RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Pamorelin trimestral 11,25 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada, inyectable.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

2 ml de suspensión reconstituida contienen 11,25 mg de triptorelina equivalente a 16,8 mg de pamoato de triptorelina; cada ml de suspensión reconstituida contiene 5,625 mg de triptorelina como pamoato de triptorelina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada, inyectable.

Polvo blanco o casi blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Pamorelin trimestral está indicado para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado de tipo hormona-dependiente.

4.2    Posología y forma de administración

La dosis recomendada de Pamorelin trimestral es 11,25 mg de triptorelina (1 vial) administrados cada doce semanas, en una inyección intramuscular única.

Los microgránulos liofilizados deben reconstituirse utilizando 2 ml de agua para preparaciones inyectables estériles (ver sección 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones).

Debe cambiarse periódicamente el lugar donde se realiza la inyección.

Puesto que Pamorelin trimestral es una suspensión de microgránulos, debe evitarse cuidadosamente la inyección intravascular inadvertida.

No es necesario ningún ajuste de dosis para los pacientes con insuficiencia renal o hepática. Pamorelin trimestral debe administrarse bajo la supervisión de un médico.

La seguridad y eficacia de Pamorelin trimestral no se ha establecido en neonatos, niños y adolescentes; por tanto, el uso de Pamorelin trimestral no está indicado en estas poblaciones.

4.3 Contraindicaciones

Pamorelin trimestral está indicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la triptorelina, a LH-RH (hormona liberadora de la hormona luteinizante), a otros análogos agonistas de la LH-RH, o a cualquiera de los de los excipientes de Pamorelin trimestral.

Pamorelin trimestral no está indicado en pacientes con cáncer de próstata resistente a hormonas.

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Sugerencias_ft@aemps.es

Pamorelin trimestral está contraindicado en pacientes con compresión de la médula espinal secundaria a metástasis del cáncer de próstata.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

La triptorelina, produce inicialmente una elevación pasajera de los niveles séricos de testosterona. Como consecuencia, durante las primeras semanas del tratamiento pueden desarrollarse ocasionalmente casos aislados de empeoramiento transitorio de los signos y síntomas del cáncer de próstata. Un pequeño número de pacientes pueden experimentar un aumento temporal del dolor óseo, que puede tratarse de forma sintomática. Se han observado casos aislados de compresión de la médula espinal o de obstrucción uretral. Si aparece compresión de la médula espinal o insuficiencia renal, debe instituirse un tratamiento estándar de dichas complicaciones y, en casos extremos, es preciso considerar la posibilidad de una orquiectomía inmediata. Durante las primeras semanas del tratamiento debe realizarse un seguimiento atento, sobre todo en pacientes que padecen metástasis vertebrales y/o obstrucción del tracto urinario. Durante la primera fase del tratamiento, debe evaluarse la posible administración adicional de un anti-andrógeno apropiado, para contrarrestar la elevación inicial de los niveles séricos de testosterona y el empeoramiento de los síntomas clínicos.

Una vez se han alcanzado los niveles de castración de testosterona, hacia el final del primer mes, estos niveles se mantienen durante la totalidad del período en que los pacientes reciban su inyección cada 12 semanas.

La eficacia del tratamiento puede seguirse por determinación de los niveles séricos de testosterona y del antígeno prostático específico.

Después de la castración quirúrgica, la triptorelina no induce ningún descenso adicional de los niveles de testosterona sérica, por lo tanto Pamorelin trimestral no debe utilizarse después de una orquiectomía.

Se requiere tomar precauciones en los pacientes tratados con anticoagulantes, debido al posible riesgo de hematomas en el lugar de inyección.

La administración de triptorelina en dosis terapéuticas da lugar a la supresión del sistema pituitario gonadal. Su función normal suele recuperarse tras la interrupción del tratamiento. Por lo tanto la prueba para el diagnóstico de la función pituitaria gonadal realizada durante el tratamiento y después de la interrupción de la terapia con agonistas LH-RH puede ser engañosa.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han descrito interacciones entre Pamorelin trimestral y otros medicamentos. En ausencia de datos adecuados y como medida de precaución, los fármacos que puedan causar hiperprolactinia no deben prescribirse concomitantemente con Pamorelin trimestral, puesto que la hiperprolactinemia reduce el número de receptores LH-RH en la pituitaria.

Para pacientes tratados con anticoagulantes existe un riesgo potencial de que aparezcan hematomas en el lugar donde se realiza la inyección. (Ver sección 4.4).

4.6    Embarazo y lactancia

El uso de Pamorelin trimestral no está indicado en mujeres.

Los estudios en animales han mostrado efectos sobre parámetros reproductivos (ver sección 5.3).

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas.

Sin embargo, ciertos efectos indeseables como mareos, somnolencia, ataques epilépticos o perturbaciones de la visión, podrían perjudicar la capacidad de conducción o manejo de maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Puesto que los pacientes con cáncer de próstata avanzado suelen ser de edad avanzada y padecer otras enfermedades de aparición frecuente en la población anciana, más del 90% de los pacientes incluidos en estudios clínicos sufrieron acontecimientos adversos y, a menudo, la relación causal es difícil de evaluar. Tal y como se ha descrito para otras terapias con otros agonistas LH-RH o bien tras la castración quirúrgica, los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento con triptorelina que se observaron con mayor frecuencia fueron debidos a sus efectos farmacológicos previsibles: un incremento inicial de los niveles de testosterona, seguido de una supresión prácticamente completa de la testosterona. Estos efectos, observados en aproximadamente un 50% de los pacientes, incluyeron sofocos, impotencia y una reducción de la libido. Con excepción de las reacciones inmuno-alérgicas (raras) y de las reacciones en el punto de inyección (<5%), todos los acontecimientos adversos pueden relacionarse con los cambios de testosterona.

Se informó de las siguientes reacciones adversas, cuya relación con el tratamiento con triptorelina se consideró como al menos, posiblemente relacionadas. Se sabe que la mayor parte de ellas están relacionadas con la castración bioquímica o quirúrgica.

La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica como sigue: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

La triptorelina causa una elevación transitoria de los niveles de testosterona circulantes durante la primera semana después de la primera inyección intramuscular de la formulación de liberación sostenida. Con esta elevación inicial de la testosterona circulante, un pequeño porcentaje de los pacientes (<5%) puede experimentar un empeoramiento pasajero de los signos y síntomas del cáncer de próstata, manifestado normalmente por un aumento del dolor relacionado con el cáncer, que puede tratarse de forma sintomática (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo, sección 4.4). Han ocurrido casos aislados de exacerbación de los síntomas de la enfermedad, como obstrucción uretral o compresión de la médula espinal por las metástasis. Por tanto, durante las primeras semanas del tratamiento es necesario observar atentamente a los pacientes que presenten lesiones vertebrales metastáticas y/o una obstrucción del tracto urinario superior o inferior.

El uso de análogos sintéticos de la LH-RH para tratar el cáncer de próstata puede asociarse a un aumento de la pérdida ósea, originando osteoporosis y un aumento del riesgo de fracturas óseas. Asimismo puede llevar a un diagnóstico incorrecto de las metástasis óseas.

El tratamiento con análogos de la LH-RH puede revelar la presencia de un adenoma pituitario de las células gonadotrópicas, no detectado con anterioridad. La apoplejía pituitaria se caracteriza por una cefalea súbita, trastornos visuales y oftalmoplejia.

Se ha descrito una elevación del recuento de linfocitos en pacientes sometidos a terapia con análogos de LH-RH. Esta linfocitosis secundaria se relaciona aparentemente con la castración inducida por LH-RH y parece indicar que las hormonas de las gónadas intervienen en la involución del timo.

Se han descrito hipersensibilidad y reacciones anafilácticas con triptorelina.

4.9 Sobredosis

Las propiedades farmacéuticas de Pamorelin trimestral y su vía de administración hacen muy improbable cualquier sobredosificación accidental o intencionada. No existe experiencia de casos de sobredosificación en seres humanos. Los ensayos en animales indican que el tratamiento con dosis más elevadas de Pamorelin trimestral no produce efectos distintos de los que se pretende obtener sobre la concentración de hormonas sexuales y el sistema reproductor. Si se produce una sobredosificación, debe tratarse de forma sintomática.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas y agentes relacionados, análogos de la hormona liberadora de gonadotropina.

Código ATC: L02A E04

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

La triptorelina, un agonista LH-RH, cuando se administra de forma continua y a las dosis terapéuticas, actúa como un inhibidor potente de la secreción de gonadotropina. Los estudios en pacientes varones y en animales macho muestran que la administración de triptorelina produce un aumento inicial y transitorio de los niveles circulantes de hormona luteinizante (LH), hormona estimulante del folículo (FSH) y testosterona. Sin embargo, la administración crónica y continua de triptorelina causa una reducción de la secreción de LH y FSH y la supresión de la producción de esteroides por los testículos y ovarios. Al cabo de aproximadamente 2 a 4 semanas del inicio del tratamiento, en hombres se produce un descenso de los niveles de testosterona sérica hasta el intervalo encontrado normalmente después de una castración

quirúrgica. Esta reducción da lugar a una atrofia de los órganos sexuales secundarios. Estos efectos suelen ser reversibles tras la interrupción del tratamiento farmacológico.

En animales, la administración de triptorelina dio lugar a la inhibición del crecimiento de algunos tumores de próstata sensibles a las hormonas.

Eficacia clínica

La administración de Pamorelin trimestral como inyección intramuscular a pacientes con cáncer de próstata avanzado con un total de 3 dosis (9 meses) produjo unos niveles de testosterona de castración de 97.6% y 92.5% en pacientes que recibieron las formulaciones de 3 meses y 1 mes respectivamente, a las 4 semanas con un mantenimiento de los niveles de testosterona de castración desde el segundo mes hasta el noveno mes de tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Tras una inyección intramuscular única de Pamorelin trimestral en pacientes con cáncer de próstata, el t_max fue de 2 horas (de 2 a 6) y el C_max (de 0 a 85 días) fue de 37,1 (22,4-57,4) ng/ml. No se observaron acumulaciones significativas de triptorelina a lo largo de los 9 meses de tratamiento.

Distribución

Los resultados de las investigaciones farmacocinéticas realizadas en varones sanos indican que, tras administración en bolo intravenoso, la triptorelina se distribuye y elimina según un modelo de tres compartimentos, y las vidas medias correspondientes son aproximadamente de 6 minutos, 45 minutos y 3 horas.

El volumen de distribución en estado estacionario de la triptorelina después de la administración intravenosa de 0,5 mg de triptorelina es aproximadamente de 30 litros en voluntarios sanos varones. Puesto que no hay indicios de que la triptorelina, a concentraciones clínicamente relevantes, se una a las proteínas plasmáticas, las interacciones con medicamentos producidas por un desplazamiento de los lugares de unión son improbables.

Biotransformación:

No se han determinado metabolitos de la triptorelina en el ser humano. Sin embargo, los datos de farmacocinética en humanos sugieren que los fragmentos C-terminales producidos por degradación tisular pueden experimentar una degradación completa en el seno de dichos tejidos, o bien continuar degradándose rápidamente en el plasma o eliminarse por vía renal.

Eliminación:

La triptorelina es eliminada tanto por el hígado como por los riñones. Tras la administración intravenosa de 0,5 mg de triptorelina a voluntarios sanos varones, un 42% de la dosis se excretó en la orina como triptorelina no transformada, y este porcentaje aumentó hasta un 62% en sujetos con insuficiencia hepática. Puesto que el aclaramiento de la creatinina (Cl_creat) fue de 150 ml/min en voluntarios sanos y sólo de 90 ml/min en los individuos afectados de insuficiencia hepática, este resultado indica que el hígado es el órgano principal de eliminación de la triptorelina. En estos voluntarios sanos, la vida media terminal verdadera de la triptorelina fue de 2,8 horas y el aclaramiento total de la triptorelina de 212 ml/min, dependiendo este último valor de una combinación de eliminación hepática y renal.

Poblaciones especiales:

Tras administración intravenosa de 0,5 mg de triptorelina a individuos con insuficiencia renal moderada (Clcreat 40 ml/min), la triptorelina presentó una vida media de eliminación de 6,7 horas, 7,81 horas en sujetos con insuficiencia renal severa (Cl_creat 8,9 ml/min) y 7,65 h en pacientes con función hepática comprometida (Cl_creat 89,9 ml/min).

No se han estudiado de forma sistemática los efectos de la edad y de la raza sobre la farmacocinética de la triptorelina. Sin embargo, los datos farmacocinéticos obtenidos en voluntarios sanos varones jóvenes con edades comprendidas entre 20 y 22 años y que dieron valores de aclaramiento de creatinina elevados (aproximadamente 150 ml/min) indicaron que la triptorelina se eliminó dos veces más rápido en la población joven. Este resultado está relacionado con el hecho de que el aclaramiento de la triptorelina puede correlacionarse con el aclaramiento total de la creatinina, el cual es bien conocido que disminuye con la edad.

Debido al amplio margen de seguridad de la triptorelina y dado que Pamorelin trimestral es una formulación de liberación sostenida, no se recomienda ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Relaciones _ farmacocinéticas /_ farmacodinámicas:

La relación farmacocinética / farmacodinámica de la triptorelina no es de fácil evaluación, ya que no es lineal y depende del tiempo. Así, tras administración de una formulación inmediata en sujetos no tratados anteriormente, la triptorelina induce un aumento dosis-dependiente de las respuestas LH y FSH.

Cuando se administra como formulación de liberación sostenida, la triptorelina estimula la secreción de LH y FSH durante los primeros días siguientes al tratamiento y, en consecuencia, la secreción de testosterona. Como lo demuestran los resultados de los distintos estudios de bioequivalencia, el aumento máximo de la testosterona se alcanza al cabo de unos 4 días, con un Cmax equivalente que es independiente de la velocidad de liberación de la triptorelina. Esta respuesta inicial no se mantiene, a pesar de la exposición continua a la triptorelina, y va seguida de un descenso progresivo de los niveles de testosterona. En este caso, también, el alcance de exposición a la triptorelina puede variar de forma importante sin afectar al efecto global sobre los niveles de testosterona sérica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La toxicidad de la triptorelina en órganos extragenitales es baja.

Los efectos observados estuvieron principalmente relacionados con la exacerbación de los efectos farmacológicos de la triptorelina.

En estudios de toxicidad crónica a dosis clínicamente relevantes, la triptorelina indujo cambios macro- y microscópicos en los órganos reproductores en machos de rata, perro y mono. Se consideró que estos cambios reflejaban la supresión de la función gonadal causada por la actividad farmacológica del compuesto. Los cambios revirtieron parcialmente durante el período de recuperación. Tras la administración subcutánea a ratas de 10 microgramos/kg durante los días 6 a 15 de la gestación, la triptorelina no provocó embriotoxicidad, teratogénesis ni produjo ningún efecto sobre el desarrollo de las crías (generación F1) o sobre su función reproductora. A 100 microgramos/kg, se observó una reducción del peso materno y un mayor número de resorciones.

La triptorelina no presenta efectos mutágenos in vitro o in vivo. En ratones, no se ha observado ningún efecto oncogénico con triptorelina, a dosis hasta 6000 microgramos/kg, al cabo de 18 meses de tratamiento. En un estudio de carcinogénesis en ratas, de 23 meses de duración, se ha encontrado una incidencia prácticamente del 100 % de tumores benignos de la pituitaria, a cada nivel de dosis, los cuales provocaron la muerte prematura. El aumento de la incidencia de tumores pituitarios en ratas es un efecto común asociado al tratamiento con agonistas GnRH. Su importancia clínica es desconocida.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Polvo:

poli(d,l-lactida-co-glicolida)

manitol

carmelosa de sodio polisorbato 80 Disolvente:

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Período de validez

•    3 años.

•    Período de validez tras reconstitución: debe utilizarse inmediatamente.

La estabilidad en uso química y física ha sido demostrada para 24 horas a 25°C. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse de inmediato. Si no se emplea inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación durante el uso serán responsabilidad del usuario y normalmente no deberán superar las 24 horas a una temperatura de 2 a 8°C.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Polvo en viales de 6 ml, de vidrio tipo I incoloros, con tapón de bromobutilo gris y cápsula de aluminio de tapa removible y ampollas de 2 ml de vidrio incoloro, empaquetado con 1 kit con 1 jeringa vacía de polipropileno y 2 agujas en blíster.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El disolvente para suspensión debe ser aspirado mediante la aguja de inyección y transferido al vial que contiene el polvo. El vial debe ser agitado suavemente para dispersar las partículas y obtener una suspensión uniforme. La suspensión presentará un aspecto lechoso. La suspensión resultante debe ser aspirada de nuevo con la aguja de inyección. Tras cambiar la aguja de inyección debe administrarse inmediatamente la suspensión para inyección producida.

La suspensión debe ser rechazada si esta no es utilizada inmediatamente después de la reconstitución.

Solamente para administración única. Toda suspensión remanente debe desecharse.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Debioclinic S.A.

2, Rue du Nouveau Bercy F - 94220 Charenton-Le-Pont Francia

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Julio 2008

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios