RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Pergolida ratiopharm 0,25 mg comprimidos Pergolida ratiopharm 1 mg comprimidos

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Pergolida ratiopharm 0,25 mg: cada comprimido contiene 0,25 mg (250 microgramos) de pergolida (como mesilato de pergolida).

Pergolida ratiopharm 1 mg: cada comprimido contiene 1 mg (1000 microgramos) de pergolida (como mesilato de pergolida).

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.

Pergolida ratiopharm 0,25 mg: comprimidos con forma capsular de color verde intenso, ranurados en una cara y marcados con “9” a la izquierda de la ranura y “3” a la derecha de la ranura. La otra cara está marcada con “7159”.

Pergolida ratiopharm 1 mg: comprimidos con forma capsular de color rosa intenso, ranurados en una cara y marcados con “9” a la izquierda de la ranura y “3” a la derecha de la ranura. La otra cara está marcada con “7161”.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

El mesilato de pergolida está indicado como terapia de segunda línea en pacientes que no toleren o no responden con un derivado no ergótico, como coadyuvante a levodopa en el control de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson.

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un especialista. Se debe evaluar periódicamente la conveniencia de continuar con el tratamiento teniendo en cuenta el riesgo de reacciones fibróticas y valvulopatía (ver sección 4.3, 4.4 y 4.8)

4.2.    Posología y forma de administración

Solamente para administración oral en adultos.

No se recomienda la administración de pergolida de dosis superiores a 5 mg/día (5000 microgramos/día) con levodopa (ver sección 4.4).

Tratamiento coadyuvante

La administración de pergolida se debe iniciar con una dosis diaria de 50 microgramos/día durante los dos primeros días. La dosis se incrementará gradualmente en 100 o 150

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microgramos/día cada tercer día durante los siguientes 12 días de tratamiento. Posteriormente, la dosis puede incrementarse, también cada tercer día, en 250 microgramos/día hasta conseguir la dosis terapéutica óptima.

Pergolida se administra generalmente en dosis divididas tres veces al día. Durante el escalado de la dosis de pergolida, la dosis concomitante de levodopa puede disminuirse con precaución.

En los estudios clínicos, la dosis diaria terapéutica media de pergolida fue 3 mg/día (3000 microgramos/día). La media de la dosis de levodopa/carbidopa (expresado como levodopa) fue aproximadamente de 650 mg/día.

Para minimizar cualquier síntoma gastrointestinal, puede administrarse domperidona a la dosis recomendada al principio del tratamiento.

Al igual que con otros agonistas dopaminérgicos, la administración de pergolida debe suspenderse gradualmente.

Niños: no se ha establecido la seguridad y eficacia.

4.3.    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad a pergolida, a otros derivados de ergotamina o a cualquiera de los excipientes.

-    Pacientes con antecedentes de trastornos fibróticos.

-    Pacientes con evidencia anatómica de valvulopatía cardíaca de cualquiera de las válvulas (por ejemplo ecocardiograma que muestre engrasamiento valvular, estrechamiento valvular o estrechamiento o estenosis mixta de la válvula).

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Fibrosis y valvulopatía cardíaca

Después del uso prolongado de derivados de ergotamina como pergolida, se han detectado alteraciones de tipo fibrótico con afectaciones serosas tales como pleuritis, derrame pleural, fibrosis pulmonar, pericarditis, derrame pericárdico, valvulopatía cardíaca que afecta a una o más válvulas (aorta, mitral y tricúspide) y fibrosis retroperitoneal. En algunos casos, los síntomas o manifestaciones de la valvulopatía cardíaca mejoraron.

-    Antes de iniciar el tratamiento

Todos los pacientes deberían ser sometidos a una evaluación cardiovascular, incluyendo un ecocardiograma para evaluar la presencia potencial de una enfermedad valvular asintomática. En pacientes con insuficiencia valvular, se desconoce si el tratamiento con pergolida puede empeorar el trastorno subyacente. Si se detecta un trastorno fibrótico valvular, el paciente no debería ser tratado con pergolida (ver sección 4.3).

Existen algunos indicios de que dosis altas y una exposición prolongada a pergolida, pueden aumentar el riesgo de patología valvular.

-    Durante el tratamiento

Los trastornos fibróticos pueden tener un comienzo insidioso por lo que los pacientes deberían ser monitorizados para detectar cualquier manifestación de una alteración fibrótica progresiva. Por lo tanto, durante el tratamiento, debería prestarse atención a los signos y síntomas de:

• Enfermedad pleuropulmonar, como disnea, falta de respiración, tos persistente o dolor en el

pecho.

•    Insuficiencia renal u obstrucción uretra/abdominal que puede presentarse como dolor en el costado y edema en las extremidades inferiores, así como cualquier posible masa abdominal o dolor a la palpación que puede indicar fibrosis retroperitoneal.

•    Insuficiencia cardíaca, ya que los casos de fibrosis pericárdica frecuentemente se manifiestan como insuficiencia cardíaca; debe ser excluida la existencia de pericarditis constrictiva si aparecen estos síntomas.

•    Insuficiencia cardíaca, ya que los casos de fibrosis valvular frecuentemente se manifiestan como insuficiencia cardíaca; debe ser excluida la existencia de fibrosis valvular si aparecen estos síntomas.

Para confirmar un diagnóstico de enfermedad fibrótica, deben realizarse, si fuera necesario, las pruebas apropiadas, tales como índice de sedimentación eritrocítica, placa de torax y determinación de creatinina sérica. También resulta apropiada la determinación basal de la velocidad de sedimentación eritrocítica o de otros marcadores inflamatorios, estudios radiográficos de torax y función pulmonar, y de la función renal antes de iniciar el tratamiento.

Se recomienda la monitorización en el diagnóstico clínico para el desarrollo de enfermedad valvular o fibrosis. Después del tratamiento de inicio, el primer ecocardiograma debería realizarse a los 3-6 meses. Más tarde, la frecuencia de monitorización electrocardiografía, que debería ser determinada por medio de un asesoramiento clínico individual y con una especial importancia en los signos y síntomas mencionados más arriba, debería realizarse como mínimo cada 6-12 meses.

Debe interrumpirse el tratamiento con pergolida si el ecocardiograma muestra una nueva insuficiencia valvular o una insuficiencia valvular empeorada, una restricción valvular o un engrasamiento valvular (ver sección 4.3). Es necesario realizar una monitorización clínica individual (p. ej: examen físico, auscultación cardíaca minuciosa, radiografía, ecocardiograma, scanner CT).

Efectos endocrinos

Se ha descrito un síntoma complejo que se asemeja al síndrome neuroléptico maligno (SNM) (caracterizado por temperatura elevada, rigidez muscular, alteración de la conciencia e inestabilidad autónoma) sin otra etiología obvia, asociado con una rápida disminución de la dosis, retirada, o cambios en el tratamiento antiparkinsoniano, incluyendo pergolida.

Hipotensión

Debe advertirse a los pacientes para que comiencen el tratamiento con dosis bajas y aumentarlas gradualmente con precaución durante un periodo de 3 a 4 semanas (ver sección 4.2) para minimizar el riesgo de hipotensión sintomática postural y/o sostenida. Con un ajuste gradual de dosis, normalmente se desarrolla tolerancia a la hipotensión (ver sección 4.5).

Alucinaciones

En ensayos clínicos controlados, el tratamiento combinado de pergolida con levodopa causó alucinaciones en aproximadamente el 14% de los pacientes, lo que contrasta con el 3% a los que se administró placebo junto con levodopa. Esto fue lo suficientemente grave para interrumpir el tratamiento en aproximadamente el 3% de estos pacientes reclutados. No se observó tolerancia a este efecto adverso.

Hallazgos en ancianos

En el estudio placebo-control, se produjo la muerte en 2 de cada 187 pacientes tratados con

placebo, en comparación con los pacientes tratados con pergolida donde murió 1 de cada 189. En los estudios de pre-comercialización evaluados en Octubre de 1988, de los 2299 pacientes tratados con mesilato de pergolida, se produjo la muerte en el 6,2% de los mismos durante la terapia o poco tiempo después de su interrupción. Los pacientes estudiados eran ancianos, enfermos y con alto riesgo de defunción. La revisión caso por caso de los pacientes que fallecían no consiguió revelar un único grupo de signos, síntomas o resultados de laboratorio que pudieran sugerir que el tratamiento con pergolida causaba estas defunciones.

Enfermedad cardiaca/arritmia

Debería ser administrado con precaución a pacientes propensos a disrritmias cardiacas o con una enfermedad cardiaca subyacente. En un estudio placebo-control, los pacientes en tratamiento con pergolida aumentaban significativamente los episodios de contracciones auriculares prematuras (APCs) y de taquicardia sinusal.

Somnolencia

Pergolida se ha asociado con somnolencia y episodios de sueño repentinos, especialmente en pacientes con enfermedad de Parkinson. Raramente se ha comunicado aparición repentina de sueño durante las actividades cotidianas, en ocasiones sin signos previos o de advertencia. Los pacientes deben ser informados de este efecto y recomendarles precaución en la conducción de vehículos, y manejo de maquinaria peligrosa o de precisión durante el tratamiento con pergolida. Los pacientes que hayan experimentado somnolencia y/o un episodio repentino de sueño deben evitar conducir o utilizar maquinaria. Además debe considerarse la reducción de la dosis o la interrupción de la terapia.

Agonistas dopaminérgicos

En pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con agonistas dopaminérgicos, incluyendo pergolida, se ha descrito ludopatía, incremento de la libido e hipersexualidad.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En pacientes que toman levodopa pueden causar y/o exacerbar estados pre-existentes de discinesia, confusión y alucinaciones (ver sección 4.4). La interrupción brusca de pergolida en pacientes que toman levodopa de forma coadyuvante, puede precipitar el comienzo de alucinaciones y confusión; esto puede ocurrir durante un intervalo de varios días. La interrupción de pergolida debería realizarse gradualmente, incluso si el paciente sigue tomando levodopa.

Los pacientes y sus familiares deben deberían estar informados de las reacciones adversas más comunes de pergolida y del riesgo de hipotensión.

Las pacientes deberían avisar a su médico si están embarazadas o tienen intención de quedarse embarazadas durante el tratamiento. También deberían decir a su médico si están en periodo de lactancia.

Interacciones con otros medicamentos

Los antagonistas de dopamina, tales como neurolépticos (fenotiazinas, butirofenonas, tioxantinas) o metoclopramida, no deben administrarse simultáneamente con pergolida (agonista de dopamina); estas sustancias pueden disminuir la efectividad de mesilato de pergolida.

Dado que pergolida se une a proteínas plasmáticas en aproximadamente un 90%, debe

administrarse con precaución si se combina con otros medicamentos que se sabe que afectan a la unión a proteínas.

No hay estudios concernientes a la administración concomitante de pergolida y warfarina. Cuando estos dos medicamentos se prescriban juntos, hay que efectuar un cuidadoso control de la anticoagulación, con ajustes de dosis cuando sean necesarios.

Debido al riesgo de hipotensión ortostática y/o sostenida en pacientes en tratamiento con pergolida, debe procederse con precaución si se administran concomitantemente antihipertensivos.

4.6.    Embarazo y lactancia

Embarazo

Los estudios en animales no muestran efectos teratogénicos potenciales por pergolida. Sin embargo, no hay estudios clínicos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. En estudios de precomericialización en mujeres que recibieron pergolida para enfermedades endocrinas, hubo 33 embarazos que tuvieron como resultado niños sanos y 6 embarazos que tuvieron como resultado anomalías congénitas, aunque no se ha establecido una relación causal. Este fármaco debería ser utilizado durante el embarazo sólo cuando sea estrictamente necesario.

Lactancia

No se conoce si pergolida se excreta en la leche materna. La acción farmacológica de pergolida sugiere que puede interferir con la lactancia. Debido a que muchos fármacos son excretados a la leche humana y por sus potenciales efectos adversos en niños lactantes, debería decidirse si se interrumpe la lactancia, si se interrumpe la administración del fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Los pacientes en tratamiento con pergolida que presenten somnolencia y/o episodios repentinos de sueño deben ser advertidos para que eviten la conducción de vehículos o la realización de actividades en las que la disminución en el estado de alerta pudiera exponerlos, a ellos o a otros, a riesgo grave o muerte (por ejemplo, utilización de maquinaria) hasta que tales episodios recurrentes y la somnolencia se resuelvan (ver también sección 4.4).

4.8. Reacciones adversas

Se han observado los siguientes efectos adversos, que se citan en orden decreciente de frecuencia en los distintos sistemas del organismo, durante los estudios clínicos placebo-control con una frecuencia de 1% o superior y una incidencia significativamente superior al placebo (valor P < 0,05):

Trastornos generales:

Dolor, dolor abdominal.

Sistema digestivo:

Nauseas, vómitos, dispepsia.

Sistema nervioso:

Discinesia, alucinaciones, somnolencia.

Pergolida se ha asociado con somnolencia y, raramente, con somnolencia excesiva diurna y episodios repentinos de sueño.

Sistema respiratorio:

Rinitis, disnea.

Órganos de los sentidos:

Diplopía.

Existen informes de enfermedades inflamatorias fibróticas y serosales, como pleuritis, derrame pleural, fibrosis pleural, fibrosis pulmonar, pericarditis, derrame pericardial, valvulopatía cardíaca y fibrosis retroperitoneal, en pacientes en tratamiento con pergolida (ver sección 4.4). La incidencia de valvulopatía en el tratamiento con pergolida es desconocido; sin embargo, estudios recientes basados en la prevalencia de regurgitación valvular (el marcador ecocardiográfico más sensible para el diagnóstico de valvulopatía restrictiva), indican que la prevalencia de regurgitación valvular (en la mayoría de los casos asintomáticos) potencialmente atribuible a pergolida es del 20 % o superior. Existe información disponible limitada sobre la reversibilidad de estas reacciones.

Otros sucesos que han sido comunicados incluyen insomnio, confusión, cansancio, estreñimiento, diarrea, tests de función hepática anormales, hipotensión postural, síncope, palpitaciones, contracciones prematuras atriales, taquicardia, rash, fiebre, síndrome neuroléptico maligno (con rápida retirada de pergolida) y fenómeno de Raynaud.

Las reacciones adversas más comunes que han causado la interrupción de la toma de pergolida están relacionados con el sistema nervioso, principalmente alucinaciones y confusión.

En pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con agonistas dopaminérgicos, incluyendo pergolida, especialmente a altas dosis, se han descrito signos de ludopatía, incremento de la libido e hipersexualidad, generalmente reversible después de la reducción de la dosis o de la interrupción del tratamiento

4.9. Sobredosis

No existe experiencia clínica con sobredosificación masiva. Se han producido casos de sobredosis con 60 mg en un día, l9 mg/día durante 3 días, o 14 mg/día durante 23 días. Los síntomas y signos incluían vómitos, hipotensión, agitación, alucinaciones graves, movimientos involuntarios graves y sensación de hormigueo. Otro paciente que tomó por equivocación 7 mg (7000 microgramos), en lugar de los 0,7 mg (700 microgramos) prescritos, experimentó palpitaciones, hipotensión y extrasístoles ventriculares. La dosis mayor diaria (prescrita a varios pacientes con enfermedad de Parkinson refractaria) ha excedido 30 mg.

En animales, las manifestaciones de sobredosis incluyen nauseas, vómitos, convulsiones, disminución de la presión sanguínea y estimulación del SNC.

Tratamiento

-    Se recomienda tratamiento de apoyo sintomático y control cardiaco.

-    Debe mantenerse la presión sanguínea arterial. Puede ser necesario un antiarrítmico. Si se

presentan signos de estimulación del SNC, puede estar indicada la administración de fenotiazina, u otro agente neuroléptico tipo butirofenona.

-    Puede aplicarse carbón activo como alternativa o en combinación del lavado gástrico.

-    No se recomienda diálisis ni hemoperfusión.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.    Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: Agonistas dopaminérgicos, Código ATC: N04BC

Pergolida es un potente derivado ergótico de dopamina, agonista de los receptores D1, D2 y D3. Pergolida es de 10 a 1.000 veces más potente que bromocriptina de acuerdo a una relación miligramo a miligramo en distintos sistemas de test in-vitro e in-vivo. Pergolida inhibe la secreción de prolactina en humanos y disminuye la concentración de prolactina sérica; esto causa un aumento transitorio de las concentraciones séricas de la hormona del crecimiento y una disminución en las concentraciones séricas de hormona luteinizante. En la enfermedad de Parkinson, el efecto terapéutico se considera debido a la estimulación directa de los receptores dopaminérgicos postsinápticos del sistema nigroestriado.

5.2.    Propiedades farmacocinéticas

Los estudios en varones voluntarios sanos han demostrado que pergolida parece ser activo en la pituitaria, ya que se mide por la disminución de los niveles de prolactina en plasma, 2 horas después de la dosis. La supresión de prolactina después de una dosis de 50 microgramos puede ser completa y durar hasta 24 horas.

