FICHA TÉCNICA

Pamidronato STADA 3 mg/ml concentrado para solución para perfusión

1.    DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Pamidronato STADA 3 mg/ml concentrado para solución para perfusión.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA    Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 3 mg de pamidronato disódico equivalentes a 2,527 mg de ácido pamidrónico.

1 vial con 5 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 15 mg de pamidronato disódico.

1 vial con 10 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 1 vial con 20 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 1 vial con 30 ml de concentrado para solución para perfusión contiene

Para los excipientes ver apartado 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión Solución límpida e incolora, libre de partículas visibles.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones Terapéuticas

Tratamiento de los trastornos asociados a una actividad osteoclástica incrementada:

-    Hipercalcemia inducida por tumor.

-    Lesiones osteolíticas en pacientes con metástasis ósea asociada a cáncer de mama.

-    Mieloma múltiple en estadio III.

4.2.    Posología y forma de administración

Pamidronato STADA 3 mg/ml es un concentrado para solución para perfusión y debe por tanto diluirse siempre antes de su uso en una solución para perfusión libre de calcio (0.9 % de cloruro sódico o 5 % de glucosa). La solución obtenida debe administrarse mediante perfusión lenta (ver también apartado 4.4).

Para cualquier información referente a la compatibilidad con las soluciones para perfusión, ver apartado 6.6.

La velocidad de perfusión nunca debe ser superior a 60 mg/hora (1 mg/min) y la concentración de pamidronato disódico en la solución para perfusión no debe ser superior a 90 mg/250 ml. Una dosis de 90 mg debe administrarse normalmente en 250 ml de solución para perfusión y durante 2 horas. En pacientes con mieloma múltiple y en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor, se recomienda que la velocidad de perfusión no exceda los 90 mg en 500 ml durante 4 horas. Con el fin de reducir al mínimo las reacciones locales en el punto de perfusión, la cánula debe ser insertada cuidadosamente en una vena relativamente larga.

Pamidronato disódico debe ser administrado bajo supervisión de un médico que cuente con los medios necesarios para monitorizar los efectos clínicos y bioquímicos.

Niños y adolescentes (< 18 años):

No hay experiencia clínica suficiente sobre el uso de pamidronato disódico en niños y adolescentes (< 18 años) (ver apartado 4.4).

¡Usar sólo soluciones límpidas y preparadas recientemente!

Hipercalcemia inducida por tumor:

Se recomienda que los pacientes sean rehidratados con una solución de cloruro sódico 0.9% p/v antes y/o durante el tratamiento (ver apartado 4.4).

La dosis total de pamidronato disódico usada durante el curso de un tratamiento, depende de los niveles iniciales de calcio en el suero del paciente. Las siguientes pautas de administración se han obtenido a partir de datos clínicos sobre valores no corregidos de calcio. Sin embargo, las dosis dentro de los rangos establecidos, son también aplicables a valores corregidos de calcio, proteínas séricas o albúmina en pacientes rehidratados.

Nivel inicial de calcio en plasma		Dosis total recomendada de pamidronato disódico	Concentración de la solución para perfusión	Velocidad máxima de perfusión
(mmol/l)	(mg %) (mg/100ml)	(mg)	mg/ml	mg/h
< 3.0	< 12.0	15-30	30/125	22,5
3.0-3.5	12.0-14.0	30-60	30/125 60/250	22,5
3.5-4.0	14.0-16.0	60-90	60/250 90/500	22,5
> 4.0	>16.0	90	90/500	22,5

La dosis total de pamidronato disódico puede administrarse tanto en una única perfusión, como en varias perfusiones durante 2-4 días consecutivos. La dosis máxima por ciclo de tratamiento es de 90 mg tanto para el ciclo inicial como para los ciclos sucesivos.

Dosis superiores no han mejorado la respuesta clínica.

Generalmente, se observa un descenso significativo del calcio sérico a las 24-48 horas después de la administración de pamidronato disódico y se alcanza la normalización a los 3 o 7 días. Si no se alcanzan niveles séricos de calcio normales dentro de este periodo de tiempo, se puede administrar una dosis adicional. La duración de la respuesta puede variar de un paciente a otro paciente y el tratamiento puede repetirse siempre que reaparezca la hipercalcemia. La experiencia clínica sugiere que el pamidronato disódico puede ser menos eficaz a medida que aumenta el número de tratamientos.

