC del 95%)
	Número (%) de pacientes
IM mortal o no mortal	445 (7,6)	626 (10,7)	31% (22, 39)
Muerte por cardiopatía coronaria (CC) o IM no mortal	597 (10,1)	830 (14,2)	31% (23, 38)
Ictus isquémico	134 (2,3)	183 (3,1)	29% (12, 43)
Muerte por CC, IM no mortal o procedimientos de revascularización	1.218 (20,7)	1.543 (26,5)	24% (18, 30)
Muerte por CC, IM no mortal, procedimientos de revascularización o ictus isquémico	1.314 (22,3)	1.661 (28,5)	24% (19, 30)

La Tabla 2 compara los acontecimientos cardiovasculares observados en los pacientes que recibían la combinación de pravastatina/AAS y pravastatina sola, derivados de la cohorte no asignada aleatoriamente para recibir AAS en los cinco estudios.

En un análisis adicional, los efectos de pravastatina/AAS se mantuvieron durante los cinco años de seguimiento.

Ancianos:

En los cinco estudios (CARE, LIPID, REGRESS, PLAC I, PLAC II) utilizados para el metanálisis (ver más arriba), el 35% de los pacientes tenía 65 años o más y el 0,8% 75 años o más. El número de pacientes con 65 años o más en cada grupo de tratamiento era: 1.982 (34%) en el grupo de pravastatina/AAS, 534 (37%) en el de pravastatina/placebo, 2.017 (35%) en el de placebo/AAS y 534 (37%) en el de placebo/placebo. No se observaron diferencias globales en cuanto a seguridad o eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, aunque no puede descartarse una mayor sensibilidad de algunas personas del grupo de más edad.

El estudio PROSPER fue un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia de pravastatina en la prevención de acontecimientos vasculares en 5.804 pacientes ancianos (más de 70 años) en prevención primaria (con riesgo elevado de enfermedad vascular) y secundaria (con enfermedad vascular). Los 2.804 varones (48%) y 3.000 mujeres (52%) con una edad media de 75,3 años (rango: 69-83) estuvieron bajo seguimiento durante un promedio de 3,2 años. En los 2.565 pacientes con enfermedad vascular (prevención secundaria), el tratamiento con pravastatina (con o sin AAS) redujo significativamente el criterio de valoración cardiovascular compuesto (muerte por CC,

IM no mortal e ictus mortal y no mortal) en un 22% (p = 0,0061) en comparación con placebo (con o sin AAS).

Pravastatina (con o sin AAS) mostró un porcentaje de efectos adversos similar a placebo. Sin embargo, se observó un aumento significativo de casos de cáncer en el grupo pravastatina (8,5%) comparado con el grupo placebo (6,8%). Ese incremento no fue observado en otros estudios realizados con pravastatina. Un 63% de los pacientes recibieron AAS de forma concomitante en ambos grupos y no se observaron diferencias en el perfil y porcentaje de efectos adversos entre ambos grupos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas Pravadual

La coadministración de 40 mg de pravastatina y 81 mg de AAS tamponado produce valores de C_máx y AUC de pravastatina y ácido salicílico que no son significativamente diferentes de los que se obtienen

con la administración separada de ambos medicamentos, lo que indica que no existe interacción farmacocinética entre pravastatina y AAS.

Pravastatina

Absorción:

Pravastatina se administra por vía oral en su forma activa. Se absorbe rápidamente, alcanzando los niveles plasmáticos máximos después de 1 a 1,5 horas de su administración. En promedio, se absorbe el 34% de la dosis administrada oralmente, con una biodisponibilidad absoluta del 17%.

La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal produce una reducción de la biodisponibilidad, pero el efecto hipolipemiante de pravastatina es idéntico, independientemente de la ingesta de alimentos. Después de su absorción, el 66% de pravastatina experimenta un efecto de primer paso en el hígado, que es su principal lugar de acción y el lugar principal de la síntesis de colesterol y del aclaramiento del colesterol LDL. Los estudios in vitro han demostrado que pravastatina es transportada al interior de los hepatocitos con una captación sustancialmente menor por otras células.

Debido a su importante efecto de primer paso hepático, las determinaciones plasmáticas de pravastatina tienen sólo un valor limitado para predecir el efecto hipolipemiante.

Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a las dosis administradas.

Distribución:

Aproximadamente el 50% de la pravastatina circulante se une a proteínas plasmáticas.

El volumen de distribución es de aproximadamente 0,5 l/kg.

Una pequeña cantidad de pravastatina pasa a la leche materna.

Metabolismo y eliminación:

Pravastatina no se metaboliza de manera significativa por el sistema del citocromo P450 y no parece ser un sustrato ni inhibidor de la glicoproteína P pero sí es un sustrato de otras proteínas transportadoras. Después de la administración oral, el 20% de la dosis inicial se elimina en la orina y el 70% en las heces. La vida media de eliminación plasmática de pravastatina oral es de 1,5 a 2 horas.

