FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Pamifos 3 mg/ml, concentrado para solución para perfusión

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 3 mg de pamidronato disódico como 2,527 mg de ácido pamidrónico.

1 vial de 5 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 15 mg de pamidronato disódico.

1 vial de 10 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 30 mg de pamidronato disódico.

1 vial de 20 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 60 mg de pamidronato disódico.

1 vial de 30 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 90 mg de pamidronato disódico.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución transparente e incolora, libre de partículas visibles.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de afecciones asociadas con un aumento de la actividad osteoclástica:

-    Hipercalcemia inducida por tumor

-    Lesiones osteolíticas en pacientes con metástasis óseas asociadas al cáncer de mama

-    Mieloma múltiple en estadio III

4.2.    Posología y forma de administración

Pamifos 3 mg/ml es un concentrado para solución para perfusión y por lo tanto siempre debe diluirse en una solución para perfusión que no contenga calcio (cloruro de sodio al 0,9 % o glucosa al 5 %) antes de su administración. La solución que se obtiene debe perfundirse lentamente (ver también sección 4.4).

Para información sobre la compatibilidad con las soluciones de perfusión, ver sección 6.6.

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

La velocidad de la perfusión nunca debe exceder de 60 mg/hora (1 mg/min.) y la concentración del pamidronato disódico en la solución de perfusión no debe exceder de 90 mg/250 ml. Una dosis de 90 mg generalmente se administra en forma de perfusión de 2 horas de duración en 250 ml de una solución para perfusión. En los pacientes con mieloma múltiple y en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor, es recomendable que la velocidad de la perfusión no supere los 90 mg en 500 ml durante 4 horas. Para minimizar las reacciones locales en el lugar de la perfusión, la cánula debe insertarse con cuidado en una vena relativamente grande.

El pamidronato disódico debe administrarse bajo la supervisión de un médico que cuente con los medios necesarios para monitorizar los efectos clínicos y bioquímicos.

Niños y adolescentes (< 18 años):

No hay experiencia clínica suficiente para el uso del pamidronato disódico en niños y en adolescentes (< 18 años) (ver sección 4.4).

Utilizar sólo disoluciones recién preparadas y transparentes.

Hipercalcemia inducida por tumor:

Se recomienda rehidratar a los pacientes con una solución de cloruro de sodio al 0,9 % p/v antes o durante el tratamiento (ver sección 4.4).

La dosis total de pamidronato disódico que se utilice en un ciclo de tratamiento depende de los niveles iniciales de calcio en suero del paciente. Las siguientes pautas se obtuvieron de datos clínicos sobre valores de calcio no corregidos. Sin embargo, las dosis comprendidas dentro de los rangos indicados también son aplicables para valores de calcio corregidos en función de los niveles de proteínas o albúmina en suero en pacientes rehidratados.

Nivel inicial de calcio plasmático		Dosis total recomendada de pamidronato disódico	Concentración de la solución para perfusión	Velocidad de perfusión máxima
(mmol/l)	(mg %) (mg/100 ml)	(mg)	mg/ml	mg/h
< 3,0	< 12,0	15 - 30	30/125	22,5
3,0 - 3,5	12,0 - 14,0	30 - 60	30/125 60/250	22,5
3,5 - 4,0	14,0 - 16,0	60 - 90	60/250 90/500	22,5
> 4,0	> 16,0	90	90/500	22,5

La dosis total de pamidronato disódico puede administrarse ya sea en una única perfusión o bien en múltiples perfusiones a lo largo de 2 - 4 días consecutivos. La dosis máxima por cada ciclo de tratamiento es de 90 mg tanto para el ciclo inicial como para los ciclos sucesivos.

Dosis más elevadas no mejoraron la respuesta clínica.

Generalmente se observa una reducción significativa del calcio en suero dentro de las 24 - 48 horas posteriores a la administración del pamidronato disódico y la normalización suele alcanzarse al cabo de 3 a 7 días. Si no se alcanza la normocalcemia dentro de este periodo, se puede administrar una dosis adicional. La duración de la respuesta puede variar de un paciente a otro y el tratamiento puede repetirse cada vez que recurra la hipercalcemia. La experiencia clínica hasta la fecha sugiere que el pamidronato disódico puede ir perdiendo eficacia a medida que aumenta el número de tratamientos.

Lesiones osteolíticas en mieloma múltiple:

La dosis recomendada es 90 mg cada 4 semanas.

Lesiones osteolíticas en metástasis óseas asociadas al cáncer de mama:

La dosis recomendada es 90 mg cada 4 semanas. Esta dosis también se puede administrar cada 3 semanas para que coincida con la quimioterapia, si así se desea.

El tratamiento debe continuar hasta que haya indicios de una reducción sustancial del estado general del paciente.

Indicación	Régimen terapéutico	Solución para perfusión	Velocidad de perfusión
		(mg/ml)	(mg/h)
Metástasis óseas	90 mg/2 h cada 4 semanas	90/250	45
Mieloma múltiple	90 mg/4 h cada 4 semanas	90/500	22,5

Insuficiencia renal:

Pamifos 3 mg/ml no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), salvo en caso de hipercalcemia inducida por tumor potencialmente mortal cuando el beneficio supere el posible riesgo (ver también secciones 4.4 y 5.2).

No se requiere ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 61 - 90 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 - 60 ml/min). En estos pacientes la velocidad de perfusión no debe superar los 90 mg/4 h (aproximadamente 20 - 22 mg/h).

Al igual que con otros bisfosfonatos intravenosos, se recomienda monitorizar la función renal, por ejemplo, realizando determinaciones de la creatinina sérica antes de cada dosis de pamidronato disódico. En los pacientes que reciben el pamidronato disódico para metástasis óseas y muestran indicios de deterioro de la función renal, deberá suspenderse el tratamiento con pamidronato disódico hasta que la fúnción renal no difiera en más de un 10 % del valor basal.

Insuficiencia hepática:

No se han publicado datos sobre el uso del pamidronato disódico en pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, no es posible realizar recomendaciones específicas sobre el pamidronato disódico en estos pacientes (ver sección 5.2).

4.3.    Contraindicaciones

Hipersensibilidad comprobada o sospecha de hipersensibilidad al pamidronato disódico o a otros bisfosfonatos o a alguno de los excipientes.

Este medicamento está contraindicado durante la lactancia (ver también sección 4.6).

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencias

Pamifos 3 mg/ml es un concentrado para solución para perfusión y por lo tanto siempre debe diluirse y administrarse en forma de perfusión intravenosa lenta (ver sección 4.2).

Pamifos 3 mg/ml sólo debe administrarse en forma de perfusión intravenosa.

El medicamento contiene 0,65 mmol de sodio por dosis máxima (90 mg). Esto debe ser tenido en cuenta en pacientes que siguen una dieta hiposódica.

No se debe coadministrar Pamifos 3 mg/ml con otros bisfosfonatos. Si se utilizan otros agentes para reducir el calcio conjuntamente con el pamidronato disódico, se puede producir una hipocalcemia significativa.

Se han producido convulsiones en algunos pacientes con hipercalcemia inducida por tumor debido a los cambios electrolíticos asociados a esta afección y su tratamiento.

Precauciones

Tras iniciar el tratamiento con Pamifos 3 mg/ml, se deben controlar los electrolitos, el calcio y el fosfato en suero. Los pacientes con anemia, leucopenia o trombocitopenia deben someterse a evaluaciones hematológicas periódicas.

Los pacientes sometidos a cirugía tiroidea pueden ser particularmente susceptibles a desarrollar hipocalcemia debido al hipoparatiroidismo relativo.

Si bien el pamidronato se excreta intacto a través de los riñones, el medicamento se ha utilizado sin un aumento aparente de los efectos adversos en pacientes con niveles de creatinina plasmática significativamente elevados (incluso en pacientes en diálisis, tanto hemodiálisis como diálisis peritoneal). Sin embargo, la experiencia con el pamidronato disódico en pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina sérica: > 440 micromol/l ó 5 mg/dl en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor [HIT]; 180 micromol/l ó 2 mg/dl en pacientes con mieloma múltiple) es limitada. Si el criterio clínico determina que el posible beneficio es mayor que el riesgo en estos casos, Pamifos 3 mg/ml se debe administrar con precaución y se debe controlar minuciosamente la función renal.

También deberá realizarse un seguimiento exhaustivo del balance hídrico (diuresis, peso diario). La experiencia sobre el uso del pamidronato disódico en pacientes en hemodiálisis es muy limitada.

No es posible realizar recomendaciones específicas para los pacientes con insuficiencia hepática grave debido a la ausencia de datos clínicos.

Se deben evaluar periódicamente los parámetros de laboratorio estándar (creatinina sérica y BUN [nitrógeno ureico en sangre]) y de la función renal clínica de los pacientes, en especial aquellos que reciben perfusiones de pamidronato disódico con frecuencia durante un período prolongado y aquellos que tienen una nefropatía preexistente o una predisposición a la insuficiencia renal (por ej.: pacientes con mieloma múltiple y/o hipercalcemia inducida por tumor). Si durante el tratamiento con pamidronato hay un deterioro de la función renal, se debe suspender la administración de la perfusión. Se ha notificado deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal) después del tratamiento prolongado con pamidronato disódico en pacientes con mieloma múltiple. Sin embargo, también hubo progresión de la enfermedad subyacente y/o complicaciones concomitantes, por lo que no ha quedado demostrada la relación causal con el pamidronato disódico.

Es esencial que en el tratamiento inicial de la hipercalcemia inducida por tumor se inicie rehidratación intravenosa para restaurar la diuresis. Los pacientes deben estar correctamente hidratados durante el tratamiento, pero se debe evitar la hiperhidratación. En los pacientes con cardiopatía, en especial en los de edad avanzada, una sobrecarga salina adicional puede precipitar la insuficiencia cardíaca (insuficiencia ventricular izquierda o insuficiencia cardiaca congestiva). La fiebre (síntomas seudogripales) también puede contribuir a este deterioro.

No se han establecido la seguridad y la eficacia del pamidronato disódico en niños y en adolescentes (< 18 años).

Osteonecrosis del maxilar

Se ha notificado osteonecrosis del maxilar en pacientes con cáncer que reciben tratamientos que incluyen pamidronato. La osteonecrosis del maxilar tiene múltiples factores de riesgo bien documentados, que incluyen el cáncer, las terapias concomitantes (p.ej.: quimioterapia, radioterapia, corticoesteroides) y enfermedades comórbidas (p.ej.: anemia, coagulopatías, infección, enfermedad bucal preexistente).

La mayor parte de los casos notificados se han asociado a procedimientos dentales como la extracción dental. Muchos de estos pacientes también estaban recibiendo quimioterapia o corticoesteroides y presentaban signos de infección local, incluida la osteomelitis.

Antes del tratamiento con pamidronato, debe considerarse una revisión dental acompañada de un asesoramiento adecuado.

A ser posible, durante el tratamiento, estos pacientes deben evitar someterse a procedimientos dentales invasivos. En pacientes que desarrollan osteonecrosis del maxilar durante la terapia con pamidronato, la cirugía dental puede exacerbar la enfermedad. Para los pacientes que deban someterse a procedimientos dentales, no hay datos disponibles que sugieran si la interrupción del tratamiento con pamidronato reduce el riesgo de osteonecrosis del maxilar.

El criterio clínico del médico debe servir para establecer el plan de actuación en cada paciente, basándose en una evaluación individual de la relación beneficio/riesgo.

4.5.    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El pamidronato disódico se ha administrado concomitantemente con antineoplásicos de uso frecuente sin que se observaran interacciones significativas.

Pamifos 3 mg/ml no debe utilizarse concomitantemente con otros bisfosfonatos (ver también sección 4.4).

El uso concomitante de otros bisfosfonatos, antihipercalcémicos y calcitonina puede producir hipocalcemia y los síntomas clínicos asociados (parestesia, tetania, hipotensión).

En pacientes con hipercalcemia grave, el pamidronato disódico se ha combinado exitosamente tanto con calcitonina como con mitramicina para acelerar y potenciar el efecto reductor del calcio.

Se debe tener precaución cuando se use el pamidronato disódico con otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos.

4.6.    Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo:

No existen datos suficientes sobre la utilización de pamidronato disódico en mujeres embarazadas. No hay indicios inequívocos de teratogenicidad en los estudios en animales. El pamidronato puede suponer un riesgo para el feto/recién nacido debido a la acción farmacológica que ejerce sobre la homeostasis del calcio. Cuando se administra durante todo el período de gestación en animales, el pamidronato puede producir un trastorno de la mineralización ósea, especialmente en los huesos largos, que da a origen a distorsión angular.

Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Por lo tanto, el pamidronato disódico no debería utilizarse durante el embarazo, salvo en caso de hipercalcemia potencialmente mortal.

Uso durante la lactancia:

Se desconoce si Pamifos 3 mg/ml se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han mostrado que el pamidronato disódico se excreta en la leche materna por lo que no se puede descartar el riesgo para el lactante.

Por lo tanto, el pamidronato disódico está contraindicado en mujeres que estén en periodo de lactancia (ver también sección 4.3).

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de pamidronato disódico sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada.

Se debe advertir a los pacientes que en casos aislados la perfusión de pamidronato disódico puede causar somnolencia y/o mareo, en cuyo caso no deben conducir, utilizar máquinas potencialmente peligrosas o realizar otras actividades que pudieran suponer un riesgo debido a la reducción del estado de alerta.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas al pamidronato disódico generalmente son leves y transitorias. Las reacciones adversas sintomáticas más frecuentes (> 1/10) son síntomas seudogripales y fiebre leve. Esta fiebre leve (aumento de la temperatura corporal de 1 - 2° C) generalmente se presenta dentro de las primeras 48 horas como una reacción a la primera dosis, relacionada con la dosis y autolimitante, en general sin otros síntomas concomitantes y normalmente no se prolonga durante más de 24 horas.

Las reacciones “seudogripales” agudas habitualmente se manifiestan sólo después de la primera perfusión de pamidronato. Es frecuente (> 1/100, < 1/10) la inflamación local de las partes blandas en el lugar de administración, especialmente con la dosis más alta.

En raras ocasiones se ha notificado osteonecrosis que afecta principalmente a los maxilares (ver 4.4. “Precauciones”).

Es muy rara la hipocalcemia sintomática (< 1/10.000).

Cuando se compararon los efectos del zoledronato (4 mg) y el pamidronato (90 mg) en un ensayo clínico, el número de reacciones adversas de fibrilación auricular fue mayor en el grupo del pamidronato (12/556, 2,2 %) que en el grupo del zoledronato (3/563, 0,5 %). Previamente, en un ensayo clínico de mujeres posmenopáusicas con osteoporosis se observó que las pacientes tratadas con ácido zoledrónico (5 mg) presentaron una mayor tasa de reacciones adversas graves de fibrilación auricular en comparación con el placebo (1,3 % frente a 0,6 %). Se desconoce el mecanismo detrás de esta incidencia mayor de fibrilación auricular asociada al tratamiento con ácido zoledrónico y pamidronato.

Estimación de la frecuencia:

Muy frecuentes (> 1/10)

Frecuentes (> 1/100, < 1/10)

Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100)

Raras (> 1/10.000, < 1/1.000)

Muy raras (< 1/10.000), incluye notificaciones aisladas

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes (> 1/100, < 1/10) Linfopenia Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100) Anemia, leucopenia Muy raras (< 1/10.000), incluye notificaciones aisladas Trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico	Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100) Hipersensibilidad que incluye reacciones anafilácticas, broncoespasmo, disnea, edema angioneurótico Muy raras (< 1/10.000), incluye notificaciones aisladas Choque anafiláctico, reactivación del herpes simple y del herpes zoster

Muchas de las reacciones adversas arriba mencionadas pueden haber estado relacionadas con la enfermedad subyacente.

4.9. Sobredosis

Los pacientes que hayan recibido dosis superiores a las recomendadas deben ser controlados cuidadosamente. En caso de hipocalcemia clínicamente significativa, con parestesia, tetania e hipotensión, se puede revertir el cuadro clínico administrando una perfusión de gluconato de calcio. No es de esperar que el pamidronato provoque hipocalcemia aguda ya que los niveles plasmáticos de calcio disminuyen progresivamente durante varios días después del tratamiento.

No hay información disponible sobre la sobredosis de pamidronato disódico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: medicamentos que afectan a la estructura y la mineralización óseas,

bisfosfonatos

Código ATC: M05 BA 03

El pamidronato disódico, el principio activo de Pamifos 3 mg/ml, es un potente inhibidor de la reabsorción ósea osteoclástica. Se une fuertemente a los cristales de hidroxiapatita e inhibe la formación y la disolución de estos cristales in vitro. La inhibición de la reabsorción ósea osteoclástica in vivo puede deberse, al menos en parte, a la unión del medicamento al mineral óseo.

El pamidronato suprime el acceso de los precursores oesteoclásticos al hueso y su subsiguiente transformación a osteoclastos maduros resorbentes. Sin embargo, el efecto anti-reabsorción local y directo del bisfosfonato unido al hueso parece ser el modo de acción predominante in vitro e in vivo.

Estudios experimentales han demostrado que el pamidronato inhibe la osteólisis inducida por tumor cuando se administra antes o en el momento de la inoculación o el transplante de células tumorales. Las alteraciones bioquímicas que reflejan el efecto inhibidor del pamidronato disódico en la hipercalcemia inducida por tumor se caracterizan por una reducción de los niveles séricos de calcio y fosfato y, en segundo lugar, por una reducción de la excreción urinaria de calcio, fosfato e hidroxiprolina. Una dosis de 90 mg permite alcanzar la normocalcemia en más del 90 % de los pacientes.

La normalización del nivel plasmático de calcio también puede normalizar el nivel plasmático de la hormona paratiroidea en pacientes correctamente rehidratados.

Los niveles plasmáticos de la proteína asociada a la hormona paratiroidea (PTHrP) se correlacionan inversamente con la respuesta al pamidronato. Los medicamentos que inhiben la reabsorción tubular de calcio o la secreción de PTHrP también pueden ser de utilidad en los pacientes que no responden al pamidronato.

La hipercalcemia puede conducir a la depleción del volumen de líquido extracelular y a una reducción de la filtración glomerular .Mediante el control de la hipercalcemia, el pamidronato disódico mejora la filtración glomerular y reduce los niveles elevados de creatinina sérica en la mayoría de los pacientes.

Cuando es utilizado conjuntamente con una terapia antineoplásica sistémica, el pamidronato reduce las complicaciones esqueléticas de la fractura no vertebral, las complicaciones de la radioterapia y de la cirugía ósea y aumenta el tiempo hasta que se produce el primer evento esquelético.

El pamidronato también puede reducir el dolor óseo en cerca del 50 % de las mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente evidentes. En mujeres con gammagrafías óseas con resultados anómalos pero con radiografías simples normales, el dolor debe ser la principal guía que oriente el tratamiento.

Se ha demostrado que el pamidronato reduce el dolor, el número de fracturas patológicas y la necesidad de radioterapia, corrige la hipercalcemia y mejora la calidad de vida en pacientes con mieloma múltiple avanzado.

Un metanálisis de los bisfosfonatos realizado en > 1.100 pacientes con mieloma múltiple demostró que el NNT (número de pacientes que necesitan tratamiento) para prevenir una fractura vertebral fue de 10 y que el NNT para prevenir que un paciente sufra dolor fue de 11 y que los mejores efectos se alcanzaron con el pamidronato y el clodronato.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Características generales:

El pamidronato disódico tiene una fuerte afinidad para los tejidos calcificados y dentro del marco temporal de los estudios experimentales no se observa la eliminación total del pamidronato del organismo. Por lo tanto, los tejidos calcificados se consideran un sitio de “eliminación aparente”.

Absorción:

El pamidronato disódico se administra mediante perfusión intravenosa. Por definición, la absorción es completa al término de la perfusión.

Distribución:

Las concentraciones plasmáticas del pamidronato aumentan rápidamente después de comenzar la perfusión y decaen rápidamente cuando se suspende la perfusión. La semivida de distribución aparente es de aproximadamente 0,8 horas. Por lo tanto, las concentraciones aparentes en el estado de equilibrio se alcanzan con perfusiones de más de aproximadamente 2 - 3 horas de duración. Las concentraciones plasmáticas máximas de pamidronato de alrededor de 10 nmol/ml se alcanzan después de una perfusión intravenosa de 60 mg administrada durante 1 hora.

Un porcentaje similar (aproximadamente 50 %) de la dosis se conserva en el organismo después de la administración de diferentes dosis (30 - 90 mg) de pamidronato disódico independientemente del tiempo de perfusión (4 ó 24 horas). Por lo tanto, la acumulación del pamidronato en los huesos no está limitada por la capacidad de éstos, sino que depende exclusivamente de la dosis acumulativa total administrada. El porcentaje de pamidronato circulante que se une a las proteínas plasmáticas es relativamente bajo (inferior al 50 %) y aumenta cuando las concentraciones de calcio están patológicamente elevadas.

Eliminación:

Aparentemente el pamidronato no se elimina por biotransformación. Después de una perfusión intravenosa, aproximadamente el 20 - 55 % de la dosis se recupera en la orina dentro de las 72 horas en forma de pamidronato intacto. Dentro del marco temporal de los estudios experimentales, la fracción restante de la dosis se retiene en el organismo. A partir de la eliminación urinaria del pamidronato, se pueden observar dos fases de descomposición con semividas aparentes de aproximadamente 1,6 y 27 horas. Se ha observado que el aclaramiento plasmático y renal total es de 88 a 254 ml/min y de 38 a 60 ml/min, respectivamente. El aclaramiento plasmático aparente es de aproximadamente 180 ml/min. El aclaramiento renal aparente es de alrededor de 54 ml/min y hay una tendencia a que el aclaramiento renal se correlacione con el aclaramiento de creatinina.

Características en los pacientes:

El aclaramiento hepático y metabólico del pamidronato es insignificante. Por lo tanto, no es de esperar que el deterioro de la función hepática influya en la farmacocinética del pamidronato disódico, aunque como no se dispone de datos clínicos de pacientes con insuficiencia hepática grave, no se pueden hacer recomendaciones específicas para esta población de pacientes. Pamifos 3 mg/ml presenta un potencial mínimo de interacciones farmacológicas tanto a nivel metabólico como a nivel de unión a las proteínas (ver sección 5.2 arriba).

Un estudio farmacocinético realizado en pacientes con cáncer no reveló diferencias en cuanto al AUC plasmática del pamidronato entre los pacientes con función renal normal y los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el AUC del pamidronato fue aproximadamente 3 veces mayor que en los pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 90 ml/min).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En ratas preñadas, el pamidronato ha mostrado que atraviesa la placenta y se acumula en los huesos fetales de manera similar a la observada en animales adultos. El pamidronato disódico ha mostrado que prolonga el tiempo de gestación y de parto en ratas, lo que produce un aumento de la mortalidad de las crías, cuando se administra por vía oral a dosis diarias de 60 mg/kg (equivalente aproximadamente a 1,2 mg/kg por vía intravenosa) o mayores (0,7 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos en una única perfusión intravenosa).

No hubo indicios inequívocos de teratogenicidad en estudios en los cuales el pamidronato disódico se administró por vía intravenosa a ratas preñadas, aunque las dosis más elevadas (12 y 15 mg/kg/día) estuvieron asociadas a toxicidad materna y a anomalías en el desarrollo fetal (edema y huesos cortos en el feto) y las dosis de 6 mg/kg y superiores, a una reducción de la osificación. Las dosis más bajas de pamidronato disódico administrado por vía intravenosa (1 - 6 mg/kg/día) interfirieron (sufrimiento fetal y fetotoxicidad) en el parto normal de la rata. Estos efectos, anomalías en el desarrollo fetal, prolongación del parto y reducción de la tasa de supervivencia de las crías, fueron probablemente causados por una reducción de los niveles de calcio en suero de la madre.

Sólo se han investigado dosis intravenosas pequeñas en conejas preñadas debido a la toxicidad materna pero la dosis máxima utilizada (1,5 mg/kg/día) se asoció a un aumento de la velocidad de reabsorción y una reducción de la osificación. Sin embargo, no hubo indicios de teratogenicidad.

La toxicidad del pamidronato se caracteriza por efectos directos (citotóxicos) en los órganos que reciben un importante flujo sanguíneo, tales como el estómago, los pulmones y los riñones. En estudios en animales en los que se utilizó la vía intravenosa de administración, las lesiones tubulares renales fueron los efectos adversos más notorios e indicativos del tratamiento.

Carcinogénesis y mutagénesis:

El pamidronato disódico administrado por vía oral de forma diaria no fue carcinogénico en un estudio de 80 semanas ni en un estudio de 104 semanas en ratones.

El pamidronato disódico no demostró tener actividad genotóxica en una batería estándar de ensayos de mutación genética y lesión cromosómica.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

Agua para inyectables

6.2.    Incompatibilidades

El pamidronato forma complejos con los cationes bivalentes y no debe agregarse a soluciones intravenosas que contengan calcio.

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en el epígrafe 6.6.

Las soluciones de pamidronato disódico no son solubles en soluciones lipofílicas para nutrición, por ej.: aceite de soja.

6.3.    Periodo de validez

Vial sin abrir: 4 años

Periodo de validez del producto diluido en una solución de glucosa al 5 % o en una solución de cloruro de sodio al 0,9 %:

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 96 horas a 25°C.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse de inmediato. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos y las condiciones de conservación en uso antes del uso son responsabilidad del

usuario y normalmente no deberían exceder de 24 horas a 2 - 8°C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones de asepsia controladas y validadas.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio transparente de 5 ml, 10 ml, 20 ml y 30 ml. (Ph. Eur., Tipo 1) y tapones de goma bromobutilo (Ph. Eur., Tipo 1).

Presentaciones:

1, 4 ó    10 viales    que    contienen 5 ml de concentrado para solución para perfusión.

1, 4 ó    10 viales    que    contienen 10 ml de concentrado para    solución para perfusión.

1, 4 ó    10 viales    que    contienen 20 ml de concentrado para    solución para perfusión.

1, 4 ó    10 viales    que    contienen 30 ml de concentrado para    solución para perfusión.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6.    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Debe diluirse con una solución de glucosa al 5 % o una solución de cloruro de sodio al 0,9 % antes de su administración.

La concentración de pamidronato disódico en la solución de perfusión no debe exceder de 90 mg/250 ml. No utilizar la solución si se observa la presencia de partículas.

Se debe desechar el contenido restante que pudiera quedar después del uso.

Pamifos 3 mg/ml, concentrado para solución para perfusión es apto para un único uso.

Se debe observar la solución para perfusión diluida y sólo se deben usar soluciones transparentes prácticamente libres de partículas.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpraeparate mbH FehlandtstraBe 3 D-20354 Hamburg Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

66384

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

28-09-2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

05 de Marzo 2009

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios