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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Pantoprazol Actavis 40 mg polvo para solución inyectable EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 40 mg de pantoprazol (como sesquihidrato sódico)

Excipientes con efecto conocido:

Cada vial contiene 5,0 mg de citrato de sodio dihidrato e hidróxido de sodio.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable.

Pasta porosa uniforme blanca o casi blanca.

La solución reconstituida con 10 ml de solución de NaCl al 0,9%, tiene un pH de aproximadamente 10, y una osmolaridad de aproximadamente 382 miliosmoles/kg.

La solución reconstituida con 100 ml adicionales de solución de NaCl al 0,9% o con una solución de glucosa al 5%, tiene un pH de aproximadamente 9 y 8,5, respectivamente.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

-    Esofagitis por reflujo

-    Úlcera gástrica y duodenal

-    Síndrome de Zollinger Ellison y otras enfermedades hipersecretoras patológicas.

4.2    Posología y forma de administración

Este medicamento debe ser administrado por un profesional de la salud y bajo supervisión médica adecuada.

Sólo se recomienda la administración intravenosa de pantoprazol cuando la administración oral no es apropiada. Se dispone de datos de uso intravenoso de hasta 7 días. Por tanto, tan pronto como sea posible la terapia oral, debe interrumpirse el tratamiento con pantoprazol por vía intravenosa y administrar en su lugar pantoprazol 40 mg por vía oral.

Posología:

Úlcera gástrica y duodenal, esofagitis por reflujo

La dosis intravenosa recomendada es de un vial de pantoprazol (40 mg) al día.

Síndrome de Zollinger-Ellison y otras enfermedades hipersecretoras patológicas Para el control a largo plazo del síndrome de Zollinger-Ellison y otras enfermedades hipersecretoras patológicas, los pacientes deben iniciar su tratamiento con una dosis diaria de 80 mg de pantoprazol i.v. Esta dosis se puede aumentar o disminuir posteriormente, según sea necesario, tomando como referencia las determinaciones de la secreción ácida gástrica. En caso de administrarse dosis superiores a 80 mg al día, ésta se debe dividir y administrar en dos dosis diarias. De forma transitoria se podría administrar una dosis superior a 160 mg de pantoprazol, pero no se deberá utilizar más del tiempo necesario para conseguir un control adecuado de la secreción ácida.

En el caso de que sea necesario controlar rápidamente la secreción ácida, en la mayoría de los pacientes suele bastar con una dosis inicial de 2x80 mg de pantoprazol por vía intravenosa para que la secreción ácida gástrica descienda al rango deseado (<10 mEq/h) antes de una hora.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

La experiencia en niños es limitada. Por tanto, no se recomienda el uso de pantoprazol por vía intravenosa en pacientes menores de 18 años hasta que haya más datos disponibles.

Insuficiencia hepática

En los pacientes con insuficiencia hepática grave, no se debe superar una dosis diaria de 20 mg de pantoprazol (medio vial de pantoprazol 40 mg) (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con deterioro de la función renal.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Forma de administración

La solución a utilizar se prepara en 10 ml de solución inyectable de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%). Para las instrucciones de preparación consultar la sección 6.6. La solución preparada puede administrarse directamente o administrarse después de mezclarla con 100 ml de una solución inyectable de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) o con una solución inyectable de 50 mg/ml de glucosa (5%).

La solución debe utilizarse durante las 12 horas siguientes a su preparación (ver sección 6. 3).

El medicamento se administrará por vía intravenosa durante 2-15 minutos.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a benzimidazoles sustituidos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

En presencia de síntomas de alarma

En presencia de cualquier síntoma de alarma (p.ej. pérdida de peso significativo no intencionado, vómitos recurrentes, disfagia, hematemesis, anemia o melenas) y cuando se sospeche o se evidencie úlcera gástrica debe excluirse su malignidad, ya que el tratamiento con pantoprazol podría aliviar los síntomas y retrasar su diagnóstico.

Se considerará el seguimiento de las investigaciones si los síntomas persisten a pesar de un tratamiento adecuado.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática grave deben monitorizarse las enzimas hepáticas durante el tratamiento. En caso de un aumento de las enzimas hepáticas, debe interrumpirse el tratamiento (ver también la sección 4.2).

Administración conjunta con atazanavir

No se recomienda la administración conjunta de atazanavir con inhibidores de la bomba de protones (ver sección 4.5). En caso de que no pueda evitarse la combinación de atazanavir con un inhibidor de la bomba de protones, se recomienda una monitorización clínica exhaustiva (e.j. carga viral) en combinación con un aumento de la dosis de atazanavir a 400 mg con 100 mg de ritonavir. No deberá superarse la dosis de 20 mg de pantoprazol al día.

Infecciones gastrointestinales causadas por bacterias

Se podría esperar que el pantoprazol, como todos los inhibidores de la bomba de protones (IBPs), elevase los niveles de las bacterias normalmente presentes en las zonas superiores del tracto gastrointestinal. El tratamiento con pantoprazol podría incrementar ligeramente el riesgo de padecer infecciones gastrointestinales causadas por bacterias (p. ej. Salmonella, Campylobacter y C. difficile).

Advertencia sobre excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de pantoprazol sobre la absorción de otros medicamentos

Debido a la profunda y larga duración de la inhibición de la secreción ácida gástrica, pantoprazol puede reducir la absorción de fármacos con biodisponibilidad gástrica pH dependiente, e.j. algunos azoles antifúngicos como ketoconazol, itraconazol, posaconazol y otros medicamentos como erlotinib.

Medicamentos para el tratamiento del VIH (atazanavir)

La administración conjunta de atazanavir y otros medicamentos para el tratamiento del VIH cuya absorción es pH dependiente, con inhibidores de la bomba de protones, podría dar lugar a una disminución importante de la biodisponibilidad de estos medicamentos para el tratamiento del VIH y podría afectar a la eficacia de estos medicamentos. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta de inhibidores de la bomba de protones con atazanavir (ver sección 4.4).

Anticoagulantes cumarínicos fenprocumón o warfarina)

Aunque en los estudios de farmacocinética clínica no se han observado interacciones durante la administración concomitante de fenprocumón o warfarina, se ha notificado algún caso aislado de cambios en el Índice Internacional Normalizado (IIN) en la etapa postcomercialización. Por esta razón, se aconseja monitorizar al paciente en tratamiento con anticoagulantes cumarínicos (ej., fenprocumón o warfarina), realizando determinaciones del tiempo de protrombina/IIN cuando se inicie el tratamiento con pantoprazol, cuando se interrumpa el mismo o cuando no se tome regularmente.

Metotrexato

Se ha notificado un aumento de los niveles de metotrexato en algunos pacientes con el uso concomitante de dosis altas de metotrexato (p. ej. 300 mg) e inhibidores de la bomba de protones. Por lo tanto, es necesario considerar la suspensión temporal de pantoprazol cuando se utilicen dosis altas de metotrexato, por ejemplo, en cáncer de mama y psoriasis.

Otros estudios de interacciones

Pantoprazol es ampliamente metabolizado en el hígado mediante el sistema enzimático citocromo P450. La principal ruta metabólica es la desmetilación mediante la enzima CYP2C19 y otras rutas metabólicas incluida la oxidación mediante la enzima CYP3A4.

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Los estudios de interacción con fármacos que se metabolizan igualmente mediante estas rutas metabólicas, como carbamazepina, diazepam, glibenclamida, nifedipino y anticonceptivos orales que contengan levonorgestrel y etinilestradiol, no mostraron interacciones clínicas significativas.

Los resultados de estudios sobre un registro de interacciones demuestran que pantoprazol no tiene efecto sobre el metabolismo de sustancias activas metabolizadas mediante las enzimas CYP1A2 (tales como cafeína, teofilina), CYP2C9 (tales como piroxicam, diclofenaco, naproxeno), CYP2D6 (como metoprolol), CYP2E1 (como etanol), o no interfiere con p-glicoproteínas asociadas a la absorción de digoxina.

No se presentaron interacciones con antiácidos administrados concomitantemente.

También se han realizado estudios de interacción administrando pantoprazol de forma concomitante con antibióticos (claritromicina, metronidazol y amoxicilina). No se han hallado interacciones clínicamente significativas.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de pantoprazol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. Pantoprazol no deberá utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia

En estudios en animales se ha mostrado la excreción de pantoprazol en la leche materna. Se ha notificado que en humanos pantoprazol se excreta en la leche materna. Por lo tanto, la decisión de continuar o interrumpir la lactancia o la terapia con pantoprazol se debe realizar teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con pantoprazol para las madres.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Pueden aparecer reacciones adversas tales como mareos y trastornos de la visión (ver sección 4.8). En ese caso los pacientes no deberán conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Puede esperarse que aproximadamente un 5% de los pacientes presenten reacciones adversas a medicamentos (RAMs). Las RAMs notificadas con más frecuencia son diarrea y cefalea, apareciendo ambas en aproximadamente el 1% de los pacientes.

En la tabla siguiente, las reacciones adversas notificadas con pantoprazol se agrupan según la siguiente clasificación de frecuencias.

Muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). No es posible aplicar ninguna frecuencia de Reacción Adversa para todas las reacciones adversas notificadas tras la experiencia postcomercialización, por lo que se mencionan como frecuencia “no conocida”.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1. Reacciones adversas con pantoprazol en ensayos clínicos y experiencia postcomercialización.

Frecuencia Sistemade clasificaCiónde órganos	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	Frecuencia no conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			Agranulocitosis	Trombocitopenia; Leucopenia; Pancitopenia
Trastornos del sistema inmunológico			Hipersensibilida d (incluyendo reacciones anafilácticas y shock anafiláctico)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición			Hiperlipidemia y aumento de los lípidos (triglicéridos, colesterol); cambios en el peso		Hiponatremia; Hipomagnesemia; Hipocalcemia asociada a Hipomagnesemia; Hipopotasemia
Trastornos psiquiátricos		Trastornos del sueño	Depresión (agravamiento)	Desorientación (agravamiento)	Alucinaciones: confusión (especialmente en los pacientes predispuestos, así como agravamiento de estos síntomas en el caso de que ya existan)
Trastornos del sistema nervioso		Cefalea, mareos	Alteraciones del gusto		Parestesia
Trastornos oculares			Trastornos de la visión /visión borrosa
Trastornos gastrointestinales		Diarrea; nauseas/vómitos ; distensión abdominal y flatulencia; estreñimiento; sequedad de boca; dolor abdominal y malestar.
Trastornos hepatobiliares		Aumento de las enzimas hepáticas (transaminasas, g-GT)	Aumento de la bilirrubina		Lesión hepatocelular; ictericia; fallo hepatocelular

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Frecuencia Sistem^de clasificación de órganos	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	Frecuencia no conocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Rash/ exantema/ erupción: prurito	Urticaria; angioedema		Síndrome de Stevens-Johnson; síndrome de Lyell; eritema multiforme; fotosensibilidad
Trastornos musculoesqueléti cos y del tejido conectivo			Artralgia; mialgia		Espasmos musculares como consecuencia de los desequilibrios electrolíticos
Trastornos renales y urinarios					Nefritis intersticial (con posible evolución a insuficiencia renal
Trastornos del aparato reproductor y de la mama			Ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Tromboflebitis en el lugar de la administración	Astenia, fatiga y malestar	Aumento de la temperatura corporal, edema periférico

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9 Sobredosis

No se conocen síntomas de sobredosis en humanos.

La exposición sistémica con dosis de hasta 240 mg administrados por vía intravenosa durante 2 minutos, fue bien tolerada. Dado que pantoprazol se une extensamente a las proteínas, no es fácilmente dializable.

En caso de sobredosis con signos clínicos de intoxicación, no se hacen recomendaciones terapéuticas específicas, aparte del tratamiento sintomático y de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la bomba de protones, Código ATC: A02BC02.

Mecanismo de acción

Pantoprazol es un benzimidazol sustituido que inhibe la secreción de ácido clorhídrico en el estómago mediante un bloqueo específico de la bomba de protones de las células parietales.

