1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Pentacarinat 300 mg solución inyectable

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Vial dosificado a 300 mg de isetionato de pentamidina (D. C. I.).

Ampolla de 3 ml conteniendo agua para inyectables.

3. FORMA FARMACEUTICA

Vial conteniendo polvo estéril para uso parenteral después de la reconstitución.

4. DATOS CLINICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

• Pentacarinat 300 mg solución inyectable, administrado por vía intramuscular o intravenosa, está indicado en el tratamiento de:

-    Neumonía debida a Pneumocystis carinii.

-    Leishmaniasis, tanto visceral como cutánea.

-    Fase temprana de la enfermedad del sueño africana causada por Trypanosoma gambiensis.

4.2.    Posología y forma de administración

El polvo del isetionato de pentamidina debe reconstituirse con agua para inyección. La solución resultante de la reconstitución no debe mezclarse con otras soluciones inyectables a no ser glucosa intravenosa o cloruro sódico al 0,9 %.

Administración de Pentacarinat 300 mg solución inyectable.

Se realiza solamente en inyección intramuscular profunda o en perfusión intravenosa lenta.

El polvo del vial debe ser reconstituido antes de su uso disolviendo el contenido de un vial en una ampolla de agua para inyectables.

Debe administrarse siempre con el paciente en decúbito, para la inyección intramuscular profunda o para la perfusión intravenosa lenta.

Para la administración intravenosa, la dosis requerida de isetionato de pentamidina debe ser diluida, después de su reconstitución, en 50-250 ml de solución de glucosa (5 %) o en 150-300ml de Cloruro sódico al 0,9%

Los regímenes recomendados para adultos, niños y lactantes son los siguientes:

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Sugerencias_ft@aemps.es

-    Neumonía por Pneumocystis carinii: 4 mg/kg de peso de isetionato de pentamidina, una vez al día, durante al menos 14 días, preferentemente por perfusión intravenosa lenta.

-    Leishmaniasis:

*    Visceral: 3-4 mg/kg de peso de isetionato de pentamidina, en dias alternos, hasta un máximo de 10 inyecciones, preferentemente por vía intramuscular. Puede ser necesario repetir el ciclo.

*    Cutánea: 3-4 mg/kg de peso de isetionato de pentamidina, una o dos veces a la semana, en inyección intramuscular, hasta solucionar la situación clínica.

-    Tripanosomiasis: 4 mg/kg de peso de isetionato de pentamidina, diario o días alternos, hasta un total de 7 a 10 inyecciones. Se puede emplear la vía intramuscular o la perfusión intravenosa.

En sujetos de edad avanzada no existen recomendaciones especiales para la dosificación.

•    En la insuficiencia renal (aclaramiento de cretinina < 10 ml/min): en la neumonía por Pneumocystis carinii, en los casos con riesgo vital, 4 mg/kg de peso una vez al día, durante 7 a 10 días y después 4 mg/kg de peso, días alternos, hasta completar el ciclo de al menos 14 dosis; en casos menos graves: 4 mg/kg de peso, días alternos, hasta completar el ciclo de al menos 14 dosis. No son necesarias las reducciones en la dosis, en leishmaniasis y tripanosomiasis.

En caso de insuficiencia hepática no existen recomendaciones especiales en la dosificación.

4.3.    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad a la pentamidina o a alguno de los excipientes.

•    Pacientes con prolongación del intervalo QT congénito o en aquellas situaciones clínicas que supongan un riesgo añadido tales como:

- Bradicardia clínicamente significativa.

•    Alteraciones electrolíticas, particularmente hipomagnesemia o hipocaliemia.