Después de la administración intravenosa, el 47% de la dosis se elimina por excreción renal y el 53% por excreción biliar y biotransformación. El principal producto de degradación de pravastatina es el metabolito 3-a-hidroxi isomérico. Este metabolito tiene de 1/10 a 1/40 de la actividad inhibitoria de HMG-CoA reductasa del fármaco precursor.

El aclaramiento sistémico de pravastatina es de 0,81 l/h /kg y el aclaramiento renal es 0,38 l/h/kg indicando secreción tubular.

Población de riesgo:

Insuficiencia hepática: la exposición sistémica a pravastatina y sus metabolitos en pacientes con cirrosis alcohólica aumentó aproximadamente el 50%, en comparación con los pacientes con función hepática normal.

Insuficiencia renal: no se observaron modificaciones significativas en pacientes con insuficiencia renal leve. Sin embargo, la insuficiencia renal moderada y grave puede conducir a un incremento del doble de la exposición sistémica a pravastatina y sus metabolitos.

AAS

Absorción: tras su administración oral, AAS se absorbe rápidamente a través de la porción proximal del intestino delgado. La concentración plasmática máxima se alcanza después de 0,5-2 horas. Sin embargo, una parte considerable de la dosis se hidroliza en la pared gástrica durante la absorción.

La absorción de AAS es generalmente rápida y completa tras la administración oral. El alimento disminuye la velocidad pero no el grado de absorción del ácido acetilsalicílico.

Distribución: el volumen de distribución de AAS es aproximadamente de 0,20 l/kg de peso corporal. El primer metabolito de AAS, ácido salicílico con efectos antiinflamatorios, se une a las proteínas plasmáticas, principalmente albúmina, en un 90%.

El ácido salicílico se distribuye lentamente en la membrana y el líquido sinovial. Atraviesa la placenta y pasa a la leche materna.

Metabolismo: AAS se metaboliza principalmente por hidrólisis en ácido salicílico. La vida media de AAS es corta, de aproximadamente 15-20 minutos.

El ácido salicílico se transforma en conjugados de ácido glicínico y ácido glucurónico, y en trazas de ácido gentísico. A dosis terapéuticas más altas, la capacidad de transformación del ácido salicílico se encuentra saturada y la farmacocinética no es lineal. Esto conduce a la prolongación de la vida media de eliminación aparente del ácido salicílico desde unas pocas horas hasta, aproximadamente, 24 horas.

Eliminación: la excreción se realiza principalmente por vía renal.

La reabsorción tubular del ácido salicílico es pH dependiente. Al alcalinizar la orina, el porcentaje de ácido salicílico inalterado aumenta del 10% al 80%, aproximadamente, en la excreción.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se encuentran disponibles datos específicos de seguridad preclínica con la combinación a dosis fijas de pravastatina y AAS.

Pravastatina

De acuerdo a los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas y toxicidad en la reproducción, no hay otros riesgos para el paciente que los esperados debidos a su mecanismo farmacológico de acción.

Los estudios a dosis repetidas indican que pravastatina puede inducir diferentes grados de hepatotoxicidad y miopatía; en general, los efectos principales sobre esos tejidos, solamente fueron evidentes a dosis mayores o iguales a 50 veces la dosis máxima humana en mg/kg.

Los estudios de toxicología genética in vitro e in vivo no han mostrado evidencia de potencial mutagénico.

Un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración con pravastatina en ratones demostró, a dosis de 250 y 500 mg/kg/día (> 310 veces la dosis máxima humana en mg/kg), incrementos estadísticamente significativos en la incidencia de carcinomas hepatocelulares en machos y hembras y de adenomas pulmonares solamente en las hembras. En ratas, un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración demostró, a dosis de 100 mg/kg/día (125 veces la dosis máxima en humanos en mg/kg), un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de carcinomas hepatocelulares solamente en los machos.

Estudios de toxicidad reproductiva en ratas y conejos no produjeron ningún efecto adverso sobre la fertilidad, ni mostraron ninguna evidencia de toxicidad embriofetal o teratogenicidad.

AAS

Potencial mutagénico y carcinogénico: AAS ha sido evaluada en numerosos estudios preclínicos in vitro e in vivo. Los resultados globales no sugirieron ningún efecto mutagénico. No hay evidencia de efectos carcinogénicos de AAS en animales.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, povidona, óxido de magnesio pesado, croscarmelosa sódica, óxido de hierro amarillo (E 172), estearato de zinc, carbonato de calcio, carbonato de magnesio pesado, fosfato sódico monobásico anhidro, almidón de maíz, ácido cítrico anhidro.

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez

Blisters: 15 meses.

Frascos HDPE: 24 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Blisters: no conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar en el embalaje original.

Frascos HDPE: no conservar a temperatura superior a 25°C. Mantener el envase herméticamente cerrado.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Envase blister de aluminio/aluminio conteniendo 14, 20, 28, 30, 50 y 98 comprimidos.

Frascos HDPE conteniendo 30 y 90 comprimidos.

6.6    Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol-Myers Squibb, S.A.

C/ Almansa 101 28040 - Madrid

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Octubre 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios