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1.3.1	Carvedilol
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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PALACIMOL 6,25 mg comprimidos PALACIMOL 25 mg comprimidos

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

6,25 mg: Cada comprimido contiene 6,25 mg de carvedilol.

25 mg:    Cada comprimido contiene 25 mg de carvedilol

Excipientes:

	6,25 mg/comprimido	25 mg/comprimido
Lactosa	68,64 mg	80,75 mg
Sacarosa	5 mg	60 mg

Para ver la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos

Apariencia:

6,25 mg: Ovalados, ligeramente biconvexos, blancos, con la marca S2 en una cara y con una ranura en la otra.

25 mg: Redondos, ligeramente biconvexos, blancos, biselados y con una ranura en una cara.

Los comprimidos de 6,25 mg y 25 mg se pueden dividir en mitades iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Hipertensión esencial Angina de pecho crónica estable.

Tratamiento concomitante de la insuficiencia cardiaca estable de moderada a grave

4.2    Posología y forma de administración Hipertensión esencial:

Para el tratamiento de la hipertensión carvedilol puede utilizarse solo o en combinación con otros fármacos antihipertensivos, especialmente diuréticos tiazídicos. Se recomienda un régimen posológico de una dosis única diaria, siendo la dosis única máxima recomendada de 25 mg y la dosis máxima diaria recomendada de 50 mg.

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Adultos:

La dosis inicial recomendada es de 12,5 mg una vez al día durante los dos primeros días. A continuación, el tratamiento se seguirá con una dosis de 25 mg al día. Si fuera necesario, la dosis puede incrementarse posteriormente de forma gradual a intervalos de al menos dos semanas.

Ancianos:

La dosis inicial recomendada en hipertensión es de 12,5 mg una vez al día, que también puede ser suficiente para continuar el tratamiento. Si la respuesta no fuese la adecuada, la dosis puede aumentarse gradualmente a intervalos de al menos dos semanas.

Angina de pecho crónica estable

Se recomienda una pauta de dosificación de dos veces al día.

Adultos:

La dosis recomendada para iniciar el tratamiento es de 12,5 mg dos veces al día durante los dos primeros días. A continuación, la dosis recomendada es de 25 mg dos veces al día.

Ancianos:

La dosis inicial recomendada es de 12,5 mg dos veces al día durante dos días.

Después, se continuará el tratamiento con una dosis de 25 mg dos veces al día, que es la dosis diaria máxima recomendada.

Insuficiencia cardiaca:

Carvedilol se administra para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca moderada o grave junto con una terapia clásica con diuréticos, inhibidores de la ECA, digitálicos y/o vasodilatadores. El paciente debe estar clínicamente estable (sin alteración en el grupo NYHA, sin hospitalización a causa de la insuficiencia cardiaca) y la terapia clásica debe ser establecida al menos cuatro semanas antes del tratamiento. Adicionalmente el paciente debe tener una fracción de eyección ventricular izquierda reducida y la frecuencia cardiaca debe ser >50 ppm y la presión sistólica >85 mm Hg (ver sección 4.3)

La dosis inicial es de 3,125 mg dos veces al día durante 2 semanas. Si la dosis es tolerada, esta puede aumentarse lentamente, en intervalos no inferiores a dos semanas, hasta 6,25 mg dos veces al día, siguiendo hasta 12,5 mg dos veces al día para alcanzar finalmente la dosis de 25 mg dos veces al día. La dosis debe aumentarse hasta el máximo nivel tolerado por el paciente.

Si la insuficiencia cardiaca no es grave, la dosis máxima recomendada es de 25 mg dos veces al día en pacientes con un peso corporal inferior a 85 kg, y de 50 mg dos veces al día en pacientes con un peso corporal mayor de 85 kg. Para un incremento de dosis hasta 50 mg dos veces al día, debe llevarse a cabo bajo una estrecha supervisión médica del paciente.

Un empeoramiento transitorio de los síntomas de la insuficiencia cardiaca puede ocurrir al inicio del tratamiento o debido a un incremento de la dosis, especialmente en pacientes con insuficiencia cardiaca grave y/o con altas dosis de diurético. Normalmente, esto no requiere la interrupción del tratamiento, pero no debe aumentarse la dosis. El paciente debe ser monitorizado por un médico/cardiólogo durante dos horas tras el comienzo del tratamiento o durante el incremento de dosis. Antes de cada aumento de dosis, se deberá examinar al paciente, evaluando la aparición de síntomas de agravamiento de la insuficiencia cardiaca o de una excesiva vasodilatación (ej. función renal, peso corporal, presión sanguínea, frecuencia cardiaca y ritmo cardíaco). El agravamiento de la insuficiencia cardiaca o la retención de líquidos se tratan aumentando la dosis de diurético sin aumentar la de carvedilol hasta que el paciente esté estable. Si surge bradicardia o en caso de prolongación de la conducción AV, el nivel de digoxina debe ser controlado. Ocasionalmente puede ser necesario reducir la dosis de carvedilol o interrumpir temporalmente la terapia. Tales episodios no excluyen que, posteriormente se consiga ajustar la dosis con éxito.

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En pacientes con diabetes mellitus no insulino -dependiente o insulino- dependiente se debe monitorizar la función renal, las plaquetas y la glucemia durante el periodo de ajuste a dosis más elevadas. Se puede reducir la frecuencia de monitorización una vez que la dosis esté ajustada.

Si el tratamiento con carvedilol fuera interrumpido durante más de dos semanas, la terapia debería reiniciarse con 3,125 mg dos veces al día y aumentarse la dosis según las pautas posológicas anteriormente mencionadas.

Insuficiencia renal:

La dosis debe ser determinada individualmente, pero según los parámetros farmacocinéticos no hay evidencia que indique la necesidad de un ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal.

Disfunción hepática moderada:

Puede ser necesario un ajuste de la dosis.

Niños y adolescentes (<18 años):

No hay datos suficientes respecto a la eficacia y seguridad de carvedilol.

Ancianos:

Los ancianos son más susceptibles a los efectos de carvedilol y deben ser controlados más cuidadosamente.

Como con otros betabloqueantes y especialmente en cardiopatías, la retirada de carvedilol debe realizarse paulatinamente (ver sección 4.4).

Forma de administración:

Los comprimidos se ingieren con una cantidad suficiente de líquido. No es necesario tomar los comprimidos con las comidas. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardiaca, carvedilol debe tomarse con los alimentos para reducir la velocidad de absorción y el riesgo de hipotensión ortostática.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes de Palacimol.

-    Insuficiencia cardiaca inestable o descompensada.

-    Insuficiencia cardiaca de la clase IV según la NYHA que precise el tratamiento con inotrópicos intravenosos.

-    Enfermedad pulmonar obstructiva.

-    Historial de broncoespasmo o asma bronquial.

-    Disfunción hepática clínicamente manifestada.

-    Bloqueo A-V de segundo o tercer grado (a menos de haya un marcapasos permanente).

-    Bradicardia grave (< 50 latidos por minuto).

-    Enfermedad sinusal (incluido el bloqueo del nódulo sino-auricular).

-    Shock cardiogénico.

-    Hipotensión grave (presión sistólica < 85 mm Hg).

-    Angina de Prinzmetal.

-    Feocromocitoma no tratado.

-    Acidosis metabólica.

-    Graves anomalías de la circulación arterial periférica.

-    Tratamiento concomitante intravenoso con verapamilo o diltiazem (ver sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

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Insuficiencia cardiaca congestiva crónica: En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, la insuficiencia cardiaca o de la retención de líquidos puede empeorar durante el periodo de ajuste a dosis más elevadas de Palacimol. Si aparecen estos síntomas debe incrementarse la administración de diuréticos y no se debe aumentar la dosis de Palacimol hasta alcanzar la estabilidad clínica. A veces, puede ser necesario reducir la dosis de Palacimol y en raros casos interrumpir el tratamiento temporalmente. Estos episodios no excluyen de un posterior ajuste a dosis más altas de Palacimol con éxito.

Palacimol debe utilizarse con precaución en combinación con glucósidos digitálicos, puesto que ambos enlentecen la conducción AV (ver sección 4.5).

Función renal en la insuficiencia cardiaca congestiva: Se ha observado un deterioro reversible de la función renal en el tratamiento con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardiaca y presión arterial baja (presión sistólica <100 mm Hg), cardiopatía isquémica y enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal subyacente. En pacientes con ICC con estos factores de riesgo, debe monitorizarse la función renal mientras se aumenta la dosis de Palacimol, suspendiéndose la administración del fármaco o reduciendo la dosis si se produce un empeoramiento de la función renal.

Enfermedad pulmonar obstructiva: En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con componente broncoespástico y que no reciban tratamiento farmacológico oral o por inhalación, carvedilol debe utilizarse sólo en caso que el beneficio potencial supere el riesgo potencial y con precaución. En pacientes con tendencia al broncoespasmo, se puede producir distress respiratorio debido al posible aumento en las resistencias al paso del aire. Los pacientes, deben ser sometidos a una estrecha vigilancia cuando se inicie el tratamiento y durante el ajuste posológico. La dosis de carvedilol debe reducirse si el paciente muestra algún signo de broncoespasmo durante el tratamiento.

Diabetes: Palacimol puede enmascarar o atenuar los primeros signos de una hipoglucemia aguda por lo que debe utilizarse con precaución en pacientes con diabetes mellitus. En pacientes insulinodependientes es preferible usar otras alternativas a los beta-bloqueantes. En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y diabetes mellitus, el uso de Palacimol puede ir asociado a un peor control de la glucosa en sangre. Por lo tanto, en los pacientes diabéticos es necesario hacer un seguimiento regular de la glucemia cuando se inicia el tratamiento con Palacimol o se aumenta la dosis, debiéndose efectuar el correspondiente ajuste de la terapia hipoglucemiante (ver sección 4.5). Los niveles de glucemia deben vigilarse cuidadosamente después de periodos prolongados de ayuno.

Enfermedad vascular periférica: Palacimol debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad vascular periférica, puesto que los beta-bloqueantes pueden precipitar o empeorar los síntomas de una insuficiencia arterial.

Enfermedad de Raynaud: Palacimol debe utilizarse con precaución en pacientes que tengan alteraciones circulatorias periféricas (enfermedad de Raynaud), ya que puede producirse una exacerbación los síntomas.

Tirotoxicosis: Palacimol, puede enmascarar los síntomas de tirotoxicosis.

Anestesia e intervenciones quirúrgicas: Debe procederse con cautela en pacientes que van a ser sometidos a cirugía general, debido a la sinergia de los efectos inotrópicos negativos de carvedilol y los anestésicos (ver sección 4.5).

Uso concomitante con cimetidina: Se debe tener precaución cuando se administre cimetidina concomitantemente, puesto que pueden aumentar los efectos de carvedilol (ver sección 4.5).

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Bradicardia: Palacimol puede inducir bradicardia. Si la frecuencia de las pulsaciones cae por debajo de 55 latidos por minuto, es necesario reducir la dosis de Palacimol.

Bloqueo cardiaco de primer grado: Debido a su acción dromotrópica negativa, se debe administrar carvedilol con precaución a pacientes con bloqueo cardiaco de primer grado.

Hipersensibilidad Palacimol debe utilizarse con precaución en pacientes con un historial de reacciones graves de hipersensibilidad así como en pacientes sometidos a terapia de desensibilización, puesto que los beta-bloqueantes pueden aumentar tanto la sensibilidad frente a los alergenos como la gravedad de las reacciones anafilácticas.

Psoriasis: Los pacientes que presenten un historial de psoriasis asociada a una terapia con beta-bloqueantes, sólo deben recibir tratamiento con Palacimol después de sospesar la relación riesgo-beneficio.

Uso concomitante con debrisoquina: Los pacientes metabolizadores lentos conocidos de debrisoquina, deben ser estrechamente monitorizados durante el inicio del tratamiento.

Uso concomitante con bloqueantes de los canales de calcio: Es necesario monitorizar cuidadosamente el ECG y la presión arterial en pacientes que reciban tratamiento concomitante con bloqueantes del calcio, del tipo verapamilo o diltiazem, u otros medicamentos antiarrítmicos (ver sección 4.5).

Feocromocitoma: En pacientes con feocromocitoma, debe comenzarse a administrar un fármaco alfa-bloqueante antes de utilizar cualquier fármaco beta-bloqueante. No hay experiencia sobre el uso de carvedilol en esta enfermedad aunque presente actividades farmacológicas alfa y beta-bloqueantes. Por tanto, será necesario tener precaución al administrar Palacimol a pacientes en los que se sospecha la presencia de un feocromocitoma.

Angina de Prinzmetal: Agentes con actividad beta-bloqueante no selectiva pueden provocar dolor torácico en pacientes con angina de Prinzmetal. No hay experiencia clínica sobre el uso de carvedilol en estos pacientes, aunque la actividad alfa bloqueante de Palacimol puede prevenir estos síntomas. Sin embargo, Palacimol debe ser administrado con precaución en pacientes con sospecha de angina de Prinzmetal.

Lentes de contacto: Se debe informar a las personas que usan lentes de contacto que puede producirse reducción de la secreción lagrimal.

Síndrome de abstinencia: El tratamiento con Palacimol no debe interrumpirse de forma brusca, especialmente en pacientes que padecen una cardiopatía isquémica. La retirada de carvedilol debe realizarse de forma gradual (durante un periodo de 2 semanas)

Lactosa: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa Lapp, o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Sacarosa: Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacocinéticas

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Digoxina: Las concentraciones de digoxina aumentan en un 15 % cuando se administra junto con carvedilol. Se recomienda monitorizar los niveles de digoxina al iniciar, ajustar o interrumpir el tratamiento con carvedilol. Tanto digoxina como carvedilol enlentecen la conducción AV.

Insulina o hipoglucemiantes orales: los beta-bloqueantes pueden potenciar los efectos hipoglucemiantes de la insulina o de los antidiabéticos orales. Los signos de una hipoglucemia pueden verse enmascarados o atenuados (especialmente la taquicardia). Por lo tanto, se recomienda un control regular de la glucemia los pacientes en tratamiento con insulina o hipoglucemiantes orales (ver sección 4.4).

Inductores e inhibidores del metabolismo hepático: Rifampicina reduce las concentraciones plasmáticas de carvedilol alrededor de un 70%. Cimetidina aumenta la AUC alrededor de un 30 % pero no provoca cambios en la Cmax. Debe tenerse precaución en aquellos pacientes tratados con fármacos inductores del sistema oxidasa de función mixta, p.e. rifampicina, dado que las concentraciones séricas de carvedilol pueden disminuir y en pacientes tratados con fármacos inhibidores del sistema oxidasa de función mixta, p.e. cimetidina, dado que las concentraciones séricas de carvedilol pueden aumentar. Sin embargo, en base al efecto relativamente pequeño de cimetidina sobre los niveles plasmáticos de carvedilol, la probabilidad de que se produzca alguna interacción de importancia clínica es mínima.

Deplectores de catecolaminas: Los pacientes que toman concomitantemente fármacos con propiedades beta-bloqueantes y fármacos deplectores de catecolaminas (p.e. reserpina, y los inhibidores de la monoaminooxidasa) deben ser estrechamente vigilados para detectar signos de hipotensión y/o bradicardia severa.

Ciclosporina: En 21 pacientes con trasplante renal que tenían rechazo vascular se observaron pequeños incrementos de la media de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina tras la inicio del tratamiento con carvedilol. Para intentar mantener la concentración plasmática de ciclosporina dentro de los niveles terapéuticos, en un 30% de los pacientes, fue necesario reducir un 20 % de media, la dosis de ciclosporina, mientras que en el resto no fue necesario ningún ajuste. Debido a la amplia variabilidad interindividual en el ajuste de dosis, se recomienda monitorizar estrechamente los niveles de ciclosporina tras el inicio del tratamiento con carvedilol y ajustar la dosis de ciclosporina adecuadamente.

Verapamilo, diltiazem u otros antiarrítmicos: La administración de estos fármacos en combinación con carvedilol puede aumentar el riesgo de alteraciones en la conducción AV (ver sección 4.4). La administración conjunta de carvedilol y amiodarona (oral) o antiarrítmicos de clase I debe ser cuidadosamente monitorizada Se han notificado casos de bradicardia, parada cardíaca y fibrilación ventricular poco después de iniciar el tratamiento beta-bloqueante en pacientes tratados con amiodarona. Con el uso concomitante de antiarrítmicos de clase Ia o Ic por vía intravenosa existe riesgo de aparición de insuficiencia cardiaca.

Interacciones farmacodinámicas

Clonidina: La administración concomitante de clonidina con medicamentos con propiedades beta-bloqueantes puede aumentar la tensión arterial y la disminuir del ritmo cardiaco. Cuando se va a suspender un tratamiento combinado con beta-bloqueantes y clonidina, primero debe ser retirado beta-bloqueante. Varios días después se puede proceder a una disminución paulatina de la dosis de clonidina.

Bloqueantes de los canales de calcio: Al administrar conjuntamente carvedilol y diltiazem, se han observado casos aislados de alteraciones en la conducción (rara vez con compromiso hemodinámico).

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Tal como ocurre con otros fármacos con propiedades beta-bloqueantes, si se administra cavedilol por vía oral conjuntamente con bloqueantes del calcio del tipo verapamilo o diltiazem, se recomienda monitorizar del ECG y de la tensión arterial (ver sección 4.4).

Al igual que ocurre con otros fármacos con actividad beta-bloqueante, carvedilol puede potenciar el efecto de otros medicamentos, administrados concomitantemente, que tengan acción antihipertensiva (p.ej. antagonistas de los receptores alfa₁) o que provoquen hipotensión como efecto adverso.

Es necesaria una estrecha monitorización durante la anestesia debido a la sinergia de efectos inotrópicos negativos e hipertensivos de carvedilol y medicamentos anestésicos.

Dihidropiridinas: La administración de dihidropiridinas y carvedilol se debe realizar bajo estrecha supervisión médica puesto que se han descrito casos de insuficiencia cardiaca e hipotensión grave.

AINEs, estrógenos y corticosteroides: Sebido a la retención de agua y sodio disminuye el efecto antihipertensivo de carvedilol.

Nitratos: Incrementa los efectos hipotensores.

Ergotamina:Aumento de la vasoconstricción.

Bloqueantes neuromusculares:Aumento del bloqueo neuromuscular.

4.6    Embarazo y lactancia Embarazo

No se dispone de experiencia clínica adecuada con carvedilol en mujeres gestantes.

Los estudios realizados en animales son insuficientes respecto a los efectos en el embarazo, desarrollo embrionario y fetal, desarrollo del parto y postnatal (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos.

No se debe emplear carvedilol durante el embarazo a menos que el beneficio esperado supere al riesgo potencial.

Los beta-bloqueantes disminuyen la perfusión placentaria, lo que puede provocar la muerte intrauterina del feto, partos prematuros y fetos inmaduros. Además, pueden producirse efectos adversos en el feto y neonato (especialmente hipoglucemia y bradicardia). En el período postnatal, el neonato puede tener un mayor riesgo de sufrir complicaciones cardíacas y pulmonares.

Los estudios en animales no han demostrado suficiente evidencia de los efectos teratogénicos de carvedilol (ver también sección 5.3).

Lactancia

Los estudios realizados en animales demuestran que carvedilol y sus metabolitos se excretan en la leche materna .En humanos, se desconoce si carvedilol se excreta en la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia materna durante la administración de carvedilol.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

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Debido a las diferentes reacciones individuales (p.ej. mareo, cansancio) la capacidad de conducir, manipular máquinas, o de trabajar sin un soporte estable pueden verse reducidas. Esto sucede especialmente al inicio del tratamiento o durante el aumento de dosis, cambio de medicación y con la toma conjunta de alcohol.

4.8 Reacciones adversas

(a)    Resumen del perfil de seguridad

La frecuencia de los efectos adversos no es dosis dependiente, con excepción del mareo, las alteraciones de la visión y la bradicardia.

(b)    Lista de los efectos adversos

El riesgo de la mayoría de reacciones adversas asociadas a carvedilol es similar para todas las indicaciones. Las excepciones se describen en la subsección (c).

Frecuencia de las reacciones adversas:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a < 1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partit de los datos disponibles)

Infecciones e infestaciones

-    Frecuentes: Bronquitis, neumonía, infecciones de las vías respiratorias altas, infecciones del tracto urinario

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

-    Frecuentes: Anemia

-    Raras: Trombocitopenia

-    Muy raras: Leucopenia

Trastornos del sistema inmunológico

-    Muy raras: Hipersensibilidad (reacciones alérgicas)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

-    Frecuentes: Aumento de peso, hipercolesterolemia, peor control de la glucemia en pacientes diabéticos (hiperglucemia e hipoglucemia).

Trastornos psiquiátricos

-    Frecuentes: Depresión, estado de ánimo deprimido

-    Raros: Trastornos del sueño

Trastornos del sistema nervioso

-    Muy frecuentes: Mareo, dolor de cabeza

-    Poco frecuentes: Presíncope, síncope y parestesia.

Trastornos oculares

-    Frecuentes: Alteraciones de la visión, disminución del lagrimeo (sequedad del ojo), irritación ocular.

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Trastornos cardiacos

-    Muy frecuentes: Insuficiencia cardiaca

-    Frecuentes: Bradicardia, edema (incluyendo edema generalizado, periférico, postural y genital, edema en las piernas), hipervolemia, y retención de líquidos.

-    Poco frecuentes: Bloqueo AV, angina de pecho.

Trastornos vasculares

-    Muy frecuentes: Hipotensión

-    Frecuentes: Hipotensión ortostática y trastornos de la circulación periférica (extremidades frías, enfermedad vascular periférica, exacerbación de los síntomas en pacientes con claudicación intermitente y enfermedad de Raynaud)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

-    Frecuentes: Disnea, edema pulmonar, asma en pacientes con predisposición

-    Raras: Congestión nasal

Trastornos gastrointestinales

-    Frecuentes: Náuseas, diarrea, vómitos, dispepsia y dolor abdominal.

-    Poco frecuentes: Estreñimiento

-    Raros: Sequedad de boca

Trastornos hepatobiliares

-    Muy raros: Aumento de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y gammaglutamiltransferasa (GGT)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

-    Poco frecuentes: Reacciones cutáneas (p.e. exantema alérgico, dermatitis, urticaria, prurito, psoriasis y reacciones tipo liquen plano) y alopecia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

-    Frecuentes: Dolor de las extremidades

Trastornos renales y urinarios

-    Frecuentes: Fallo renal y anomalías de la función renal en pacientes con enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal subyacente, problemas de micción

-    Muy raros: Incontinencia urinaria en mujeres

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

-    Poco frecuentes: Disfunción eréctil

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

-    Muy frecuentes: Astenia (fatiga)

-    Frecuentes: Dolor

(c) Descripción de reacciones adversas seleccionas

Los mareos, síncopes, dolor de cabeza y astenia son generalmente leves y se producen principalmente al inicio del tratamiento.

En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, la insuficiencia cardiaca y la retención de líquidos pueden agravarse durante el periodo de aumento de dosis de carvedilol (ver sección 4.4)

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La insuficiencia cardiaca se ha notificado frecuentemente como efecto adverso tanto en pacientes del grupo placebo como en los tratados con carvedilol (14,5 % y 15,4 % respectivamente, en pacientes con disfunción ventricular izquierda seguida de infarto agudo de miocardio).

Se ha observado un deterioro reversible de la función renal durante la el tratamiento con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y tensión arterial baja, cardiopatía isquémica y enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal subyacente (ver sección 4.4).

Los bloqueantes beta-adrenérgicos en general, pueden causar que se manifieste una diabetes latente, que una diabetes manifiesta se agrave y que se inhiba la contrarregulación de la glucosa en sangre.

Carvedilol puede causar incontinencia urinaria en mujeres que se resuelve interrumpiendo el tratamiento.

4.9 Sobredosis

Síntomas y signos

En caso de sobredosis puede producirse hipotensión grave, bradicardia, insuficiencia cardiaca, shock cardiogénico y paro cardíaco. También pueden surgir problemas respiratorios, broncoespasmo, vómitos, alteraciones de la conciencia y convulsiones.

Tratamiento

Además de los procedimientos generales, los parámetros vitales deben ser monitorizados y corregidos y, si fuera necesario, en condiciones de cuidados intensivos.

Se puede usar Atropina (0,5 - 2 mg i.v.) en caso de bradicardia excesiva. Para reforzar la función ventricular se recomienda administrar glucagón (inicialmente 1- 10 mg i.v., y si fuera necesario, administrar después entre 2 - 5 mg/h en infusión lenta), o simpaticomiméticos, dobutamina, isoprenalina o adrenalina, en función de su eficacia y del peso corporal del paciente. Si se precisa un efecto inotrópico positivo, considerar el uso de inhibidores de fosofodiesterasas (PDE). Si la vasodilatación periférica domina el perfil de la intoxicación, se debe administrar noradrenalina o etilefrina, con una monitorización continua del estado circulatorio. En caso de bradicardia fármaco-resistente debería iniciarse una terapia con marcapasos.

En caso de broncospasmo, deben administrarse beta-simpaticomiméticos (en forma de aerosol o por vía intravenosa) o aminofilina o teofilina en inyección intravenosa lenta o infusión. Si aparecen convulsiones, se recomienda la inyección i.v. lenta de diazepam o clonazepam.

En casos de sobredosis grave con síntomas de shock, la terapia de soporte debe continuarse durante un período de tiempo suficientemente largo, p.ej. hasta que el paciente se estabilice, ya que hay que esperar una prolongación de la vida media de eliminación y redistribución de carvedilol de los compartimentos más profundos. La duración del tratamiento con antídotos dependerá de la gravedad de la sobredosis; por tanto, se continuará la terapia de soporte hasta que el paciente se estabilice.

Carvedilol se une fuertemente a proteínas. Por lo tanto, no se puede eliminar mediante diálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

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5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes alfa- y beta- bloqueantes, código ATC: C07AG02.

Carvedilol es un agente beta-bloqueante vasodilatador no selectivo, que reduce la resistencia vascular periférica mediante un bloqueo selectivo de los receptores a-1 y supresión del sistema renina-angiotensina mediante P-bloqueo no selectivo. La actividad de la renina plasmática se encuentra reducida y raramente aparece retención de líquidos.

Carvedilol carece de actividad simpaticomimética intrínseca (ASI). Como el propranolol, tiene propiedades estabilizantes de membrana.

Carvedilol es una mezcla racémica de dos estereoisómeros. En animales de experimentación, se vio que ambos enantiómeros presentan una actividad bloqueante de los receptores a-adrenérgicos. El bloqueo no selectivo de los adrenoreceptores beta1 y beta2 se atribuye mayoritariamente al S(-) enantiómero.

En estudios en animales in vitro e in vivo y en algunos tipos de células humanas in vitro se ha demostrado las propiedades antioxidantes de carvedilol y sus metabolitos.

En pacientes hipertensos, la reducción de la presión arterial no está asociada con un incremento concomitante de la resistencia periférica, como se observa con agentes P-bloqueantes puros. La frecuencia cardiaca disminuye ligeramente. El volumen sistólico permanece inalterado. Tanto el flujo sanguíneo renal como el funcionamiento renal permanecen inalterados, así como el flujo sanguíneo periférico, razón por la cual es raro ver extremidades frías, asociado a la administración de P-bloqueantes. En pacientes hipertensos, carvedilol aumenta las concentraciones plasmáticas de norepinefrina.

En pacientes con angina, carvedilol ha demostrado tener propiedades antisquémicas y antianginosas durante el tratamiento crónico. Estudios hemodinámicos demostraron que carvedilol reduce la precarga y la poscarga ventricular. En pacientes con disfunción ventricular izquierda o con insuficiencia cardiaca congestiva, carvedilol ha demostrado tener efectos beneficiosos sobre la hemodinámica y mejorar la fracción de eyección y el tamaño del ventrículo izquierdo.

Carvedilol no tiene efecto negativo en el perfil de lípidos séricos o electrolitos. Se mantiene una relación normal entre HDL (lipoproteínas de alta densidad) y LDL (lipoproteínas de baja densidad).

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Descripción general. La biodisponibilidad absoluta de carvedilol tras su administración oral en humanos es aproximadamente del 25%. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan 1 hora después de una dosis oral. Existe una relación lineal entre la dosis y las concentraciones plasmáticas. En los pacientes hidroxiladores lentos de debrisoquina, las concentraciones plasmáticas de carvedilol aumentan 2-3 veces más comparado con los metabolizadores rápidos de debrisoquina. La ingesta de alimentos no afecta a la biodisponibilidad, si bien se prolonga el tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas. Carvedilol es altamente lipófilo. Carvedilol se une aproximadamente en un 98 - 99% a proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es de aproximadamente 2 l/Kg. El efecto de primer paso después de la administración oral se eleva alrededor de un 60-75%.

El promedio de la semivida de eliminación de carvedilol es de 6-10 horas. El aclaramiento plasmático es de aproximadamente 590 ml/min. La vía biliar es la principal vía de eliminación. La primera vía de

1.3.1	Carvedilol
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eliminación es a través de las heces. Un pequeño porcentaje se elimina a través de los riñones en forma de metabolitos.

Carvedilol se metaboliza ampliamente en diversos metabolitos, los cuales se eliminan mayoritariamente a través de la bilis. Carvedilol, se metaboliza principalmente en el hígado, mayoritariamente por oxidación aromática y glucuronización. La desmetilación y la hidroxilación en el anillo fenólico producen 3 metabolitos activos con actividad beta-bloqueante. En comparación con el carvedilol los tres metabolitos tienen un débil efecto vasodilatador. En base a datos de estudios preclínicos, el metabolito 4'-hidroxifenol tiene una actividad beta-bloqueante 13 veces más potente que carvedilol. Sin embargo, en el ser humano, las concentraciones del metabolito son unas 10 veces más bajas que las de carvedilol. Adicionalmente, dos de los metabolitos de hidroxi-carbazol del carvedilol son antioxidantes extremadamente potentes, con una potencia 30 y 80 veces mayor que carvedilol.

Propiedades en el paciente. La farmacocinética de carvedilol se ve afectada por la edad; en comparación con los sujetos jóvenes, los pacientes de edad avanzada presentan unos niveles plasmáticos aproximadamente un 50% más elevados. En un estudio realizado en pacientes que presentaban cirrosis hepática, la biodisponibilidad de carvedilol era cuatro veces mayor, el nivel plasmático máximo cinco veces mayor y el volumen de distribución tres veces mayor que en sujetos sanos. En algunos pacientes hipertensos con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 20-30 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina <20 ml/min), se observó un aumento de aproximadamente un 40-55% en las concentraciones plasmáticas de carvedilol en comparación con pacientes hipertensos con función renal normal. Sin embargo, se apreció una amplia variabilidad en los datos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios realizados en ratas y ratones a dosis de hasta 75 mg/kg/día y 200 mg/kg/día (de 38 a 100 veces la dosis humana máxima recomendada), no indican que carvedilol tenga efectos carcinogénicos.

En estudios in vitro e in vivo realizados en mamíferos y otros animales, carvedilol no mostró efecto mutagénico.

Cuando se administran altas dosis de carvedilol a ratas preñadas (> 200 mg/kg = > 100 veces dosis máxima humana) se observaron reacciones adversas en el embarazo y en la fertilidad. Dosis de > 60 mg/kg (> 30 veces la dosis máxima humana) causaron retrasos en el crecimiento físico y desarrollo del feto. Se observó embriotoxicidad (mayor número de fallecimientos después de la implantación del feto) pero no se detectaron malformaciones en ratas o conejos a dosis de 200 mg/kg y 75 mg/kg respectivamente (38 a 100 veces la dosis máxima humana).

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Sacarosa

Lactosa monohidrato Povidona K25 Sílice coloidal anhidra Crospovidona Estearato de magnesio

MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agenos española 0e

1.3.1	Carvedilol
SPC, Labeling and Package Leaflet	ES

ódlnpatibltidades

No aplica

6.3    Periodo de validez

• *años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Frasco de F1PDE con cierre de PP: Conservar en el embalaje original.

Blister (OPA/Al/lámina PVC-lámina aluminio): Conservar en el embalaje original.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister laminado (lámina de OPA/A1/PVC - lámina de aluminio) y envase de F1DPE (cierre de PP con cápsula secante de PE relleno de gel de sílice) conteniendo: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 y 250 comprimidos.

El envase de HDPE no está autorizado en Bélgica

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

No requiere condiciones especiales de conservación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

LABORATORIOS SPYFARMA, S.A.

Crta. Sevilla-Málaga Km 5,5 Alcalá de Guadaíra Sevilla; España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

PALACIMOL 6,25 mg comprimidos; N° Registro: 67.086 PALACIMOL 25 mg comprimidos; N° Registro: 67.085

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Octubre 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo 2011

Puede comprobar la autencidad de este documento en: https://sinaem.agemed.es/documentosRAEFAR/2003000505/2010039260/PH_FT_000_0( msfamaitosj

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