FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Pramipexol Apotex 0,088 mg comprimidos EFG Pramipexol Apotex 0,18 mg comprimidos EFG Pramipexol Apotex 0,35 mg comprimidos EFG Pramipexol Apotex 0,7 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Pramipexol Apotex 0,088 mg comprimidos EFG: Cada comprimido contiene 0,125 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato equivalente a 0,088 mg de pramipexol.

Pramipexol Apotex 0,18 mg comprimidos EFG: Cada comprimido contiene 0,25 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato equivalente a 0,18 mg de pramipexol.

Pramipexol Apotex 0,35 mg comprimidos EFG: Cada comprimido contiene 0,5 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato equivalente a 0,35 mg de pramipexol.

Pramipexol Apotex 0,7 mg comprimidos EFG: Cada comprimido contiene 1,0 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato equivalente a 0,7 mg de pramipexol.

Las dosis de pramipexol publicadas en la bibliografía hacen referencia a la forma de sal. Por lo tanto, las dosis de pramipexol se expresarán tanto en forma de base como de sal (entre paréntesis).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido.

Pramipexol Apotex 0,088 mg comprimidos EFG: Comprimidos de color blanco a blanquecino, redondos, planos y biselados. Llevan grabado "APO" en una cara y "PR" sobre ".125" en la otra. El espesor oscila entre 1,676-2,057 mm.

Pramipexol Apotex 0,18 mg comprimidos EFG: Comprimidos de color blanco a blanquecino, ovalados, planos y biselados. Llevan grabado "APO" en una cara y "PR" sobre ".25" en la otra. El espesor oscila entre 2,159-2,667 mm.

Pramipexol Apotex 0,35 mg comprimidos EFG: Comprimidos de color blanco a blanquecino, ovalados, planos y biselados. Llevan grabado "APO" en una cara y "PR" sobre ".5" en la otra. El espesor oscila entre 2,514-3,429 mm.

Pramipexol Apotex 0,7 mg comprimidos EFG: Comprimidos de color blanco a blanquecino, redondos, planos y biselados. Llevan grabado "APO" en una cara y "PR" sobre "1" en la otra. El espesor oscila entre 2,590-3,277 mm.

Los comprimidos de 0,18; 0,35 y 0,7 mg se pueden dividir en mitades iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Pramipexol está indicado en adultos en el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática, solo (sin levodopa) o en combinación con levodopa, es decir, durante el curso de la enfermedad, hasta las últimas etapas en las que el efecto de la levodopa desaparece o se convierte en irregular y se producen fluctuaciones del efecto terapéutico (fluctuaciones al final de la dosis o fluctuaciones " on/off').

Pramipexol está indicado en adultos en el tratamiento sintomático del Síndrome de Piernas Inquietas idiopático de moderado a grave, hasta una dosis de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) (ver sección 4.2).

4.2 Posología y forma de administración Posología

Enfermedad de Parkinson

La dosis diaria se divide en dosis iguales que se administran tres veces al día.

Tratamiento inicial

Las dosis deben aumentarse gradualmente partiendo de una dosis inicial diaria de 0,264 mg de base (0,375 mg de sal), que se incrementará cada 5 - 7 días. Siempre que los pacientes no experimenten reacciones adversas intolerables, la dosis debe titularse hasta alcanzar un efecto terapéutico máximo.

Pauta de escalada de dosis de pramipexol
Semana	Dosis (mg de base)	Dosis diaria total (mg de base)	Dosis (mg de sal)	Dosis diaria total (mg de sal)
1	3 x 0,088	0,264	3 x 0,125	0,375
2	3 x 0,18	0,54	3 x 0,25	0,75
3	3 x 0,35	1,05	3 x 0,5	1,50

Si es necesario un incremento de dosis adicional, la dosis diaria se debe aumentar en 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) a intervalos semanales, hasta una dosis máxima de 3,3 mg de base (4,5 mg de sal) por día.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la incidencia de somnolencia aumenta con dosis superiores a 1,5 mg (de sal) por día (ver sección 4.8).

Tratamiento de mantenimiento

La dosis individual debe estar comprendida entre 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) y un máximo de

3,3 mg de base (4,5 mg de sal) diarios. Durante el aumento progresivo de dosis en ensayos pivotales, la eficacia se observó con una dosis inicial diaria de 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Ajustes adicionales en la dosificación deben realizarse en base a la respuesta clínica y la incidencia de reacciones adversas. En los ensayos clínicos, aproximadamente un 5% de los pacientes fueron tratados con dosis inferiores a 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). En la enfermedad de Parkinson avanzada, pueden ser útiles dosis de pramipexol superiores a 1,1 mg de base (1,5 mg de sal) al día en pacientes en los que se pretenda una reducción del tratamiento con levodopa. Se recomienda una reducción de la dosis de levodopa, tanto durante la escalada de dosis, como durante el tratamiento de mantenimiento con pramipexol, dependiendo de las reacciones de los pacientes individuales (ver sección 4.5).

Interrupción del tratamiento

La interrupción brusca de la terapia dopaminérgica puede conducir al desarrollo de un síndrome neuroléptico maligno. Por tanto, la dosis de pramipexol debe disminuirse a razón de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) al día hasta alcanzar la dosis diaria de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal). Posteriormente, la dosis se reducirá a razón de 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) al día (ver sección 4.4).

Posología en _pacientes con insuficiencia renal

La eliminación de pramipexol depende de la función renal. Para iniciar el tratamiento se recomiendan las siguientes pautas posológicas:

Los pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min no requieren una reducción de la dosis diaria o la frecuencia de las dosis.

En pacientes con un aclaramiento de creatinina entre 20 y 50 ml/min, la dosis diaria inicial de pramipexol debe administrarse en dos tomas, comenzando con 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) dos veces al día (0,176 mg de base/0,25 mg de sal diarios). No se debe exceder una dosis máxima diaria de 1,57 mg de pramipexol base (2,25 mg de sal).

En pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min, la dosis diaria de pramipexol debe administrarse como dosis única, comenzando con 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) diarios.

No se debe exceder una dosis máxima diaria de 1,1 mg de pramipexol base (1,5 mg de sal).

Si la función renal se deteriora durante el tratamiento de mantenimiento, la dosis diaria de pramipexol debe reducirse en el mismo porcentaje con que disminuye el aclaramiento de creatinina, es decir, si el aclaramiento de creatinina desciende en un 30%, la dosis diaria de pramipexol debe reducirse también en un 30%. La dosis diaria puede administrarse fraccionada en dos tomas, si el aclaramiento de creatinina oscila entre 20 y 50 ml/min y en una única toma, si el aclaramiento de creatinina es inferior a 20 ml/min.

Posología en pacientes con insuficiencia hepática

Es probable que no sea necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, ya que aproximadamente el 90% del principio activo absorbido se excreta a través del riñón. Sin embargo, la influencia potencial de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de pramipexol no ha sido investigada.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de pramipexol en niños menores de 18 años. El uso de pramipexol en población pediátrica en enfermedad de Parkinson no es relevante.

Síndrome de Piernas Inquietas

La dosis inicial recomendada de pramipexol es de 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) administrada una vez al día 2 - 3 horas antes de acostarse. En pacientes que requieren un alivio sintomático adicional, la dosis puede incrementarse cada 4 - 7 días hasta un máximo de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) al día (como se muestra en la siguiente tabla).

Pauta posológica ascendente de pramipexol
Etapa de titulación	Dosis única diaria por la noche(mg de base)	Dosis única diaria por la noche (mg de sal)
1	0,088 mg	0,125 mg
2*	0,18 mg	0,25 mg
3*	0,35 mg	0,50 mg
4*	0,54 mg	0,75 mg

* Si es necesario.

La respuesta del paciente debe evaluarse después de 3 meses de tratamiento y se debe reconsiderar la necesidad de continuar el tratamiento. Si el tratamiento se interrumpe más de unos pocos días, debe reiniciarse titulando la dosis tal y como se ha indicado anteriormente.

Interrupción del tratamiento:

Dado que la dosis diaria para el tratamiento del Síndrome de Piernas Inquietas no superará los 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) el tratamiento con pramipexol se puede interrumpir sin necesidad de disminuir gradualmente la dosis. En un ensayo clínico controlado con placebo de 26 semanas de duración, se observaron fenómenos de rebote de los síntomas del SPI en el 10% (14 de 135) de los

pacientes (empeoramiento de la gravedad de los síntomas en comparación a los niveles basales) tras una repentina interrupción del tratamiento. Este efecto fue similar en todas las dosis.

Posología en pacientes con insuficiencia renal

La eliminación de pramipexol depende de la función renal. Los pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 20 ml / min no requieren reducción de la dosis diaria.

No se ha estudiado el uso de pramipexol en pacientes en hemodiálisis, o en pacientes con insuficiencia renal grave.

Posología en _pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, ya que aproximadamente el 90% del principio activo absorbido se excreta a través del riñón..

Población pediátrica

Pramipexol no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Síndrome de Tourette

Población _ pediátrica

Pramipexol no debe usarse en niños y adolescentes menores de 18 años debido a que no se ha establecido la seguridad y la eficacia en esta población. Pramipexol no debe usarse en niños o adolescentes con síndrome de Tourette debido a que el balance riesgo-beneficio es negativo para este síndrome (ver sección 5.1).

Para dosis no ajustables/alcanzables con este medicamento, se encuentran disponibles otras concentraciones y medicamentos.

Método de administración

Los comprimidos deben ingerirse por vía oral, tragándose con agua, y pueden tomarse con o sin alimentos.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cuando se prescriba Pramipexol a pacientes con enfermedad de Parkinson con insuficiencia renal, se sugiere una reducción de la dosis, según lo indicado en la sección 4.2.

Alucinaciones

Las alucinaciones constituyen una reacción adversa conocida en el tratamiento con agonistas dopaminérgicos y levodopa. Debe informarse a los pacientes de la posibilidad de que tengan alucinaciones (en su mayoría visuales).

Discinesia

En el tratamiento combinado con levodopa de la enfermedad de Parkinson avanzada, pueden producirse discinesias durante la titulación inicial de la dosis de pramipexol. Si esto sucede, debe disminuirse la dosis de levodopa.

Episodios de sueño repentino y somnolencia

Se ha asociado la administración de pramipexol con la aparición de somnolencia y episodios de sueño repentino, especialmente en pacientes con la enfermedad de Parkinson. Se han notificado episodios poco frecuentes de sueño repentino durante las actividades diarias, en algunas ocasiones sin señales de aviso previas. Debe informarse a los pacientes de este efecto adverso y aconsejarles precaución en la conducción o utilización de máquinas durante el tratamiento con pramipexol. Los pacientes que han presentado somnolencia y/o un episodio de sueño repentino no deben conducir o utilizar máquinas durante el tratamiento con pramipexol. Asimismo, se debe considerar una reducción de la dosis o la interrupción permanente del tratamiento. Debido a posibles efectos aditivos, debe tenerse especial precaución cuando los pacientes estén tomando otros medicamentos sedantes o alcohol, en combinación con pramipexol (ver secciones 4.5, 4.7 y 4.8).

Trastornos del control de los impulsos y comportamientos compulsivos

En pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, incluyendo pramipexol, se han notificado casos de ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad. Además, los pacientes y cuidadores deben ser conscientes de que los pacientes pueden presentar otros síntomas conductuales de trastornos del control de los impulsos y compulsiones tales como la ingesta y la compra compulsivas. En estos casos, se debe considerar una reducción de la dosis o la interrupción escalonada del tratamiento.

Pacientes con alteraciones psicóticas

Los pacientes con alteraciones psicóticas sólo deben ser tratados con agonistas dopaminérgicos cuando los posibles beneficios superen a los riesgos. Debe evitarse la administración administración concomitante de medicamentos antipsicóticos con pramipexol (ver sección 4.5).

Monitorización oftalmológica

Se recomienda la monitorización oftalmológica a intervalos regulares o si se producen anomalías en la visión.

Enfermedad cardiovascular grave

Debe tenerse precaución en caso de enfermedad cardiovascular grave. Se recomienda monitorizar la presión sanguínea, especialmente al inicio del tratamiento, debido al riesgo general de hipotensión ortostática asociada a la terapia dopaminérgica.

Síndrome neuroléptico maligno

Ante la interrupción brusca del tratamiento dopaminérgico, se han notificado síntomas indicativos de síndrome neuroléptico maligno (ver sección 4.2).

Aumentación

Los informes publicados indican que el tratamiento del Síndrome de Piernas Inquietas con medicamentos dopaminérgicos puede resultar en una aumentación. La aumentación se refiere a una aparición más temprana de los síntomas por la noche (o incluso por la tarde), una intensificación de los síntomas, y la propagación de los síntomas hasta afectar a otras extremidades. La aumentación fue investigada específicamente en un ensayo clínico controlado de más de 26 semanas de duración. Se observó aumentación en el 11,8% de los pacientes del grupo de pramipexol (N=152) y en el 9,4% de los pacientes del grupo placebo (N=149). El análisis de Kaplan-Meier del tiempo hasta la aumentación no mostró diferencias significativas entre los grupos de pramipexol y placebo.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Unión a proteínas plasmáticas

La unión de pramipexol a las proteínas plasmáticas es muy baja (< 20%), al igual que el metabolismo en humanos. Por tanto, son improbables las interacciones con otros medicamentos que afecten a la unión a proteínas plasmáticas o a la eliminación metabólica. Como los anticolinérgicos se eliminan principalmente por vía metabólica, el potencial de interacciones es limitado, aunque la interacción con anticolinérgicos no se ha investigado. No se han observados interacciones farmacocinéticas de la selegilina y la levodopa con pramipexol.

Inhibidores/competidores de la vía de eliminación renal activa

Cimetidina redujo el aclaramiento renal del pramipexol en aproximadamente un 34%, probablemente por inhibición del sistema de transporte secretor catiónico de los túbulos renales. Por tanto, los medicamentos sustratos o inhibidores de este mecanismo activo de eliminación renal, tales como cimetidina, amantadina, mexiletina, zidovudina, cisplatino, quinina y procainamida pueden interaccionar con pramipexol reduciendo el aclaramiento de pramipexol. Debe considerarse la reducción de la dosis de pramipexol cuando estos medicamentos se administran de forma conjuntamente con pramipexol.

Combinación con levodopa

Cuando pramipexol se administre en combinación con levodopa, se recomienda reducir la dosis de levodopa y mantener constante la dosis de otros medicamentos anti-parkinsonianos, mientras se incrementa la dosis de pramipexol.

Debido a posibles efectos aditivos, debe tenerse especial precaución cuando los pacientes estén tomando otros medicamentos sedantes o alcohol, en combinación con pramipexol (ver secciones 4.4, 4.7 y 4.8).

Medicamentos antipsicóticos

Debe evitarse la administración concomitante de medicamentos antipsicóticos con pramipexol (ver sección 4.4), por ejemplo si cabe esperar efectos antagónicos.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

No se ha investigado el efecto sobre el embarazo y la lactancia en humanos. Pramipexol no fue teratogénico en ratas ni conejos, pero fue embriotóxico en la rata a dosis tóxicas para la madre (ver sección 5.3).

Pramipexol no debe administrarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario, es decir, si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Debido a que el tratamiento con pramipexol inhibe la secreción de prolactina en el ser humano, cabe esperar una inhibición de la lactancia. No se ha estudiado la excreción de pramipexol en la leche materna en mujeres. En ratas, la concentración de radioactividad relacionada con el principio activo fue mayor en leche materna que en plasma.

Debido a la ausencia de datos en humanos, pramipexol no debe ser utilizado durante la lactancia. Sin embargo, si su uso es imprescindible, debe interrumpirse la lactancia.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto en la fertilidad en humanos. En estudios con animales, el pramipexol afectó a los ciclos estrales y redujo la fertilidad de las hembras tal y como se esperaba para un agonista dopaminérgico. Sin embargo, estos estudios no indicaron efectos dañinos directos o indirectos respecto a la fertilidad de los machos.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La administración de pramipexol puede tener una influencia relevante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Pueden producirse alucinaciones o somnolencia.

Los pacientes tratados con pramipexol que presenten somnolencia y/o episodios de sueño repentino deben ser advertidos de que no deben conducir o realizar actividades (por ejemplo utilizar maquinaria) en las que una disminución del estado de alerta pudiera implicar un riesgo de daño grave o de muerte para ellos mismos u otros, hasta que dichos episodios de sueño recurrentes y la somnolencia se hayan resuelto (ver secciones 4.4, 4.5 y 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Reacciones adversas esperadas

Cabe esperar las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con pramipexol: sueños anormales, amnesia, síntomas conductuales de trastornos del control de los impulsos y compulsiones como la ingesta y la compra compulsiva, hipersexualidad y ludopatía; confusión, estreñimiento, delirio, mareo, discinesia, disnea, fatiga, alucinaciones, dolor de cabeza, hipo, hipercinesia, hiperfagia, hipotensión, insomnio, trastornos de la libido, náuseas, paranoia, edema periférico; neumonía, prurito, exantema y otras manifestaciones de hipersensibilidad; inquietud, somnolencia, episodios de sueño repentino, síncope, alteraciones visuales incluyendo diplopía, visión borrosa y disminución de la agudeza visual, vómitos, disminución de peso incluyendo pérdida de apetito, aumento de peso.

En base al análisis agrupado de los ensayos controlados con placebo, que incluyen un total de 1.923 pacientes tratados con pramipexol y 1.354 pacientes con placebo, se notificaron reacciones adversas frecuentes en ambos grupos. El 63% de los pacientes tratados con pramipexol y el 52% de los pacientes tratados con placebo notificaron al menos una reacción adversa.

Las Tablas 1 y 2 muestran la frecuencia de reacciones adversas de los ensayos clínicos controlados con placebo en la enfermedad de Parkinson y en el Síndrome de Piernas Inquietas. La reacciones adversas mostradas en dichas tablas son aquellas notificadas en al menos un 0,1% de pacientes tratados con pramipexol y con una frecuencia significativamente superior en pacientes tratados con pramipexol que con placebo, o cuando el acontecimiento se consideró relevante desde el punto de vista clínico. La mayoría de las reacciones adversas frecuentes fueron de naturaleza leve a moderada, normalmente comenzaron al inicio de la terapia, y la mayoría tendieron a desaparecer en el transcurso del tratamiento.

Las reacciones adversas se enumeran dentro de los intervalos de frecuencia (número de pacientes en los que se prevé que se presentará una reacción adversa) según la clasificación por órganos y sistemas, según las siguientes categorías: muy frecuente (> 1/10); frecuente (> 1/100 a < 1/10); poco frecuente (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.,000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Enfermedad de Parkinson, reacciones adversas más frecuentes

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas (> 5%) en pacientes con enfermedad de Parkinson, más frecuentes con tratamiento con pramipexol que con placebo, fueron náuseas, discinesia, hipotensión, mareo, somnolencia, insomnio, estreñimiento, alucinaciones, dolor de cabeza y fatiga. La incidencia de somnolencia se incrementa a dosis superiores a 1,5 mg de pramipexol sal por (ver sección 4.2). Una reacción adversa más frecuente en combinación con levodopa fue la discinesia. La hipotensión puede producirse al inicio del tratamiento, especialmente si la dosis de pramipexol se titula demasiado rápido.

Tabla 1: Enfermedad de Parkinson

Clasificación por órganos y sistemas	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones
poco frecuentes	neumonía
Trastornos psiquiátricos
frecuentes	sueños anormales, síntomas conductuales de trastornos del control de los impulsos y compulsiones; estado de confusión, alucinaciones, insomnio
poco frecuentes	ingesta compulsiva, compra compulsiva, delirio, hiperfagia, hipersexualidad, trastornos de la libido, paranoia, ludopatía

	inquietud
Trastornos del sistema nervioso
muy frecuentes	mareo, discinesia, somnolencia
frecuentes	dolor de cabeza
Poco frecuentes	amnesia, hipercinesia, episodios de sueño repentino, síncope
Trastornos oculares
frecuentes	alteraciones visuales incluyendo diplopía, visión borrosa y disminución de la agudeza visual
Trastornos vasculares
frecuentes	hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
poco frecuentes	Disnea, hipo
Trastornos gastrointestinales
muy frecuentes	náuseas
frecuentes	estreñimiento, vómitos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
poco frecuentes	hipersensibilidad, prurito, exantema
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
frecuentes	fatiga, edema periférico
Exploraciones complementarias
frecuentes	disminución de peso incluyendo pérdida de apetito
poco frecuentes	aumento de peso

Síndrome de Piernas Inquietas, reacciones adversas más frecuentes

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas (> 5%) en pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas tratados con pramipexol fueron náuseas, dolor de cabeza, mareo y fatiga. Las náuseas y la fatiga se notificaron con más frecuencia en mujeres tratadas con pramipexol (20,8% y 10,5%, respectivamente) que en hombres (6,7% y 7,3%, respectivamente).

Tabla 2: Síndrome de Piernas Inquietas

Clasificación por órganos y sistemas	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones
Poco frecuentes	neumonía
Trastornos psiquiátricos
frecuentes	sueños anormales, insomnio
poco frecuentes	síntomas conductuales de trastornos del control de los impulsos y compulsiones como la ingesta y la compra compulsiva, hipersexualidad y ludopatía, confusión, delirio, alucinaciones, hiperfagia, trastornos de la libido, paranoia, inquietud
Trastornos del sistema nervioso
frecuentes	mareos, dolor de cabeza, somnolencia
poco frecuentes	Amnesia, discinesia, hipercinesia, episodios de sueño repentino, síncope
Trastornos oculares
poco frecuentes	alteración visual incluyendo diplopía, visión borrosa y disminución de la agudeza visual
Trastornos vasculares
poco frecuentes	hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
poco frecuentes	Disnea, hipo

Trastornos gastrointestinales
muy frecuentes	náuseas
común	estreñimiento, vómitos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
poco frecuentes	hipersensibilidad, prurito, exantema
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
frecuentes	fatiga
poco frecuentes	edema periférico
Exploraciones complementarias
poco frecuentes	disminución de peso incluyendo pérdida de apetito, aumento de peso

Somnolencia

Pramipexol se asocia frecuentemente a somnolencia y se ha asociado con casos poco frecuentes de somnolencia diurna excesiva y episodios de sueño repentino (ver también sección 4.4).

Trastornos de la libido

Pramipexol puede estar asociado poco frecuentemente a trastornos de la libido (aumento o disminución).

Trastornos del control de los impulsos y comportamientos compulsivos

En pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, incluyendo pramipexol, especialmente a dosis altas, se han observado signos de ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad, generalmente reversibles al disminuir la dosis o interrumpir el tratamiento (ver también sección 4.4).

En un estudio transversal de casos y controles y cribado retrospectivo, que incluía 3.090 pacientes con enfermedad de Parkinson, el 13,6% de los pacientes que recibieron tratamiento dopaminérgico o no dopaminérgico experimentaron síntomas de un trastorno del control de los impulsos durante los seis últimos meses. Los síntomas observados incluyeron ludopatía, compra e ingesta compulsiva, y trastorno sexual compulsivo (hipersexualidad). Los posibles factores de riesgo independientes de presentar un trastorno del control de los impulsos, incluyeron tratamientos dopaminérgicos y dosis más altas de tratamientos dopaminérgicos, edades más jóvenes (< 65 años), no estar casado e historial declarado de comportamiento ludopático en la familia.

4.9 Sobredosis

No se dispone de experiencia clínica en sobredosis masiva. Las reacciones adversas esperadas serían aquellas relacionadas con el perfil farmacodinámico de un agonista dopaminérgico, incluyendo náuseas, vómitos, hipercinesia, alucinaciones, agitación e hipotensión. No existe un antídoto establecido para la sobredosis de un agonista dopaminérgico. En caso de aparecer signos de estimulación del sistema nervioso central, puede estar indicado un agente neuroléptico. El tratamiento de la sobredosis puede requerir medidas de soporte generales, así como lavado gástrico, administración de soluciones intravenosas, carbón activado y monitorización electrocardiografía.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fármacos antiparkinsonianos, agonistas dopaminérgicos, código ATC: N04BC05.

Pramipexol es un agonista dopaminérgico con actividad intrínseca completa que se une con alta selectividad y especificidad a los receptores dopaminérgicos de la subfamilia D2, con afinidad preferente por los receptores D3.

Pramipexol atenúa el déficit motor parkinsoniano por estimulación de los receptores dopaminérgicos en el cuerpo estriado. Estudios en animales han demostrado que pramipexol inhibe la síntesis, liberación y recambio de dopamina.

Se desconoce el mecanismo de acción de pramipexol en el tratamiento del Síndrome de Piernas Inquietas. Existen evidencias neurofarmacológicas que sugieren, principalmente, la implicación del sistema dopaminérgico.

En voluntarios humanos, se ha observado una reducción dosis-dependiente de la secreción de prolactina. En un ensayo clínico con voluntarios sanos en el que la dosis de pramipexol de liberación prolongada fue titulado más rápidamente (cada 3 días) de lo recomendado hasta 3,15 mg de pramipexol base (4,5 mg de sal) por día, se observó un aumento de la presión sanguínea y de la frecuencia cardíaca. Dichos efectos no se observaron en estudios con pacientes.

Ensayos clínicos en Enfermedad de Parkinson

En pacientes, pramipexol alivia los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática.

Los ensayos clínicos controlados con placebo incluyeron aproximadamente 1.800 pacientes en estadios I - IV de Hoehn y Yahr tratados con pramipexol. De ellos, aproximadamente 1.000 se encontraban en los estadios más avanzados, recibieron tratamiento concomitante con levodopa y sufrían complicaciones motoras.

En la enfermedad de Parkinson inicial y avanzada, la eficacia de pramipexol en los ensayos clínicos controlados se mantuvo durante aproximadamente seis meses. En ensayos de continuación abiertos de más de tres años de duración, no se observaron indicios de disminución de la eficacia. En un ensayo clínico doble ciego controlado de 2 años de duración, el tratamiento inicial con pramipexol retrasó significativamente la aparición de complicaciones motoras y redujo su incidencia en comparación con el tratamiento inicial con levodopa. Este retraso en las complicaciones motoras con pramipexol debe ser sopesado frente a una mayor mejoría de la función motora con levodopa (medida por el cambio medio en la puntuación UPDRS). La incidencia global de alucinaciones y somnolencia fue generalmente superior en la fase de escalada de dosis en el grupo de pramipexol. Sin embargo, no hubo diferencia significativa durante la fase de mantenimiento. Estos puntos deben ser considerados a la hora de comenzar el tratamiento con pramipexol en pacientes con enfermedad de Parkinson.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Pramipexol en todos los subgrupos de población pediátrica en enfermedad de Parkinson (ver sección 4.2 para información sobre uso pediátrico).

Ensayos clínicos en Síndrome de Piernas Inquietas

La eficacia de pramipexol se evaluó en cuatro ensayos clínicos controlados con placebo en aproximadamente 1.000 pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas idiopático de moderado a muy grave.

Las variables principales de eficacia fueron la variación media respecto al valor basal de la escala de evaluación del Síndrome de Piernas Inquietas (IRLS) y la Impresión Clínica Global de Mejoría (CGI-I). Para las dos variables principales se han observado diferencias estadísticamente significativas entre los grupos tratados con dosis de 0,25 mg, 0,5 mg y 0,75 mg de pramipexol sal en comparación con el placebo. Después de 12 semanas de tratamiento, el valor basal de IRLS mejoró de 23,5 a 14,1 puntos para el placebo y de 23,4 a 9,4 puntos para pramipexol (dosis combinadas). La diferencia media ajustada fue de - 4,3 puntos (IC 95%: -6,4; -2,1 puntos, valor p < 0,0001). Las tasas de respuesta CGI-I (mejoradas, muy mejoradas) fueron 51,2% y 72,0% para placebo y pramipexol, respectivamente (diferencia del 20%, IC 95%: 8,1%; 31,8%, p < 0,0005). La eficacia se observó con 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) al día, después de la primera semana de tratamiento.

En un estudio de polisomnografía controlado con placebo durante 3 semanas, pramipexol redujo significativamente el número de movimientos periódicos de las extremidades mientras el paciente estaba acostado.

La eficacia se evaluó en un ensayo clínico controlado con placebo a más largo plazo. Tras 26 semanas de tratamiento, hubo una reducción media ajustada de la puntuación total de la escala IRLS de 13,7 y

11,1 puntos en los grupos de pramipexol y placebo, respectivamente, con una diferencia media de tratamiento de -2,6 estadísticamente significativa (p= 0,008). Las tasas de respuesta CGI-I (moderadamente mejor, mucho mejor) fueron 50,3% (80/159) y 68,5% (111/162) para placebo y pramipexol, respectivamente (p= 0,001), correspondientes a un número necesario de pacientes a tratar (NNT) de 6 (95% IC: 3,5; 13,4).

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con pramipexol en uno o más subgrupos de población pediátrica en Síndrome de Piernas Inquietas (ver sección 4.2 para información sobre uso pediátrico).

Ensayo clínico en Síndrome de Tourette

La eficacia de pramipexol (0,0625-0,5 mg/día) en pacientes pediátricos de entre 6 y 17 años con Síndrome de Tourette se evaluó en un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de dosis flexible, de 6 semanas de duración. Un total de 63 pacientes fueron aleatorizados (43 en pramipexol, 20 en placebo). La variable principal fue el cambio respecto al valor basal de la Puntuación Total de Tics (TTS) de la Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). No se observaron diferencias para pramipexol en comparación al placebo tanto para la variable principal como para el resto de variables secundarias incluyendo la puntuación total YGTSS, la impresión global de mejoría del paciente (PGI-I), la impresión global clínica de mejoría (CGI-I), o las impresiones globales clínicas de gravedad de la enfermedad (CGI-S). Los efectos adversos presentes al menos en el 5% de los pacientes del grupo de pramipexol y los más comunes en pacientes tratados con pramipexol que en pacientes con placebo fueron: dolor de cabeza (27,9%, placebo 25,0%), somnolencia (7,0%, placebo 5,0%), náuseas (18,6%, placebo 10,0%), vómitos (11,6%, placebo 0,0%), dolor abdominal superior (7,0%, placebo 5,0%), hipotensión ortostática (9,3%, placebo 5,5%), mialgia (9,3%, placebo 5,0%), trastornos del sueño (7,0%, placebo 0,0%), disnea (7,0%, placebo 0,0%) e infecciones del tracto respiratorio superior (7,0%, placebo 5,0%). Otros efectos adversos que condujeron a la interrupción de la medicación del estudio para pacientes tratados con pramipexol fueron estado de confusión, trastornos del habla y agravamiento de la enfermedad (ver sección 4.2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral, la absorción de pramipexol es rápida y completa. La biodisponibilidad absoluta es superior al 90% y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 1 y 3 horas. La administración conjunta de alimentos no redujo el grado de absorción de pramipexol, pero si la velocidad de absorción. Pramipexol muestra cinética lineal y una variabilidad inter-individual limitada de los niveles en plasma. En el ser humano, la unión a proteínas del pramipexol es muy baja (< 20%) y el volumen de distribución es grande (400 l). En rata, se observaron elevadas concentraciones en tejido cerebral (aproximadamente 8 veces superiores en comparación con el plasma).

Pramipexol se metaboliza en el hombre sólo en pequeña proporción.

La excreción renal de pramipexol inalterado es la principal vía de eliminación. Aproximadamente el 90% de la dosis marcada con Ci₄ se elimina a través del riñón, mientras que en heces se detecta menos del 2%. El aclaramiento total de pramipexol es aproximadamente de 500 ml/min y el aclaramiento renal de aproximadamente 400 ml/min. La vida media de eliminación (t_1/2) oscila entre 8 horas en personas jóvenes y 12 horas en ancianos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas mostraron que pramipexol ejercía efectos funcionales, que principalmente afectaban al SNC y al sistema reproductor de las hembras, que probablemente eran consecuencia de un efecto farmacodinámico excesivo del fármaco.

En cerdos enanos minipig se observaron disminución de la presión diastólica y sistólica y en la frecuencia cardiaca, y en monos se percibió una tendencia a un efecto hipotensor.

Los efectos potenciales de pramipexol sobre la función reproductora se han investigado en ratas y conejos. Pramipexol no fue teratogénico en ratas y conejos, pero fue embriotóxico en rata a dosis tóxicas para las madres. Debido a la selección de especies animales y a los limitados parámetros investigados, los efectos adversos del pramipexol sobre el embarazo y la fertilidad masculina no han sido dilucidados totalmente.

En ratas se ha observado un retraso en el desarrollo sexual (p. ej. separación del prepucio y apertura vaginal). Se desconoce la relevancia en humanos.

Pramipexol no fue genotóxico. En un estudio de carcinogénesis, las ratas macho desarrollaron hiperplasia de células de Leydig y adenomas, que puede ser explicado por el efecto inhibidor de pramipexol sobre la secreción de prolactina. Este hallazgo no es clínicamente relevante en el hombre. El mismo estudio demostró que, a dosis de 2 mg/kg (de sal) y superiores, pramipexol se asoció a una degeneración de la retina en ratas albinas. Este último hallazgo no se observó en ratas pigmentadas, ni en un estudio de carcinogénesis de 2 años de duración en ratón albino ni en ninguna otra especie investigada.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Celulosa microcristalina Almidón de maíz Estearato de magnesio (E572)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30 °C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blisters conformados en frío de lámina de aluminio/lámina de aluminio de 30 y 100 comprimidos. Frascos de HDPE con una bolsa desecante de gel de sílice/carbón activado granulado y tapón de PP de rosca de 30 y 100 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN

Apotex Europe B.V.

Darwinweg 20 2333 CR Leiden Países Bajos

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pramipexol Apotex 0,088 mg comprimidos EFG: 71.916 Pramipexol Apotex 0,18 mg comprimidos EFG: 71.918 Pramipexol Apotex 0,35 mg comprimidos EFG: 71.917 Pramipexol Apotex 0,7 mg comprimidos EFG: 71.919

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN : MAYO 2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Abril 2.011