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

El isetionato de pentamidina puede prolongar el intervalo QT. Se han comunicado casos aislados de arritmias graves (a veces con desenlace fatal) producidas por el efecto de prolongación de QT, como Torsades de Pointes, con la administración de isetionato de pentamidina. Por ello, deberá realizarse una cuidadosa anamnesis y considerar la posibilidad de realizar un ECG antes de comenzar el tratamiento. El isetionato de pentamidina debería ser utilizado con precaución en pacientes con enfermedad coronaria, con historial de arritmias ventriculares, con hipocaliemia no corregida y /o hypomagnesemia, bradicardia (<50 lpm), o durante la administración concomitante de isetionato de pentamidina con agentes que prolongan el intervalo QT.

Es necesaria una precaución especial si el QTc excede 500 msegundos mientras se está recibiendo tratamiento con isetionato de pentamidina. En este caso, se deberá vigilar continuamente la función cardiaca. Se considerará un tratamiento alternativo en el caso de que el intervalo QTc exceda 550 msegundos.

Pentacarinat 300 mg solución inyectable

Debido a situaciones graves de hipotensión, hipoglucemia, pancreatitis aguda y arritmias cardíacas, se han comunicado casos de muerte en pacientes tratados con isetionato de pentamidina, tanto por vía i.m. como i.v. Por esta razón, Pentacarinat inyectable debe usarse con especial precaución si aparecen estas situaciones, así como también en enfermos con insuficiencia hepática y/o renal, hipertensión, hiperglucemia, leucopenia, trombocitopenia o anemia (Ver sección 4.8 Reacciones adversas).

La hipotensión súbita severa puede ocurrir tras una dosis única de isetionato de pentamidina, tanto por vía intramuscular como intravenosa. Debe tomarse la presión sanguínea basal y el enfermo deberá recibir el fármaco en decúbito supino. La presión sanguínea debe ser atentamente monitorizada durante la administración, y a intervalos regulares hasta que el tratamiento concluya.

Se deberá realizar las siguientes pruebas de laboratorio antes, durante y una vez finalizado el tratamiento por vía parenteral:

1- .    Nitrógeno ureico sanguíneo y creatinina sérica, diariamente durante el tratamiento.

2- .    Recuento sanguíneo y plaquetario completo, diariamente durante el tratamiento.

3- .    Glucemia diaria en ayunas durante el tratamiento y a intervalos regulares después de su conclusión.

La hiperglucemia y la diabetes mellitus, con o sin hipoglucemia anterior, se han presentado incluso varios meses después de finalizado el tratamiento.

4- .    Pruebas de función hepática, incluyendo bilirrubina, fosfatasas alcalinas, aspartato aminotranferasa

(AST/SGOT) y alanino aminotranferasa (ALT/SGPT). Si los valores basales son normales y permanecen normales durante el tratamiento, se harán los controles cada semana. Si las determinaciones basales de las pruebas de función hepática son elevadas, o se elevan durante el tratamiento, se hará monitorización continua semanalmente, a menos que el enfermo esté también bajo tratamiento con fármacos hepatotóxicos, en cuyo caso la monitorización se hará cada 3-5 días.

5- .    Calcemia, semanalmente. Magnesemia, dos veces por semana.

6- .    Análisis de orina y de electrolitos séricos, diariamente durante el tratamiento.

7- .    Electrocardiograma a intervalos regulares.

4.5.    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se aconseja precaución cuando el isetionato de pentamidina se administra conjuntamente con:

-    Fármacos, que prolongan el intervalo QT, entre los que se incluyen ciertos antiarrítmicos, como los de la clase IA (tales como quinidina, disopiramida y procainamida) y de la clase III (tales como amiodarona y sotalol); antidepresivos tricíclicos, ciertos antidepresivos tetracícilicos (tales como maprotilina); ciertos medicamentos antipsicóticos (tales como fenotiazinas y pimozida); otros antihistamínicos (tales como astemizol y terfenadina); antibióticos (tales como quinolonas; eritromicina); antimaláricos (tales como halofantrina; mefloquina; mefloquina); bepridil, cisaprida.

-    Foscarnet, ya que puede producir hipocalcemia.

4.6.    Embarazo y lactancia

Embarazo: No existen evidencias acerca de la seguridad del uso de la pentamidina en la mujer embarazada. Ha sido notificado un caso de aborto, dentro del primer trimestre del embarazo, después de un tratamiento profiláctico con aerosol. El isetionato de pentamidina no debe ser administrado en pacientes embarazadas a menos que se considere imprescindible.

Lactancia: El uso de isetionato de pentamidina está contraindicado durante la lactancia, a no ser que el médico lo consideré esencial.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas

No se conoce ningún efecto de la Pentamidina sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Debe de tenerse precaución ya que puede producir mareo.

4.8.    Reacciones adversas

La siguiente información esta basada en datos de ensayos clínicos y en la larga experiencia postcomercialización con el producto.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Muy frecuentes (>1/10);

Frecuentes (>1/100 a <1/10);

Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100):

Raras (>1/10.000, <1/1.000);

Muy raras (<1/10.000);

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes: leucopenia, anemia, trombocitopenia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: azotemia.

Frecuentes: hipoglucemia, hiperglucemia, hipercaliemia; hipocalcemia; hipomagnesemia.

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: síncope, mareo.

Trastornos cardiacos

Raros: prolongación del intervalo QT cardíaco, arritmia cardíaca.

Frecuencia no conocida: “Torsades de Pointes”.

Trastornos vasculares

Frecuentes: hipotensión; rubefacción.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: náuseas, vómitos y trastornos del sentido del gusto.

Raros: pancreatitis aguda con desenlace mortal.

Trastornos hepatobiliares:

Frecuentes: resultados anormales en pruebas de la función hepática.

Trastornos de la piel y del tejido conectivo:

Frecuentes: rash, pudiendo llegar a producirse shock anafiláctico.

Frecuencia no conocida: síndrome de Stevens-Johnson.

Trastornos renales y urinarios

Muy frecuentes: hematuria macroscópica, insuficiencia renal aguda.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: reacciones locales desde simple malestar o dolor a abscesos, induración y necrosis muscular.

Frecuencia no conocida: rabdomiolisis después de la administración intramuscular.

4.9. Sobredosis

El tratamiento es sintomático. Después de una sobredosis de isetionato de pentamidina, se han notificado alteraciones del ritmo cardiaco, incluido Torsades de Pointes.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1.    Propiedades farmacodinámicas

Es conocida la actividad terapéutica del isetionato de pentamidina sobre la neumonía producida por Pneumocystis carinii. Sin embargo, el mecanismo de acción no está aún totalmente esclarecido. Se ha demostrado su actividad letal contra Pneumocystis carinii en modelos experimentales in vitro. Por otra parte, estudios in vitro con tejidos de mamíferos y el protozoo Crithidia oncopelti indican que el producto interfiere con el metabolismo nuclear produciendo inhibición de la síntesis de ADN, ARN, fosfolípidos y proteinas.

5.2.    Propiedades farmacocinéticas

Después de una perfusión intravenosa, los niveles plasmáticos de pentamidina descienden rápidamente durante las dos primeras horas, siguiendo posteriormente un declive mucho más lento. Tras la administración intramuscular, el volumen aparente de distribución de la pentamidina es significativamente mayor (>3 veces) que el observado después de la administración intravenosa.

La vida media de eliminación, después de la administración parenteral, se estimó en torno a 6 horas, tras la perfusión intravenosa con función renal normal, y en torno a 9 horas en pacientes con insuficiencia renal. La vida media de eliminación, después de la administración intramuscular, se situó en torno a las 9 horas.

Tras la administración parenteral, en ratones, la pentamidina muestra una amplia distribución en el organismo y probablemente se acumula en los tejidos, particularmente en hígado y riñón.

Cuando se administra utilizando un nebulizador, la cinética de la pentamidina muestra diferencias significativas si se compara con la administración parenteral. Después de la administración por aerosol, las concentraciones que se encuentran en el líquido broncoalveolar son muy superiores a las observadas tras administración intravenosa, a dosis equivalentes (en torno a 10 veces superior en el líquido sobrenadante y 80 veces superior en el sedimento).

Hay datos que sugieren que la vida media de la pentamidina en el líquido broncoalveolar se sitúa por encima de los 10 a 14 días. Se ha sugerido la hipótesis de que la vida media de la pentamidina, tras la administración en aerosol, está regulada por su captación y liberación a partir de los macrófagos, lo que estaría en relación con otros datos reportados sobre una vida media de eliminación de 30 días o más.

Por otra parte, se ha demostrado que el valor del pico de concentración plasmática, después de la terapia por inhalación, es del orden del 10 % y 5 % del valor de este parámetro observados tras la administración intramuscular e intravenosa, respectivamente.

Los efectos a largo plazo del aerosol de pentamidina sobre el parénquima pulmonar no son conocidos. Sin embargo, el volumen pulmonar y la difusión capilar alveolar no se han visto alterados con altas dosis de pentamidina administrada por inhalación a pacientes con SIDA.

5.3. Datos preclínicos sobre la seguridad

En toxicidad aguda en ratones se obtienen los siguientes valores de DL50: 28 mg /kg (i.v.) y 64 mg/kg (s.c.). Parece ser que la insuficiencia respiratoria es la causa de muerte, cuando se emplean dosis únicas elevadas por vía parenteral, pudiendo contribuir la hipotensión como factor importante. La sintomatología clínica es similar en estudios de toxicidad aguda y subaguda, atribuyéndose a la hipotensión y a los efectos depresores centrales de la pentamidina. Con dosis repetidas el principal órgano afectado es el riñón.

Se ha estudiado la teratogenicidad en el conejo. Las pérdidas post-implantación y el aumento en anormalidades fetales leves sugieren que la pentamidina tiene algún efecto tóxico directo sobre el feto, o en las madres. Sin embargo, los tamaños normales de las camadas, pesos fetales, etc. permiten suponer que este efecto no es grave.

Los estudios de mutagenicidad realizados con pentamidina utilizando el test de Ames y empleando 5 cepas de Salmonella typhimurium, muestran que, utilizando niveles tóxicos, no aparece acción mutagénica. El tratamiento de cultivos de linfocitos humanos con dosis tóxicas de pentamidina aumenta ligeramente las aberraciones cromosómicas, que no resultaban biológicamente significativas.

6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Agua para inyectables: ampolla de 3 ml.

6.2.    Incompatibilidades

El isetionato de pentamidina no debe mezclarse con soluciones distintas del agua para inyección (para su reconstitución), solución glucosada (perfusión intravenosa) o cloruro sódico al 0,9% (perfusión intravenosa).

6.3.    Período de validez

El vial cerrado, almacenado bajo las condiciones recomendadas, tiene una caducidad de 5 años.

Transcurridas 24 horas después de la reconstitución, y conservada entre 2 y 8 ° C, cualquier cantidad no utilizada debe desecharse.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

Mantener por debajo de 25 ° C.

La solución reconstituida debe almacenarse entre 2 y 8 ° C.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Pentacarinat 300 mg solución inyectable: Caja con 5 viales y con 5 ampollas de 3 ml conteniendo agua para inyectables.

El producto será envasado en viales de 10 ml de vidrio neutro transparente tipo III, con tapón de goma y anillo de aluminio.

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

Este producto debe ser reconstituido en una cabina de flujo laminar vertical.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACION

Aventis Pharma Limited (May & Baker)

Rainnam Road South,

Dagenham Essex RM 10 7x5 Reino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pentacarinat 300 mg solución inyectable: N° Reg: 59.621

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE AUTORIZACIÓN

Abril de 1993

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2010

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios