FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Paricalcitol Sandoz 2 microgramos/ml solución inyectable EFG Paricalcitol Sandoz 5 microgramos/ml solución inyectable EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

2 microgramos/ml:

Cada ml de solución inyectable contiene 2 microgramos de paricalcitol.

Cada ampolla de 1 ml contiene 2 microgramos de paricalcitol.

Cada ampolla de 2 ml contiene 4 microgramos de paricalcitol.

Excipiente con efecto conocido: cada ml de solución contiene 157,80 mg de etanol.

5 microgramos/ml:

Cada ml de solución inyectable contiene 5 microgramos de paricalcitol.

Cada ampolla de 1 ml contiene 5 microgramos de paricalcitol.

Cada ampolla de 2 ml contiene 10 microgramos de paricalcitol.

Excipiente con efecto conocido: cadamldesolucióncontiene157,80mgde etanol.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable.

Solución acuosa, transparente e incolora y libre de partículas visibles.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Adultos

1). La dosis inicial se debe calcular en base a los niveles basales de la hormona paratiroidea (PTH):

La dosis inicial de paricalcitol se basa en la siguiente fórmula:

Dosis inicial (microgramos) = nivel basal de PTH intacta en pmol/l

8

ó

= nivel basal de PTH intacta en pg/ml 80

y administrado por vía intravenosa (IV) en bolo, con una frecuencia máxima de días alternos, en cualquier momento durante la diálisis.

La dosis máxima administrada de forma segura en los estudios clínicos fue de 40^g.

2) Ajuste de dosis:

Los niveles aceptados actualmente para el rango de PTH en sujetos con insuficiencia renal terminal sometidos a diálisis no es más de 1,5 a 3 veces el límite superior normal no-urémico, 15,9 a 31,8 pmol/l (150-300 pg/ml), para PTH intacta. Para alcanzar los niveles adecuados de las variables fisiológicas es necesaria una monitorización y ajuste individualizado de la dosis. Si se observan hipercalcemia o un producto Ca x P corregido, elevado de forma persistente, mayor de 5,2 mmol²/l² (65 mg²/dl²), se debe reducir o interrumpir la dosis hasta que estos parámetros se normalicen. Entonces, se debe reiniciar otra vez la administración de paricalcitol a dosis más bajas. Puede ser necesaria una reducción de la dosis cuando los niveles de PTH disminuyen como respuesta al tratamiento.

Se sugiere la siguiente tabla como aproximación del ajuste de la dosis:

Guía sugerida de dosis (ajuste de dosis en intervalos de 2 a 4 semanas)
Nivel de PTHi en relación con el nivel basal	Ajuste de dosis de paricalcitol
Iguales o mayores	Aumentar 2 a 4 microgramos
Disminución de < 30%
Disminución de = 30% y = 60%	Mantener
Disminución de > 60%	Disminuir 2 a 4 microgramos
PTHi < 15,9 pmol/l (150 pg/mL)

Una vez que se ha estabilizado la dosis, se deben determinar al menos una vez al mes el calcio y fósforo séricos. Se recomienda que se mida la PTH inalterada en suero cada tres meses. Durante el ajuste de dosis con paricalcitol se pueden requerir más frecuentemente pruebas de laboratorio.

Pacientes con insuficiencia hepática

Las concentraciones de paricalcitol libre en pacientes con daño hepático leve a moderado son similares a las observadas en individuos sanos y no es necesario el ajuste de la dosis en esta población. No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Población pediátrica (0-18 años)

No se ha establecido la seguridad y eficacia de paricalcitol en niños. No se dispone de datos en niños menores de 5 años. Los datos actualmente disponibles en pacientes pediátricos se incluyen en la sección 5.1.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

Existe experiencia limitada con pacientes de 65 o más años que recibieron paricalcitol en estudios de fase III. En estos estudios, no se observaron diferencias generales en la eficacia o seguridad entre los pacientes de 65 o más años y los pacientes más jóvenes.

Forma de administración

Paricalcitol solución inyectable se administra a través de un acceso de hemodiálisis.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Toxicidad por Vitamina D.

Hipercalcemia.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Una supresión excesiva de la hormona paratiroidea puede resultar en una elevación de los niveles de calcio séricos y llevar a una enfermedad metabólica ósea. Se debe hacer una monitorización y una valoración de dosis individualizada, con el fin de alcanzar los niveles fisiológicos.

Si se produce una hipercalcemia clínicamente significativa y el paciente está bajo tratamiento con quelantes de fósforo con contenido en calcio, la dosis del quelante de fósforo con contenido en calcio debe ser reducida o interrumpida.

La hipercalcemia crónica puede causar calcificación vascular generalizada y calcificación en otros tejidos blandos.

La toxicidad por digitálicos se potencia por hipercalcemia de cualquier causa, por lo que se debe tener precaución cuando se prescriban compuestos digitálicos junto con paricalcitol (ver sección 4.5).

Se debe utilizar con precaución si se administra paricalcitol junto con ketoconazol (ver sección 4.5).

Este medicamento contiene 20% v/v de etanol (alcohol), que se corresponde con una cantidad de 1,3 g de etanol por dosis.

Este medicamento es perjudicial para personas que padecen alcoholismo.

El contenido en alcohol se debe tener en cuenta en el caso de mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, niños y poblaciones de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones con paricalcitol inyectable. Sin embargo, se ha llevado a cabo un estudio de toxicidad entre ketoconazol y paricalcitol en cápsulas.

No se debe usar paricalcitol junto con especialidades farmacéuticas con fosfatos o relacionados con Vitamina D, ya que hay un mayor riesgo de hipercalcemia y elevación del producto CaxP.

Elevadas dosis de preparados que contienen calcio o diuréticos tiazídicos pueden aumentar el riesgo de hipercalcemia.

Las preparaciones que contienen aluminio (p.ej., antiácidos, quelantes de fósforo) no se deben administrar de manera crónica con especialidades farmacéuticas con vitamina D, ya que pueden aumentar los niveles de aluminio en sangre y la toxicidad ósea por aluminio.

Los preparados que contienen magnesio (por ejemplo antiácidos) no se deben administrar de forma concomitante con preparados de vitamina D, porque puede darse hipermagnesemia.

Se sabe que ketoconazol es un inhibidor no selectivo de algunas enzimas del citocromo P-450. Los datos in vivo e in vitro disponibles sugieren que ketoconazol puede interaccionar con enzimas responsables del metabolismo de paricalcitol y otros análogos de vitamina D. Se debe tener precaución al administrar paricalcitol con ketoconazol (ver sección 4.4). Se ha estudiado en sujetos sanos, el efecto de dosis múltiples de 200 mg de ketoconazol administrado dos veces al día, durante 5 días, sobre la farmacocinética de las cápsulas de paricalcitol. La Cmax de paricalcitol fue afectada en grado mínimo, pero la AUC0-8 aproximadamente se duplicó en presencia de ketoconazol. La semivida media de paricalcitol fue de 17,0

horas en presencia de ketoconazol comparado con 9,8 horas cuando paricalcitol se administró solo. Los resultados de este estudio indican que tras la administración oral de paricalcitol la máxima amplificación del AUC8 de paricalcitol en la interacción con ketoconazol no se prevé superior al doble.

La toxicidad por digitálicos se potencia con la hipercalcemia de cualquier causa, por lo que se debe tener precaución cuando se prescriban digitálicos junto con paricalcitol (ver sección 4.4).

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de paricalcitol en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Paricalcitol no se debería utilizar durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia

Estudios en animales han mostrado excreción de paricalcitol o sus metabolitos en la leche materna, en pequeñas cantidades. La decisión de continuar o no la lactancia o el tratamiento con paricalcitol se debe tomar teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de paricalcitol para la mujer.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Aproximadamente 600 pacientes fueron tratados con paricalcitol en ensayos clínicos en fases II/III/IV. Globalmente, el 6% de pacientes tratados con paricalcitol notificaron reacciones adversas.

La reacción adversa más frecuente asociada con el tratamiento con paricalcitol fue hipercalcemia, dándose en el 4,7 % de los pacientes. La hipercalcemia es dependiente del nivel de sobresupresión de la PTH y se puede disminuir con una valoración adecuada de la dosis.

Los acontecimientos adversos posiblemente relacionados con paricalcitol, tanto clínicos como de laboratorio, se clasifican según el sistema MedDRA por órganos y sistemas, término preferente y frecuencia. Se han utilizado las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (=1/10); frecuentes (=1/100, <1/10); poco frecuentes (=1/1.000, <1/100); raras (=1/10.000 y <1/1.000); muy raras (<1/10.000), desconocidas (no pueden ser estimadas a partir de los datos disponibles).

Sistema	Término Preferente	Frecuencia
Exploraciones complementarias	Aumento del tiempo de sangrado, aumento de la aspartato aminotranferasa, anomalías en pruebas de laboratorio, disminución de peso.	Poco frecuentes
Trastornos cardiacos	Paro cardiaco, arritmia, aleteo auricular	Poco frecuentes
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia, leucopenia, linfoadenopatía	Poco frecuentes
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza, disgeusia.	Frecuentes

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

La sobredosis de paricalcitol puede conducir a hipercalcemia, hipercalciuria, hiperfosfatemia y exceso de supresión de la hormona paratiroidea (ver sección 4.4).

En caso de sobredosis, los signos y síntomas de hipercalcemia (niveles de calcio séricos) deben ser monitorizados e informados al médico. El tratamiento se debe iniciar según corresponda.

Paricalcitol no se elimina significativamente por diálisis. El tratamiento de los pacientes con hipercalcemia clínicamente significativa consiste en la inmediata reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento de paricalcitol e incluye una dieta baja en calcio, retirada de los suplementos de calcio, movilización del paciente, atención a los desequilibrios de líquidos y electrolitos, valoración de las anomalías electrocardiográficas (crítica en pacientes que reciben digitálicos) y hemodiálisis o diálisis peritoneal con un dializado libre de calcio, según sea aconsejable.

Cuando los niveles de calcio vuelven a sus niveles normales, sólo se debe reiniciar el tratamiento con paricalcitol a dosis bajas. Si persisten los niveles elevados de calcio en sangre, existe un variado grupo de alternativas terapéuticas que se pueden considerar. Esto incluye el uso de medicamentos como fosfatos y corticoesteroides así como medidas para inducir la diuresis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente antiparatiroideo, Código ATC: H05BX02 Mecanismo de acción

Paricalcitol es una Vitamina D biológicamente activa, análoga del calcitriol, de origen sintético, con modificaciones en la cadena lateral (D2) y en el anillo A (19-nor). A diferencia de calcitriol, paricalcitol es un activador selectivo de los receptores de la vitamina D (RVD). Paricalcitol aumenta selectivamente los RVD en las glándulas paratiroides sin que haya incremento de RVD en el intestino y es menos activa en la resorción ósea. Paricalcitol también aumenta los receptores sensibles a calcio en las glándulas paratiroides. Como resultado, paricalcitol reduce los niveles de hormona paratiroidea (PTH) inhibiendo la proliferación paratiroidea y disminuyendo la síntesis y secreción de PTH, con impacto mínimo en los niveles de calcio y fósforo, pudiendo actuar directamente en las células óseas para mantener el volumen óseo y mejorar la superficie de mineralización.

Datos clínicos en pediatría:

Se evaluó la seguridad y eficacia de paricalcitol, en un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo durante 12 semanas en 29 pacientes pediátricos de edades comprendidas entre los 5 y 19 años, con enfermedad renal en fase terminal y sometidos a hemodiálisis. Los 6 sujetos de menor edad tratados con paricalcitol tenían entre 5 y 12 años. La dosis inicial de paricalcitol en sujetos con niveles basales de iPTH menores de 500 pg/ml fue de 0,04 mcg/kg 3 veces a la semana. Mientras que en sujetos con niveles basales de iPTH =500 pg/ml fue de 0,08 mcg/kg, 3 veces a la semana. El ajuste de la dosis de paricalcitol

se realizó según los niveles séricos basales de iPTH, calcio, y Ca x P, en incrementos de 0,04 mcg/kg. El 67 % los pacientes tratados con paricalcitol y el 14 % de los pacientes tratados con placebo finalizaron el ensayo. El 60 % de los pacientes del grupo que recibió tratamiento con paricalcitol tuvo dos descensos consecutivos de un 30 % en los niveles basales de iPTH, en comparación con un descenso del 21 % en los pacientes del grupo control. El 71% de los pacientes tratados con placebo abandonaron el estudio debido a un excesivo aumento de los niveles de iPTH. Ninguno de los sujetos del grupo de tratamiento o control desarrolló hipercalcemia. No hay datos disponibles para pacientes menores de 5 años.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Distribución

Se ha estudiado la farmacocinética de paricalcitol en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) que requerían hemodiálisis. Paricalcitol se administró como inyección intravenosa en bolo. A las dos horas de la administración de dosis entre 0,04 y 0,24 microgramos/kg, las concentraciones de paricalcitol disminuyeron rápidamente; después de esto, las concentraciones de paricalcitol descendieron de forma lineal logarítmica con una semivida de unas 15 horas. No se ha observado acumulación de paricalcitol con dosis múltiples.

Eliminación

En voluntarios sanos, se llevó a cabo un estudio con una única inyección intravenosa en bolo de 0,16 microgramos/kg de ³H-paricalcitol (n=4), y la radioactividad plasmática se atribuyó a la sustancia inalterada. Paricalcitol se eliminó primariamente por excreción hepatobiliar, ya que un 74% de la dosis radioactiva se recuperó en las heces y sólo un 16% se encontró en orina.

Biotransformación

Se detectaron varios metabolitos desconocidos tanto en orina como en heces, y no se detectó paricalcitol en orina. Estos metabolitos no se han caracterizado ni identificado. Juntos, estos metabolitos contribuyen al 51% de la radioactividad urinaria y al 59% de la radioactividad fecal. La unión a proteínas plasmáticas de paricalcitol in vitro fue extensa (>99,9%) e insaturable sobre un rango de concentración de 1 a 100 ng/ml.

Características farmacocinéticas de paricalcitol en pacientes IRC (dosis 0,24 pg/kg)
Parámetro	N	Valores (Media + SD)
Cmax (5 minutos después del bolo)	6	1850 + 664 (pg/ml)
AUCo-8	5	27382 + 8230 (pg^hr/ml)
CL	5	0,72 + 0,24 (l/hr)
Vss	5	6 + 2 (l)

Poblaciones especiales

Sexo, raza y edad : no se han observado diferencias farmacocinéticas relacionadas con el sexo o la edad en los pacientes adultos estudiados. No se han identificado diferencias farmacocinéticas debidas a la raza.

Pacientes con insuficiencia hepática : la concentración de paricalcitol libre en pacientes con daño hepático de leve a moderado es similar a la de voluntarios sanos y no se necesitan ajustes de dosis en esta población de pacientes. No hay experiencia en pacientes con daño hepático grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Las conclusiones más destacadas de los estudios toxicológicos de dosis repetidas en roedores y perros, fueron generalmente atribuidas a la actividad calcémica de paricalcitol. Efectos no relacionados claramente con la hipercalcemia incluyeron, disminución en el recuento de glóbulos blancos y atrofia tímica en perros, y valores alterados de APTT (aumentados en perros y disminuidos en ratas). No se han observado cambios en el recuento de glóbulos blancos en los estudios clínicos con paricalcitol.

Paricalcitol no afectó a la fertilidad en ratas, y no hubo evidencia de actividad teratogénica en ratas o conejos. Las dosis altas de otras preparaciones con vitamina D administradas durante el embarazo en animales, conducen a una teratogénesis. Paricalcitol demostró afectar a la viabilidad fetal, así como promovió un aumento significativo de la mortalidad peri y postnatal de ratas recién nacidas a dosis tóxicas para la madre.

Paricalcitol no mostró potencial genotóxico en una serie de ensayos de toxicidad genética in vitro e in vivo.

Estudios de carcinogénesis en roedores, no indicaron ningún riesgo específico para el uso humano.

Las dosis administradas y/o la exposición sistémica a paricalcitol fueron ligeramente superiores a las dosis o exposiciones sistémicas terapéuticas.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Hidroxiestearato de macrogol 15 Etanol

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe ser mezclado con otros medicamentos.

6.3    Periodo de validez

2 años.

Tras la apertura, utilizar inmediatamente.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar las ampollas en el embalaje exterior para protegerlas de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Cada ampolla de vidrio tipo I contiene 1ml o 2 ml de solución inyectable.

Las presentaciones de Paricalcitol Sandoz son:

Paricalcitol Sandoz 2 microgramos/ml:

Envase conteniendo 5 ampollas de 1ml de solución inyectable (2 microgramos/1 ml).

Envase conteniendo 5 ampollas de 2ml de solución inyectable (4 microgramos/2 ml).

Paricalcitol Sandoz 5 microgramos/ml:

Envase conteniendo 5 ampollas de 1ml de solución inyectable (5 microgramos/1 ml).

Envase conteniendo 5 ampollas de 2ml de solución inyectable (10 microgramos/2 ml).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente para ver el contenido de partículas y decoloración antes de su administración. La solución es transparente e incolora.

Para un solo uso. Se debe desechar cualquier cantidad no utilizada.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Paricalcitol Sandoz 2 microgramos/ml solución inyectable EFG N° Reg.:

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Agosto 2014

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2014

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