Pantoprazol se transforma en su forma activa en el canalículo secretor de las células parietales donde inhibe a la enzima H+/K+ ATPasa, es decir, en la etapa final de la producción de ácido clorhídrico en el estómago. La inhibición es dosis dependiente y afecta tanto a la secreción ácida basal como a la estimulada. Como otros inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de los receptores H₂, el tratamiento con pantoprazol produce una reducción de la acidez en el estómago y por tanto, un aumento de gastrina proporcional a la reducción de acidez. El aumento en gastrina es reversible. Como pantoprazol se une a la enzima en una zona distal a nivel del receptor celular, puede inhibir la secreción de ácido clorhídrico independientemente de la estimulación por otras sustancias (acetilcolina, histamina y gastrina). El efecto es el mismo tanto si se administra por vía intravenosa como oral.

Los valores de gastrina en ayunas se incrementan con pantoprazol. Durante el tratamiento a corto plazo estos valores no exceden, en la mayoría de los casos del límite superior normal. Durante el tratamiento a largo plazo los niveles de gastrina se duplican en la mayoría de los casos. No obstante, solamente en casos aislados se han observado incrementos excesivos. Como consecuencia, durante el tratamiento a largo plazo, se ha observado en un número mínimo de casos un incremento de leve a moderado en el número de células endocrinas específicas (ECL) en el estómago (de hiperplasia simple a adenomatosa). Sin embargo, según los estudios llevados a cabo hasta el momento, la formación de lesiones precursoras de carcinoide (hiperplasia atípica) o de carcinoides gástricos, que han sido descritas en experimentos animales (ver sección 5.3), no se han encontrado en humanos.

Según los resultados de los estudios llevados a cabo en animales, no puede descartarse totalmente la influencia de un tratamiento a largo plazo superior a 1 año con pantoprazol, sobre los parámetros endocrinos del tiroides.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética general

La farmacocinética no varía después de una administración única o repetida. En el intervalo de dosis de 10 a 80 mg, la cinética de pantoprazol en plasma es prácticamente lineal después de la administración tanto oral como intravenosa.

Distribución

La unión de pantoprazol a proteínas séricas es de alrededor del 98%. El volumen de distribución es de unos 0,15 l/kg.

Eliminación

La sustancia se metaboliza casi exclusivamente en el hígado. La principal ruta metabólica es la desmetilación mediante la enzima CYP2C19 con la posterior conjugación de sulfato. Otra ruta metabólica incluye la oxidación mediante la enzima CYP3A4. La vida media terminal es de aproximadamente 1 h y el aclaramiento de unos 0,1 l/h/kg. Se han registrado algunos casos de individuos con retraso en la eliminación. Debido a la unión específica de pantoprazol a las bombas de protones de la célula parietal, la vida media de eliminación no se correlaciona con su duración de acción más prolongada (inhibición de la secreción ácida).

La eliminación renal representa la principal vía de excreción (alrededor de un 80%) para los metabolitos de pantoprazol, el resto se excreta con las heces. El principal metabolito en suero y orina es desmetilpantoprazol que está conjugado con sulfato. La vida media del metabolito principal (alrededor de 1,5 h) no es mucho más larga que la de pantoprazol.

Características en pacientes/grupos especiales de sujetos:

Aproximadamente el 3% de la población europea tiene una deficiencia funcional de la enzima CYP2C19 y se les llama metabolizadores lentos. En estos individuos, el metabolismo de pantoprazol probablemente es catalizado en su mayor parte por la enzima CYP3A4. Tras la administración de una dosis única de 40 mg de pantoprazol, el promedio del área bajo la curva concentración plasmática-tiempo fue alrededor de 6 veces mayor en metabolizadores lentos que en individuos con la enzima

funcional CYP2C19 (metabolizadores extensivos). El promedio del pico de las concentraciones plasmáticas aumentó alrededor del 60%. Estas conclusiones no afectan a la posología de pantoprazol.

No se recomienda una reducción de la dosis cuando se administra pantoprazol a pacientes con deterioro de la función renal (incluyendo pacientes en diálisis). Como en los sujetos sanos, la vida media de pantoprazol es corta. Solamente muy pequeñas cantidades de pantoprazol pueden ser dializadas. Aunque el principal metabolito presenta una vida media moderadamente retrasada (2 - 3 h), la excreción es, sin embargo, rápida y por eso no se produce acumulación.

Aunque para pacientes con cirrosis hepática (clases A y B según la clasificación de Child) los valores de vida media aumentan entre 7 y 9 h y los valores AUC aumentan en un factor de 5 - 7, la concentración máxima en suero sólo se incrementa ligeramente, en un factor de 1,5 en comparación con sujetos sanos.

Tampoco es clínicamente relevante el ligero incremento en AUC y C_max en voluntarios de edad avanzada, en comparación con voluntarios jóvenes.

Población pediátrica

Tras la administración de dosis únicas i.v. de 0,8 o 1,6 mg/kg de pantoprazol a niños de edades comprendidas entre los 2 y los 16 años no se observó asociación significativa entre la aclaración de pantoprazol y la edad o el peso. Los valores de AUC y el volumen de distribución fueron proporcionales a los datos en adultos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos basados en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad no revelan un riesgo especial para seres humanos.

En los estudios de carcinogénesis llevados a cabo durante dos años en ratas se encontraron neoplasias neuroendocrinas. Además, se hallaron papilomas de células escamosas en los estómagos de las ratas.

El mecanismo que conduce a la formación de carcinoides gástricos por benzimidazoles sustituidos ha sido investigado cuidadosamente, y se ha llegado a la conclusión de que es una reacción secundaria a los niveles séricos masivamente elevados de gastrina, que se presentan en la rata durante el tratamiento. En estudios de dos años en roedores, se observó un aumento de tumores hepáticos en ratas y en ratones hembras y se interpretó que se debía a la alta tasa de metabolización hepática de pantoprazol.

Se observó un ligero aumento de cambios neoplásicos en el tiroides en el grupo de ratas que recibieron las dosis más elevadas (200 mg/kg). La aparición de estas neoplasias está asociada con los cambios inducidos por pantoprazol en la degradación de tiroxina en el hígado de la rata. Como la dosis terapéutica en el hombre es baja, no se esperan efectos perjudiciales en las glándulas tiroideas.

En estudios de reproducción en animales se ha observado una ligera fetotoxicidad a dosis superiores a 5 mg/kg. Las investigaciones no han revelado evidencias de alteraciones en la fertilidad o efectos teratogénicos.

Se investigó en rata el paso de pantoprazol a través de placenta, detectándose un incremento en la gestación avanzada. Como resultado, la concentración de pantoprazol en el feto se eleva poco antes del nacimiento.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol

fifi»?

Citrato de sodio dihidrato

Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH)

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3    Periodo de validez

En su envase de comercialización: 3 años

Tras la reconstitución, o reconstitución y dilución, se ha demostrado una estabilidad física y química en uso de 12 horas a 25⁰C. El medicamento reconstituido, o reconstituido y diluido, no se debe refrigerar.

Desde el punto de vista microbiológico el producto se deberá utilizar inmediatamente.

En caso de no utilizarse inmediatamente, las condiciones y el tiempo de almacenamiento en uso son responsabilidad del usuario.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C. Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de almacenamiento del medicamento reconstituido y diluido, ver la sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio tipo I incoloro de 15 ml, cerrado con un tapón de clorobutilo gris y una cápsula de aluminio tipo “flip-offconteniendo 40 mg polvo para solución inyectable.

Tamaños de envases: 1, 5, 10 y 20 viales

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución a utilizar se prepara inyectando 10 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) en el vial que contiene el polvo liofilizado. La solución reconstituida debe ser transparente e incolora. Esta solución puede administrarse directamente o mezclándola con 100 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) o de glucosa 50 mg/ml (5%). Para la dilución deben utilizarse recipientes de vidrio o plástico.

Pantoprazol 40 mg polvo para solución inyectable no debe prepararse o mezclarse con otros disolventes diferentes a los especificados.

El medicamento deberá administrarse vía intravenosa durante 2-15 minutos.

El contenido del vial es para un solo uso. La eliminación de cualquier resto de producto que quede en el vial o de cualquier vial en el cual se detecte un cambio en su aspecto visual (por ejemplo: si se observa turbidez o precipitaciones), se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur 76-78 IS-220 Hafnarfjordur Islandia

Teléfono: +354 5503300 Fax: + 354 5503301

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

71.684

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: Mayo de 2011 Fecha de la última renovación: Enero de 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2014