Lesiones osteolíticas en mieloma múltiple:

La dosis recomendada es de 90 mg cada 4 semanas.

Lesiones osteolíticas en pacientes con metástasis ósea asociada a cáncer de mama:

La dosis recomendada es de 90 mg cada 4 semanas. Si se desea, esta dosis también puede administrarse a intervalos de 3 semanas para coincidir con la quimioterapia. El tratamiento debe continuar hasta obtener pruebas evidentes de    una mejoría sustancial del estado general del paciente.

Indicación	Esquema de tratamiento	Solución para perfusión	Velocidad de perfusión
		(mg/ml)	(mg/h)
Metástasis ósea	90 mg/2h cada 4 semanas	90/250	45
Mieloma múltiple	90 mg/4h cada 4 semanas	90/ 500	22,5

Insuficiencia renal:

Pamidronato STADA 3 mg / ml no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) excepto en el caso de hipercalcemia inducida por tumor potencialmente fatal, cuando el beneficio supere el riesgo potencial (ver también apartados 4.4 y 5.2).

El ajuste de la dosis no es necesario en los casos de insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 6190 ml/min) o insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min). En estos pacientes la velocidad de perfusión no debe exceder 90 mg/4 h (aproximadamente 20-22 mg / h).

Como con otros bifosfonatos intravenosos, se recomienda la monitorización de la función renal mediante, por ejemplo, medidas de creatinina en suero antes de cada dosis de pamidronato disódico. En pacientes tratados con pamidronato disódico a causa de la metástasis ósea, que muestren evidencias de un deterioro de la función renal, el tratamiento con pamidronato disódico debería suspenderse hasta que la función renal se recupere en un 10 % respecto al valor basal.

Insuficiencia hepática:

No hay datos publicados sobre el uso de pamidronato disódico en pacientes con insuficiencia hepática. Por tanto no se pueden dar recomendaciones específicas para pamidronato disódico en dichos pacientes (ver apartado 5.2).

4.3.    Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida o sospechada a pamidronato disódico u otros bifosfonatos o a cualquiera de los excipientes.

El uso de Pamidronato STADA 3 mg/ml está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.6).

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias:

Pamidronato STADA 3 mg/ml es una solución para perfusión y por tanto, debe diluirse siempre antes de administrarse en perfusión intravenosa lenta (ver apartado 4.2).

Pamidronato STADA 3 mg/ml sólo debe administrarse mediante perfusión intravenosa.

El medicamento contiene 0,65 mmol de sodio para la dosis máxima (90 mg). Esto debe tenerse en cuenta en pacientes sometidos a una dieta pobre en sodio.

No administrar conjuntamente Pamidronato STADA 3 mg/ml con otros bifosfonatos. Si se utilizan otros agentes reductores de calcio junto con pamidronato disódico, puede producirse una hipocalcemia significativa.

Se han observado convulsiones en algunos pacientes con hipercalcemia inducida por tumor, debido a los cambios electrolíticos asociados a esta situación y al tratamiento correspondiente. Precauciones:

Se deben monitorizar los niveles séricos de electrolitos, calcio y fosfato, después de iniciar el tratamiento con Pamidronato STADA 3 mg/ml. Los pacientes con anemia, leucocitopenia o trombocitopenia deberán realizarse análisis hematológicos periódicos.

Los pacientes que hayan sido sometidos a cirugía de tiroides pueden ser particularmente susceptibles de desarrollar hipocalcemia debido al hipoparatiroidismo relacionado con dicha cirugía.

Aunque pamidronato se excreta inalterado por vía renal, el medicamento se ha utilizado sin un aumento aparente de los efectos adversos en pacientes con niveles significativamente elevados de creatinina en plasma (incluyendo pacientes bajo terapia renal sustitutiva, tanto hemodiálisis como diálisis peritoneal). Sin embargo, la experiencia con pamidronato disódico es limitada en pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina en suero > 440 micromol/l, 5 mg/dl en pacientes con HIT [hipercalcemia inducida por tumor], 180 micromol/l o 2 mg/dl en pacientes con mieloma múltiple).

Si el juicio clínico determina que los beneficios potenciales superan el riesgo en tales casos, Pamidronato STADA 3 mg/ml podría utilizarse con precaución y con un control riguroso de la función renal.

El equilibrio de fluidos (producción de orina, peso diario) debe ser también monitorizado cuidadosamente. Existe una experiencia muy limitada sobre el uso de pamidronato disódico en pacientes sometidos a hemodiálisis.

No se pueden dar recomendaciones específicas en pacientes con insuficiencia hepática grave, pues no existen datos clínicos disponibles.

Los pacientes deben someterse a revisiones periódicas de los estándar de laboratorio (creatinina en suero y BUN [nitrógeno ureico en sangre]) y de los parámetros clínicos de la función renal, especialmente aquellos sometidos a frecuentes administraciones de pamidronato disódico durante un periodo de tiempo prolongado, y aquellos en los que exista una enfermedad renal previa o una predisposición a la insuficiencia renal (ej. pacientes con mieloma múltiple y/o hipercalcemia inducida por tumor). Si existe un deterioro de la función renal durante el tratamiento con pamidronato, la administración de éste debe ser interrumpida. El deterioro de la función renal (incluido fallo renal) se ha informado después de un tratamiento largo con pamidronato disódico en pacientes con mieloma múltiple. Sin embargo también hubo progresión de la enfermedad de base y/o otras complicaciones concomitantes, por lo que no se puede establecer una relación causal entre pamidronato y el deterioro de la función renal.

Es esencial al inicio del tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor, que se produzca la rehidratación intravenosa del paciente para reestablecer la eliminación de orina. Los pacientes deben ser hidratados adecuadamente durante todo el tratamiento aunque debe evitarse la sobrehidratación. En pacientes con enfermedades cardíacas, especialmente en ancianos, el aporte adicional de sales puede provocar el fallo cardíaco (fallo del ventrículo izquierdo o fallo cardíaco congestivo). La fiebre o los síntomas gripales pueden contribuir también a este deterioro.

La seguridad y eficacia de pamidronato disódico en niños y adolescentes (< 18 años) no se ha establecido. Osteonecrosis del maxilar

La osteonecrosis del maxilar se ha observado en pacientes con cáncer que reciben regímenes de tratamiento que incluyen pamidronato. La osteonecrosis del maxilar presenta múltiples factores de riesgo bien documentados, incluyendo el cáncer, las terapias concomitantes (ej. quimioterapia, radioterapia, corticoesteroides) y condiciones comórbidas (ej. anemia, coagulopatías, infección, enfermedad oral preexistente).

La mayor parte de los casos notificados se han asociado a procedimientos dentales como la extracción dental. Muchos de estos pacientes también estaban recibiendo quimioterapia o corticoesteroides y presentaban signos de infección local, incluyendo la osteomielitis.

Previo al tratamiento con pamidronato, debe considerarse un examen dental acompañado de un asesoramiento adecuado.

A ser posible, durante el tratamiento, estos pacientes deben evitar someterse a procedimientos dentales invasivos. En pacientes que desarrollan osteonecrosis del maxilar durante la terapia con pamidronato, la

cirugía puede exacerbar la situación. En pacientes que deben someterse a procedimientos dentales, no hay datos disponibles que sugieran si la interrupción del tratamiento con pamidronato reduce el riesgo de osteonecrosis del maxilar.

El juicio clínico del médico debe servir para establecer el plan de actuación para cada paciente, basándose en una evaluación individual de la relación beneficio/riesgo.

Fracturas atípicas de fémur

Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur, desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta supracondílea. Estas fracturas se producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunos pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto debe ser examinado en los pacientes tratados con bisfosfonatos que hayan tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos, valorando de forma individualizada el balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur pendiente de evaluación.

Durante el tratamiento con bisfosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si existe una fractura de fémur incompleta.

4.5.    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Pamidronato disódico se ha administrado conjuntamente con otros medicamentos anticancerosos comunes, sin aparecer interacciones significativas.

Pamidronato STADA 3 mg/ml no debe administrarse al mismo tiempo que otros bifosfonatos (ver apartado 4.4).

El uso conjunto de otros bifosfonatos, otros agentes antihipercalcémicos y calcitonina, puede provocar hipocalcemia y los consiguientes síntomas clínicos asociados (parestesia, tetania, hipotensión).

En pacientes con hipercalcemia grave, pamidronato disódico se ha administrado exitosamente con calcitonina y mitramicina, para acelerar y potenciar el efecto reductor de los niveles de calcio.

Se debe tener especial precaución cuando pamidronato disódico se usa junto con otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos.

4.6.    Embarazo y lactancia

Uso en el embarazo:

No existen datos adecuados sobre el uso de pamidronato disódico en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).

Se desconoce el riesgo potencial en humanos.

Pamidronato presentar un riesgo para el feto y el recién nacido debido a su acción farmacológica sobre la homeostasis del calcio.

Por tanto, pamidronato disódico no debe utilizarse durante el embarazo excepto en casos de hipercalcemia con riesgo para la vida.

Uso en lactancia:

No se conoce si Pamidronato STADA 3 mg/ml se excreta a través de la leche materna en humanos. Los estudios en animales han evidenciado la excreción de pamidronato disódico en la leche y el consiguiente riesgo para el lactante.

Por lo tanto la alimentación con leche materna está contraindicada en mujeres tratadas con pamidronato disódico (ver también apartado 4.3).

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Pamidronato disódico tiene una influencia mínima o moderada sobre la capacidad para conducir y el uso de máquinas.

Los pacientes deben ser advertidos de que en casos raros puede aparecer somnolencia y/o vértigo tras la perfusión de pamidronato disódico, en cuyo caso no deben conducir, manejar maquinaria potencialmente peligrosa o realizar cualquier otra actividad que pueda resultar peligrosa ante una disminución del estado de alerta.

4.8.    Reacciones adversas

Las reacciones adversas de pamidronato disódico son normalmente leves y transitorias. Las reacciones adversas más frecuentes (> 1/10) son los síntomas gripales y fiebre moderada. Esta fiebre leve (incremento de la temperatura corporal de 1-2°C) normalmente se produce en las primeras 48 horas después de la primera dosis, es dependiente de la dosis, remite por si sola y no va acompañada de otros síntomas concomitantes. Normalmente no dura más de 24 horas.

Aparecen frecuentemente síntomas gripales agudos tras la primera perfusión de pamidronato. Son frecuentes (>1/100, <1/10) las inflamaciones locales de tejidos blandos en el lugar de la perfusión, especialmente con las dosis más altas. La osteonecrosis primaria que afecta a las mandíbulas ha sido comunicada raramente (Ver apartado 4.4 Advertencia y precauciones especiales de empleo). La hipocalcemia sintomática es muy rara (<1/10.000).

Frecuencia estimada:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100, <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100)

Raras (>1/10.000, <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000), incluyendo informes aislados.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes (>1/100, <1/10) Linfocitopenia Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100) Anemia, leucocitopenia Muy raras (<1/10.000), incluyendo informes aislados Trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico	Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100) Hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas, broncoespasmo, disnea, edema angioneurótico Muy raras (<1/10.000), incluyendo informes aislados shock anafiláctico, reactivación de herpes simple y herpes zoster
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes (>1/10) Hipocalcemia, hipofosfatemia Frecuentes (>1/100, <1/10) Hipomagnesemia Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100) Hiperpotasemia, hipopotasemia, hipernatremia

	Muy raras (<1/10.000), incluyendo informes aislados Hipernatremia con estado confuso
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes (>1/100, <1/10) dolor de cabeza Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100) Agitación, estado confuso, vértigo, insomnio, somnolencia, letargo Muy raras (<1/10.000), incluyendo informes aislados Ataques de tipo epilépticos, alucinaciones visuales, hipocalcemia sintomática (parestesia, tetania, calambres musculares)
Trastornos oculares	Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100) Uveitis (iritis, iridociclitis), escleritis, epiescleritis, conjuntivitis, Muy raras (<1/10.000), incluyendo informes aislados Xantopsia, inflamación orbital
Trastornos cardíacos / Trastornos vasculares	Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100) Hipertensión Muy raras (<1/10.000), incluyendo informes aislados Hipotensión, agravamiento de la cardiopatía (fallo ventrículo izquierdo/ fallo cardíaco congestivo) con disnea, edema pulmonar debido a sobrecarga de fluidos
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes (>1/100, <1/10) Nauseas, vómitos Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100) Dolor abdominal, anorexia, diarrea, estreñimiento, dispepsia Muy raras (<1/10.000), incluyendo informes aislados Gastritis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100) enrojecimiento, prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuente: (>1/100, <1/10) Dolor óseo transitorio, artralgia, mialgia Poco frecuente: (>1/1.000, <1/100) Calambres musculares Raros: (>1/10.000, <1/1.000) Osteonecrosis primaria que afecta a las mandíbulas
	Durante la experiencia postcomercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas (frecuencia rara): Fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur (reacción adversa de clase de los bisfosfonatos)
Trastornos renales y urinarios	Raras (>1/10.000, <1/1.000) glomeruloesclerosis segmentaria focalizada, incluyendo la variante colapsante, síndrome nefrótico, alteraciones en los túbulos renales, glomerulonefropatía, nefritis túbulointersticial Muy raras (<1/10.000), incluyendo informes aislados Empeoramiento de la función renal en pacientes con mieloma múltiple, hematuria, fallo renal agudo, empeoramiento de la función renal en pacientes con enfermedad renal preexistente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Muy frecuentes (>1/10) Fiebre y síntomas gripales algunas veces acompañados de malestar, rigidez, fatiga y sofocos Frecuentes (>1/100, <1/10) Reacciones en el lugar de perfusión como dolor, enrojecimiento, inflamación, induración, flebitis, tromboflebitis, dolor generalizado en todo el cuerpo
Exploraciones	Muy raras (<1/10.000), incluyendo informes aislados

Muchas de las reacciones adversas mencionadas arriba pueden ser debidas a la propia enfermedad.

Al comparar los efectos del ácido zoledrónico (4 mg) y el pamidronato (90 mg) en un estudio clínico, el número de reacciones adversas de fibrilación atrial fue mayor en el grupo del Pamidronato (12/556, 2,2%) respecto el grupo del ácido zoledrónico (3/563, 0,5%). Previamente, se ha observado en un estudio clínico con pacientes con osteoporosis post-menopáusica, que los pacientes tratados con ácido zoledrónico (5 mg) tuvieron una mayor tasa de reacciones adversas serias de fibrilación atrial comparados con el grupo placebo (1.3% comparado con 0.6%). El mecanismo causante de la mayor incidencia de fibrilación atrial asociada a los tratamientos con ácido zoledrónico y pamidronato es desconocido.

4.9. Sobredosis

Los pacientes que han recibido dosis mayores que la dosis recomendada deben se monitorizados cuidadosamente. En el caso de que aparezca hipocalcemia clínica significativa con parestesia, tetania e hipotensión, pueden remitir con una perfusión de gluconato cálcico. No es de esperar la aparición de hipocalcemia aguda tras la administración de pamidronato, ya que se ha observado que los niveles plasmáticos de calcio descienden progresivamente tras varios días de tratamiento.

No se dispone de información acerca de la sobredosificación con pamidronato disódico.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: medicamentos que afectan a la estructura ósea y a la mineralización, Bifosfonatos ATC: M05 BA 03

Pamidronato disódico, principio activo de Pamidronato STADA 3 mg/ml, es un potente inhibidor de la resorción osteoclástica de los huesos. Se une fuertemente a los cristales de hidroxiapatita e inhibe la formación y disolución de estos cristales in vitro. La inhibición de la resorción osteoclástica del hueso in vivo puede deberse, al menos en parte, a la unión del principio activo a los minerales óseos.

Pamidronato suprime el acceso de los precursores de los osteoclastos al interior del hueso y, por tanto, la consiguiente maduración de los osteoclastos absorbidos.

Sin embargo el efecto antiresortivo local y directo de la unión hueso-bifosfonato, parece ser el mecanismo principal de acción tanto in vitro como in vivo.

Estudios experimentales han demostrado que pamidronato inhibe la osteolisis inducida por tumor, cuando se administra antes o al mismo tiempo que la inoculación o el trasplante con células tumorales. Los cambios bioquímicos reflejan que el efecto inhibidor de pamidronato disódico sobre la hipercalcemia inducida por tumor, se caracteriza por una disminución del calcio y el fosfato séricos y secundariamente por una disminución de la excreción urinaria de calcio, fosfato e hidroxiprolina. Una dosis de 90 mg permite conseguir una calcemia normal en el 90% de los pacientes.

La normalización de los niveles plasmáticos de calcio puede a su vez normalizar los niveles plasmáticos de la hormona paratiroidea en pacientes adecuadamente rehidratados.

Los niveles séricos de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) se relacionan inversamente con la respuesta a pamidronato. Los medicamentos que inhiben la reabsorción tubular de calcio o la secreción de PTHrP pueden resultar útiles en pacientes que no responden a pamidronato.

La hipercalcemia puede dar lugar a una depleción del volumen del líquido extracelular y a una reducción de la velocidad de filtrado glomerular (FGR). Mediante el control de la hipercalcemia, pamidronato disódico aumenta la FGR y disminuye los niveles altos de creatinina en suero en la mayoría de los pacientes.

Cuando se usa junto con terapia antineoplásica sistémica, pamidronato reduce las complicaciones esqueléticas de fracturas no vertebrales, las complicaciones óseas por radioterapia y/o cirugía y aumenta el tiempo para el primer accidente esquelético.

Pamidronato también puede reducir el dolor óseo en alrededor del 50% de mujeres con cáncer de mama avanzado y evidencia clínica de metástasis ósea. En mujeres con un escáner óseo anómalo pero placas radiográficas normales el dolor debería ser la variable principal que oriente el tratamiento.

Pamidronato ha demostrado reducir el dolor, disminuir el número de fracturas patológicas y la necesidad de radioterapia, corrigiendo la hipercalcemia y mejorando la Calidad de Vida de los pacientes con mieloma múltiple avanzado. Un meta-análisis realizado con bifosfonatos en mas de 1100 pacientes con mieloma múltiple, mostró que el NNT (número de pacientes que necesitan tratamiento) para prevenir una fractura vertebral fue de 10 y el NNT para prevenir el dolor fue de 11, observándose los mejores resultados con pamidronato y con clodronato.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Características generales:

Pamidronato tiene una afinidad fuerte por los tejidos calcificados, por lo que la eliminación total de pamidronato del organismo no se produce dentro el tiempo que duran los estudios experimentales. Los tejidos calcificados son por tanto considerados como un lugar de “eliminación aparente”.

Absorción:

Pamidronato disódico se administra mediante perfusión intravenosa. Por definición la absorción es completa al final de la perfusión.

Distribución:

Las concentraciones plasmáticas de pamidronato aumentan rápidamente al inicio de la perfusión y descienden rápidamente cuando la perfusión se interrumpe. La semivida plasmática es de alrededor de 0.8 horas. Las concentraciones aparentes en estado de equilibrio se consiguen por tanto, con infusiones de más de 2-3 horas de duración. El pico de concentración plasmática de pamidronato es de aproximadamente 10 nmol/ml y se consigue después de la perfusión intravenosa de 60 mg administrados en 1 hora.

Un porcentaje de la dosis (aproximadamente 50%), es retenido en el organismo después de la administración de diferentes dosis (30-90 mg) de pamidronato disódico, independientemente del tiempo de perfusión (4 o 24 horas).

Por tanto la acumulación de pamidronato en huesos no es limitante de la capacidad, eso depende únicamente de la dosis acumulada total administrada. El porcentaje de pamidronato circulante unido a proteínas plasmáticas es relativamente bajo (menos del 50%) y aumenta cuando las concentraciones de calcio son patológicamente elevadas.

Eliminación:

Pamidronato no parece ser eliminado por biotransformación, Después de una perfusión intravenosa, alrededor del 20-55% de la dosis se recupera en orina al cabo de las 72 horas en forma de pamidronato inalterado. Dentro del tiempo que duran los estudios experimentales, la fracción remanente de la dosis se retiene en el organismo. A partir de la eliminación urinaria de pamidronato, se pueden detectar dos fases de eliminación, con semivida aparente de aproximadamente 1.6 y 27 horas. El aclaramiento plasmático total y el aclaramiento renal son de 88-254 ml/min y 38-60 ml/min respectivamente. El aclaramiento plasmático aparente es de aproximadamente 180 ml/min. El aclaramiento renal aparente es de alrededor de 54 ml/min y se manifiesta una tendencia a la correlación entre el aclaramiento renal y el aclaramiento de creatinina.

Características en pacientes:

Los aclaramientos hepático y metabólico de pamidronato son insignificantes. Por tanto, no es de esperar que el deterioro de la función hepática influya en la farmacocinética de pamidronato disódico, aunque no se dispone de datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que no se pueden dar recomendaciones específicas para esta población de pacientes. Pamidronato STADA 3 mg/ml manifiesta una escasa tendencia a la interacción con otros medicamentos, tanto a nivel metabólico como a nivel de la unión a proteínas plasmáticas (ver apartado 5.2).

Un estudio farmacocinético llevado a cabo en pacientes con cáncer, no mostró diferencias en el AUC plasmático de pamidronato entre pacientes con función renal normal y pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el AUC de pamidronato fue aproximadamente 3 veces superior al de pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina >90 ml/min).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

La toxicidad de pamidronato se caracteriza por efectos tóxicos (citotoxicidad) directos sobre los órganos que reciben un importante aporte de sangre, especialmente los riñones tras una exposición intravenosa. El compuesto no es mutagénico y no parece tener potencial carcinogénico.

Estudios en ratas y conejos determinaron que el pamidronato disódico produce toxicidad materna y efectos embrio/fetales cuando se administra a dosis de 0,6 a 8,3 veces la dosis más alta recomendada en humanos para una única infusión intravenosa. Los efectos incluyen parto prolongado conduciendo a distocia, y acortamiento de los huesos largos del feto. Los datos en animales sugieren que la absorción de bifosfonatos en el hueso fetal es mayor que en el hueso materno.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Hidróxido sódico (para el ajuste de pH).

Acido clorhídrico (para el ajuste de pH).

Agua para inyección.

6.2.    Incompatibilidades

Pamidronato forma complejos con cationes divalentes, por lo que no debe añadirse a soluciones intravenosas que contengan calcio.

El medicamento no debe mezclarse con otros productos excepto los mencionados en el apartado 6.6.

Las soluciones de pamidronato disódico no son solubles en soluciones nutricionales lipófilas tales como soluciones de aceite de soja.

6.3.    Periodo de validez Vial no abierto: 3 años.

Caducidad después de la dilución en una solución de glucosa al 5% ó en una solución de cloruro sódico al 0.9%:

Se ha demostrado estabilidad física y química durante 96 horas a 25°C en condiciones de uso. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de almacenamiento previas a su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deben superar las 24 horas entre 2 y 8°C, siempre que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de almacenamiento.

6.5.    Naturaleza y contenido del recipiente

Viales de vidrio incoloros de 5 ml, 10 ml, 20 ml y 30 ml (Ph. Eur., Tipo 1) y tapones de goma de bromobutilo (Ph. Eur., Tipo 1).

1, 4 ó 10 viales conteniendo 5 ml de concentrado para solución para perfusión.

1, 4 ó 10 viales conteniendo 10 ml de concentrado para solución para perfusión.

1, 4 ó 10 viales conteniendo 20 ml de concentrado para solución para perfusión.

1, 4 ó 10 viales conteniendo 30 ml de concentrado para solución para perfusión.

No se comercializan todos los tamaños de envase.

6.6.    Instrucciones de uso y manejo

Antes de la administración, debe diluirse en una solución de glucosa al 5% o de cloruro sódico al 0.9%.

La concentración de pamidronato disódico en la solución para perfusión no debe ser superior a 90 mg/250ml. No usar la solución si presenta partículas en suspensión.

Debe rechazarse cualquier porción del contenido que sobre después de la administración.

Pamidronato STADA 3 mg/ml, concentrado para solución para perfusión es de un único uso.

La solución diluida para perfusión debe ser revisada visualmente y solo deben utilizarse soluciones límpidas prácticamente libres de partículas.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorio STADA S.L.

Frederic Mompou, 5 08960 Sant Just Desvern

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pamidronato STADA 3 mg/ml concentrado para solución para perfusión, N° registro: 67.539

9.    FECHA DE PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo 2006

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

...Noviembre 2011