Después de la administración oral de pergolida marcado con ¹⁴C en sujetos sanos, aproximadamente un 55% de la sustancia radioactiva administrada puede recuperarse como metabolitos de pergolida en la orina, 40% en las heces y 5% del CO2 espirado, lo que sugiere que una fracción significativa es absorbida. No se llega a ninguna conclusión de la extensión del aclaramiento presistémico, si lo hay.

No hay datos de la distribución después de la absorción de pergolida.

Pergolida se metaboliza ampliamente en humanos. Se han detectado al menos 10 metabolitos, incluyendo N-despropilpergolida, sulfóxido y sulfona de pergolida. El sulfóxido y la sulfona de pergolida son agonistas dopaminérgicos en animales. Los otros metabolitos detectados no han sido identificados y no se sabe si los demás metabolitos son farmacológicamente activos.

La vía principal de excreción es la vía renal.

Pergolida se une a proteínas plasmáticas en un 90% aproximadamente. Es importante tener en cuenta esta capacidad de unión a proteínas cuando pergolida se administre conjuntamente con otros medicamentos que tengan afinidad conocida por las proteínas plasmáticas.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Carcinogénesis, mutagénesis y alteraciones de la fertilidad

Se han realizado estudios de carcinogénesis durante dos años en ratones y ratas con dosis de hasta de 340 y de 12 veces la dosis oral máxima para humanos (6 mg o 6000 microgramos/día equivalente a 120 microgramos/Kg./día). Se observó una baja incidencia de neoplasias uterinas tanto en ratas como en ratones. Se observaron adenomas y carcinomas endometriales en ratas. En ratones, se observaron sarcomas endometriales. Estos hechos son probablemente atribuibles a alta proporción de estrógenos/progesterona que presentan los roedores como resultado de la inhibición de la acción de prolactina por mesilato de pergolida. En humanos no están presentes estos mecanismos endocrinos. Además, no se ha descrito ningún caso de enfermedades malignas uterinas entre las pacientes que han tomado pergolida.

Se evaluó el potencial mutagénico en una serie de tests. Se observó una leve respuesta en una de ellas, valoración del punto de mutación de células mamarias, sólo tras la activación metabólica con microsomas hepáticos de rata, pero las otras cinco pruebas fueron negativas. Se desconoce la relevancia en humanos.

Los ratones expuestos a dosis altas (5,6 mg o 5600 microgramos/Kg) muestran una reducción de la fertilidad, probablemente debido a que pergolida disminuye los niveles de prolactina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Pergolida ratiopharm 0,25 mg comprimidos

Lactosa monohidrato

Almidón de maíz pregelatinizado

Almidón glicolato de sodio (Tipo A)

Celulosa microcristalina

Estearato de magnesio

Indigotina (E132)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Pergolida ratiopharm 1 mg comprimidos

Lactosa monohidrato

Almidón de maíz pregelatinizado

Almidón glicolato de sodio (Tipo A)

Celulosa microcristalina

Estearato de magnesio

Óxido de hierro rojo (E172)

6.2.    Incompatibilidades

No procede

6.3.    Periodo de validez

2 años

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

Conservar en el envase original.

Conservar en el embalaje exterior.

6.5.    Naturaleza y contenido del recipiente

Pergolida ratiopharm 0,25 mg comprimidos

Blisteres de PVC Aluminio-Aluminio (45/20.0 pm de aluminio, 25 pm de poliamida y 60 pm PVC de grosor) conteniendo 10, 20, 30,50 y 100 comprimidos. Envase clínico de 100 y 10 x 20 comprimidos.

Pergolida ratiopharm 1 mg comprimidos

Blisteres de PVC Aluminio-Aluminio (45/20.0 pm de aluminio, 25 pm de poliamida y 60 pm PVC de grosor) conteniendo 10, 20, 30 y 100 comprimidos. Envase clínico de 100 y 10 x 20 comprimidos.

Puede que no se comercialicen todas las presentaciones.

6.6.    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna instrucción especial

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ratiopharm España, S.A.

Avda. de Burgos 16 - D 28036 Madrid - España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pergolida ratiopharm 0,25 mg comprimidos    N° reg: 66.443

Pergolida ratiopharm 1 mg comprimidos    N° reg: 66.441

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Noviembre de 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2007

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios