RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Oxaliplatino STADA Genéricos 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 5 mg de oxaliplatino.

10 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 50 mg de oxaliplatino.

20 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 100 mg de oxaliplatino.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Líquido transparente, incoloro.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

El oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) está indicado para:

•    Tratamiento adyuvante del cáncer de colon estadío III (estadio C de Duke) tras resección completa del tumor primario

•    Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

4.2.    Posología y forma de administración

Posología

SÓLO PARA ADULTOS

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento adyuvante es de 85 mg/m² por vía intravenosa, repetida cada 2 semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m2 por vía intravenosa, repetida cada 2 semanas.

La dosis deberá ajustarse en función de la tolerancia al fármaco (ver sección 4.4 ).

Oxaliplatino siempre debe ser administrado antes de las fluoropirimidinas, es decir 5-fluorouracilo.

Oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa de 2-6 horas de duración, en 250 a 500 ml de una solución de glucosa al 5% para administrar una concentración entre 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml;

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

en la práctica clínica, 0,7 mg/ml es la concentración máxima para una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m².

Oxaliplatino ha sido utilizado principalmente en combinación con 5-fluorouracilo en regímenes de perfusión continua. Para el régimen quincenal de tratamiento se usó una combinación de 5-fluorouracilo en bolo y en perfusión continua.

Poblaciones de riesgo: • Insuficiencia renal:

Oxaliplatino no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3).

En pacientes con insuficiencia renal moderada, el tratamiento debe iniciarse a la dosis normalmente recomendada (ver sección 4.4). En pacientes con disfunción renal leve no es necesario un ajuste de la dosis.

• Insuficiencia hepática:

En un estudio fase I que incluye pacientes con distintos niveles de insuficiencia hepática, la frecuencia y la gravedad de los trastornos hepato-biliares parecen estar relacionados con la progresión de la enfermedad y con las pruebas basales de la función hepática alterada. No se hizo ningún ajuste de dosis específico en pacientes con las pruebas de función hepática alteradas durante el desarrollo clínico.

•    Ancianos:

No se observó ningún incremento en la toxicidad grave cuando oxaliplatino fue utilizado como agente único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. Por tanto, no se requiere ningún ajuste específico de la dosis en pacientes ancianos.

•    Pacientes pediátricos:

Oxaliplatino no está indicado de forma específica en niños. No se ha establecido la eficacia de oxaliplatino en monoterapia sobre poblaciones pediátricas con tumores sólidos (ver sección 5.1).

Forma de administración:

El oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa.

La administración del oxaliplatino no requiere hiperhidratación.

El oxaliplatino, diluido en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá bien por vía venosa central o periférica, durante 2-6 horas. La perfusión de oxaliplatino debe preceder siempre a la de 5-fluorouracilo.

En caso de extravasación, interrumpir la administración inmediatamente.

Instrucciones de uso:

Oxaliplatino debe ser diluido antes de usarlo. Únicamente debe utilizarse el diluyente glucosa al 5% para diluir el concentrado para solución para perfusión. (ver sección 6.6).

Contraindicaciones

Oxaliplatino está contraindicado en pacientes que:

-    tienen antecedentes de hipersensibilidad conocida al oxaliplatino.

-    son mujeres en período de lactancia,

-    tienen mielosupresión antes de empezar el primer ciclo de tratamiento, evidenciada por neutrófilos <2x10⁹/l y/o plaquetas < 100x10⁹/l.

-    tienen neuropatía periférica sensitiva con deterioro funcional antes de la primera administración del fármaco

-    tienen insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debido a la información limitada sobre seguridad en pacientes con una moderada insuficiencia renal, la administración debe considerarse solamente después de efectuar una adecuada evaluación del beneficio/riesgo para el paciente. En esta situación, la función renal debe ser monitorizada estrechamente y la dosis ajustada en función de la toxicidad.

Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de platino serán objeto de una particular vigilancia clínica. En caso de aparición de manifestaciones de tipo anafiláctico, se interrumpirá inmediatamente la perfusión y se emprenderá un tratamiento sintomático apropiado. La readministración de oxaliplatino está contraindicada en estos pacientes.

En caso de producirse una extravasación, debe interrumpirse inmediatamente la perfusión y aplicar un tratamiento sintomático local.

La toxicidad neurológica del oxaliplatino deberá ser objeto de una vigilancia particular, especialmente en caso de administración conjunta con medicamentos que presenten una toxicidad neurológica propia. Deberá practicarse un examen neurológico antes de cada administración y después, periódicamente.

En los pacientes que desarrollen disestesias laringofaríngeas agudas (ver sección 4.8) durante o en las horas siguientes a una perfusión de 2 horas de duración, la siguiente administración de oxaliplatino deberá tener una duración de 6 horas.

En caso de aparición de síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), el ajuste de la dosis de oxaliplatino recomendado se hará en función de la duración y gravedad de dichos síntomas:

-    Si los síntomas duran más de siete días y son molestos, la dosis siguiente de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m² (posología para metástasis) o a 75 mg/m² (posología para adyuvancia).

-    Si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m² (posología para metástasis) o a 75 mg/m² (posología para adyuvancia).

-    Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, se interrumpirá el tratamiento.

- Si se constata una mejoría en los síntomas al interrumpir el tratamiento, podrá considerarse la reanudación del mismo.

Los pacientes deben estar informados de la posibilidad de síntomas persistentes de neuropatía sensorial periférica después de finalizar el tratamiento. Las parestesias moderadas de tipo localizado o las parestesias que interfieran con actividades funcionales pueden continuar hasta 3 años después de la finalización del tratamiento en adyuvancia.

La toxicidad digestiva del oxaliplatino, que se manifiesta en forma de náuseas y vómitos, justifica un tratamiento antiemético profiláctico y/o curativo (ver sección 4.8).

La presencia de diarrea/vómitos severos puede provocar deshidratación, íleo paralítico, obstrucción gastrointestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo.

Si aparece toxicidad hematológica (neutrófilos < 1,5 x 10⁹/l o plaquetas < 50 x 10⁹/l), la administración del siguiente ciclo de tratamiento se pospondrá hasta el retorno a valores hematológicos aceptables. Debe realizarse un recuento sanguíneo completo con diferenciación de glóbulos blancos antes de iniciar el tratamiento con oxaliplatino y antes de cada nuevo ciclo de tratamiento.

Los pacientes deben ser debidamente informados del riesgo de presentar diarrea/vómitos, mucositis/estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino/5-fluorouracilo, de manera que puedan contactar urgentemente con su médico prescriptor para un tratamiento adecuado.

Si aparece mucositis/estomatitis, con o sin neutropenia, el tratamiento siguiente se retrasará hasta recuperación de la mucositis/estomatitis en grado 1 o menos y/o hasta que el valor de neutrófilos sea > 1,5 x 10⁹/l.

Cuando el oxaliplatino se administra con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), la toxicidad propia del 5-fluorouracilo dará lugar a los ajustes de dosis habitualmente recomendados para este producto.

Si aparece diarrea de grado 4, neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0 x 10⁹/l) o trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50 x 10⁹/l ), la dosis de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m² (tratamiento del cáncer metastásico) o a 75 mg/m² (tratamiento en adyuvancia) además de la reducción necesaria de la dosis de 5-fluorouracilo.

En el caso de síntomas respiratorios no explicables, tales como tos no productiva, disnea, crepitantes o infiltrados pulmonares radiológicos, debe suspenderse el tratamiento con oxaliplatino hasta que posteriores exploraciones permitan descartar enfermedad pulmonar intersticial (ver sección 4.8).

En caso de resultados anómalos de pruebas de función hepática o de hipertensión portal que no sean obviamente consecuencia de metástasis hepáticas, debe considerarse la aparición, en casos muy raros, de alteraciones vasculares hepáticas inducidas por este medicamento.

Para la utilización en mujeres embarazadas, ver sección 4.6.

En los estudios preclínicos se observaron efectos genotóxicos. Por tanto, se recomienda a los pacientes masculinos tratados con oxaliplatino que no sean padres durante el tratamiento ni hasta 6 meses después del mismo y que se les aconseje sobre la conservación del esperma previo al tratamiento, ya que oxaliplatino podría ejercer un efecto antifertilidad que podría ser irreversible.

Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con oxaliplatino y deben utilizar un método anticonceptivo eficaz (ver sección 4.6).

4.5.    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En aquellos pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m² inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se observó ninguna modificación en el grado de exposición a 5-fluorouracilo.

In vitro, no se ha observado desplazamiento significativo de la fijación a las proteínas plasmáticas del oxaliplatino con los siguientes fármacos: eritromicina, salicilatos, granisetron, paclitaxel y valproato sódico.

4.6.    Embarazo y lactancia

Hasta la fecha, no existe información disponible sobre la seguridad del empleo de oxaliplatino en las mujeres embarazadas. En consecuencia, el oxaliplatino no está recomendado durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando medidas anticonceptivas.

El uso de oxaliplatino debe considerarse únicamente después de la apropiada información al paciente sobre el riesgo para el feto y con el consentimiento del paciente.

Deben tomarse medidas anticonceptivas adecuadas durante la terapia y después de la finalización de la misma, durante 4 meses en mujeres y 6 meses en hombres.

No se ha estudiado el posible paso a la leche materna. El oxaliplatino está contraindicado en las mujeres en periodo de lactancia.

Oxaliplatino podría tener un efecto sobre la fertilidad (ver sección 4.4).

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, el tratamiento con oxaliplatino puede aumentar el riesgo de padecer mareos, náuseas y vómitos y otros síntomas neurológicos que pueden afectar al modo de caminar y al equilibrio, y tener una leve o moderada influencia en la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

Alteraciones de la visión, en particular pérdida transitoria de la visión (reversible tras la suspensión del tratamiento), pueden afectar a la capacidad del paciente para conducir y utilizar maquinaria. Por tanto, se debe advertir a los pacientes sobre las posibles consecuencias de estos efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas.

4.8.    Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes del oxaliplatino en asociación con 5 fluorouracilo/ácido folínico (5 FU/AF) son de carácter digestivo (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis), hematológico (neutrocitopenia, trombocitopenia) y neurológico (neuropatía periférica sensorial

aguda y por dosis acumuladas). En general, estas reacciones adversas fueron más frecuentes y graves con la asociación de oxaliplatino y 5 FU/AF que en el caso del 5 FU/AF solo.

Las frecuencias descritas en la tabla siguiente han sido extraídas de estudios clínicos realizados en el tratamiento del cáncer metastásico y en el tratamiento adyuvante (que han incluido a 416 y 1.108 pacientes respectivamente en los grupos de tratamiento de oxaliplatino + 5 FU/AF) y de los datos post-comercialización.

Las frecuencias de esta tabla se definen mediante la siguiente convención: muy frecuente (>1/10), frecuente (>1/100, <1/10), poco frecuente (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000); muy raro (<1/10.000) incluyendo casos aislados, no conocidos (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles).

Después de la tabla se ofrecen más datos.

Clasificación MedDRA órgano-sistema	Muy frecuente	Frecuente	Poco frecuente	Raro
Infecciones e infestaciones*	Infección	-Rinitis -Infección de las vías respiratorias altas -Neutropenia febril/Sepsis neutropénica
Trastornos de la sangre y del sistema linfático*	-Anemia -Neutropenia -Trombocitopenia -Leucopenia -Linfopenia			-Trombocitopenia inmunoalérgica -Anemia hemolítica
Trastornos del sistema inmunológico*	-Alergia/reacción alérgica+
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	-Anorexia -    Glucemia alterada -Hipokalemia -    Natremia alterada	-Deshidratación	-Acidosis metabólica
Trastornos psiquiátricos		-Depresión -Insomnio	-Nerviosismo
Trastornos del sistema nervioso*	-Neuropatía sensorial periférica -Alteración sensorial -Disgeusia -Cefalea	-Mareos -Neuritis motora -Meningismo		-Disartria
Trastornos oculares		-Conjuntivitis -Alteraciones de la visión		-Pérdida transitoria de agudeza visual -Alteraciones del

Síndrome urémico hemolítico

Trastornos del sistema inmunológico Incidencia por paciente (%) y por grado

Oxaliplatino / 5 FU/AF 85 mg/m2 Cada 2 semanas	Tratamiento del cáncer metastásico			Tratamiento adyuvante
	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4
Reacciones alérgicas/ Alergia	9,1	1	<1	10,3	2,3	0,6

Trastornos del sistema nervioso

La toxicidad limitante de dosis del oxaliplatino es la toxicidad neurológica. Ésta se manifiesta como una neuropatía periférica sensitiva caracterizada por disestesias y/o parestesias de las extremidades con o sin calambres, a menudo exacerbadas por el frío. Estos síntomas aparecen hasta en un 95% de los pacientes tratados. La duración de los síntomas, los cuales son habitualmente reversibles entre los ciclos de tratamiento, aumenta con el número de ciclos.

La aparición de dolores y deterioro funcional conlleva, según la duración de los síntomas, un ajuste de dosis, o incluso la suspensión del tratamiento (ver sección 4.4).

Dicho deterioro funcional, que incluye dificultad de ejecución de gestos finos, es posiblemente consecuencia de alteraciones sensitivas. El riesgo de aparición de síntomas persistentes en el caso de una dosis acumulada de 850 mg/m² (10 ciclos) es de alrededor del 10%, y el 20% en el caso de una dosis acumulada de 1.020 mg/m2 (12 ciclos).

En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o remiten totalmente tras la interrupción del tratamiento. En su empleo como tratamiento adyuvante en el cáncer de colon,

6 meses después de la suspensión del tratamiento, el 87% de los pacientes no manifestaba síntomas o éstos eran leves. Después de hasta 3 años de seguimiento, alrededor del 3% de los pacientes presentaba parestesias localizadas persistentes de intensidad moderada (2,3%) o bien parestesias que pueden interferir con las actividades funcionales (0,5%).

Se han comunicado manifestaciones agudas neurosensoriales (ver sección 5.3). Empiezan tras varias horas de administración y a menudo ocurren tras exposición al frío. Generalmente se manifiestan como parestesia transitoria, disestesia e hipoestesia transitoria. El síndrome agudo de disestesia faringolaríngea, ocurre en el 1-2% de los pacientes y se caracteriza por las sensaciones subjetivas de disfagia o disnea/sensación de ahogo, sin ninguna evidencia objetiva de distrés respiratorio (ausencia de cianosis o hipoxia), laringoespasmo o brocoespasmo (ausencia de estridor o sibilancia). Aunque se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores en estas situaciones, los sintomas revierten rápidamente incluso en ausencia de tratamiento. La prolongación del tiempo de perfusión favorece la disminución de la incidencia de dicho síndrome (ver sección 4.4). Ocasionalmente se observan otros síntomas que incluyen espasmo de mandíbula/espasmos musculares/contracciones musculares involuntarias/ crispamiento muscular/mioclonía, coordinación anormal/marcha anormal/ataxia/alteración del equilibrio/ tensión en garganta o pecho/presión/molestia/dolor.

Además, pueden aparecer disfunciones del nervio craneal asociadas, o suceder de forma aislada, tales como ptosis, diplopía, afonía/disfonía/ronquera, algunas veces descrita como parálisis de cuerdas vocales, sensación anómala en la lengua o disartria, algunas veces descrita

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

como afasia, neuralgia trigeminal/dolor facial/dolor de ojos, disminución en la agudeza visual, alteraciones en el campo visual.

Durante el tratamiento con oxaliplatino se han observado otros síntomas neurológicos tales como disartria, pérdida de reflejos tendinosos profundos y signo de Lhermittes. Se han comunicado casos aislados de neuritis óptica.

Experiencia post-comercialización de frecuencia desconocida Convulsiones

Trastornos gastrointestinales

Incidencia por paciente (%) y por grado__

Oxaliplatino / 5 FU/AF 85 mg/m2 Cada 2 semanas	Tratamiento del cáncer metastásico			Tratamiento adyuvante
	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4
Náuseas	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vómitos	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucositis/Estomatitis	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Se recomienda profilaxis y/o tratamiento con antieméticos potentes.

La presencia de diarrea/vómitos graves puede provocar deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5 fluorouracilo (5 FU) (ver sección 4.4).

Trastornos hepatobiliares

Muy raras (<1/10.000)

Síndrome de obstrucción sinusoidal hepática, también conocido como enfermedad veno-oclusiva hepática, o manifestaciones patológicas relacionadas con esta alteración hepática, incluyendo peliosis hepatis, hiperplasia regenerativa nodular, fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden ser hipertensión portal y/o transaminasas elevadas.

Trastornos renales y urinarios

Muy raras (<1/10.000)

Necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda.

4.9.    Sobredosis

No existe un antídoto conocido para el oxaliplatino. En caso de una sobredosis, puede esperarse la exacerbación de las reacciones adversas. Debe iniciarse la monitorización de los parámetros hematológicos y administrar un tratamiento sintomático.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos, compuestos de platino.

Código ATC: L01X A 03.

El oxaliplatino es un principio activo antineoplásico perteneciente a una clase nueva de compuestos de platino en los que el átomo de platino está formando un complejo con un 1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato.

El oxaliplatino es un enantiómero único, el (SP-4-2)-[(1R,2R)-Ciclohexano-1,2-diamino-kN, kN'] [etanedioato(2-)-kO\ kO²] platino.

El oxaliplatino muestra un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividad antitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorectal en humanos.

El oxaliplatino demuestra también actividad in vitro e in vivo en diversas líneas resistentes al cisplatino.

Se ha observado una acción citotóxica sinérgica con el 5 fluorouracilo in vitro e in vivo.

Los estudios acerca del mecanismo de acción del oxaliplatino, aún cuando éste no se ha elucidado del todo, muestran que los derivados hidratados resultantes de la biotransformación del oxaliplatino interaccionan con el ADN formando puentes intra e intercatenarios que entrañan una interrupción de la síntesis de ADN, causante de la actividad citotóxica y antitumoral.

En pacientes con cáncer colorectal metastático, la eficacia de oxaliplatino (85mg/m² administrado cada 2 semanas) combinado con 5 fluorouracilo/ácido folínico (5 FU/AF) queda reflejada en 3 estudios clínicos:

-    Como tratamiento de primera línea: en el estudio comparativo de fase III EFC2962, con dos brazos de tratamiento, se asignaron de forma aleatoria 420 pacientes para recibir o bien solamente 5-FU/AF (LV5FU2, N=210), o bien una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210).

-    En pacientes pretratados: en un estudio comparativo de fase III EFC4584, con tres grupos de tratamiento se asignaron de forma aleatoria 821 pacientes que no respondían a una combinación de irinotecán (CPT-11) + 5-FU/AF para recibir o bien solamente 5-FU/AF (LV5FU2, N=275), o bien oxaliplatino en monotratamiento (N=275), o bien una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271).

-    Finalmente, el estudio EFC2964 de fase II no controlado, se incluyó a pacientes que no respondían al tratamiento con 5-FU/AF y se les trató con una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Los dos ensayos clínicos randomizados, EFC2962 en tratamiento de primera línea y EFC4584 en pacientes pretratados, demostraron una tasa de respuesta significativamente más elevada y una prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP) / tiempo a la progresión (THP) en comparación con el tratamiento con 5 FU/AF solos. En el estudio EFC4584 realizado con pacientes tratados previamente y resistentes al tratamiento, la diferencia manifestada en la mediana de supervivencia total entre la asociación de oxaliplatino y 5 FU/AF no alcanzó significación estadística.

Tasa de respuesta con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) / Mediana de tiempo hasta la progresión (THP)

FOLFOX4 frente LV5FU2

Mediana de SLP/THP, meses (IC 95%) Análisis ITT con examen radiológico independiente	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino monoterapia
Tratamiento de primera línea EFC2962 (SLP)	6,0 (5,5-6,5)	8,2 (7,2-8,8)	NP*
	Valor P log-rank = 0,0003
Pacientes tratados previamente EFC4584 (THP) (resistentes a CPT-11 + 5 FU/AF)	2,6 (1,8-2,9)	5,3 (4,7-6,1)	2,1 (1,6-2,7)
	Valor P log-rank < 0,0001
Pacientes tratados previamente EFC2964 (resistentes a 5 FU/AF)	NP*	5,1 (3,1-5,7)	NP*

* NP: No procede

Mediana de la supervivencia global (SG) con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Mediana de SG, meses (IC 95%) Análisis ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino monoterapia
Tratamiento de primera línea EFC2962	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	NP*
	Valor P log-rank = 0,12
Pacientes tratados

En pacientes previamente tratados (EFC4584) y que presentan síntomas a nivel basal, una mayor proporción de aquellos pacientes tratados con oxaliplatino y 5 FU/AF experimentan una mejora significativa de los síntomas relacionados con la enfermedad, en comparación con los pacientes tratados con 5 FU/AF solos (27,7% versus 14,6%, p = 0,0033).

En los pacientes no tratados previamente (EFC2962) no se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento, en ninguna de las dimensiones de calidad de vida. Sin embargo, los resultados de calidad de vida fueron en general mejores en el grupo control para la valoración del estado global de salud y dolor, y peor en el grupo de oxaliplatino para náuseas y vómitos.

En el tratamiento adyuvante, el estudio comparativo fase III MOSAIC (EFC3313) incluyó a 2.246 pacientes (899 en estadio II/B2 de Dukes y 1.347 en estadio III/C de Dukes) que habían sido sometidos a una resección completa del tumor primario de cáncer de colon y fueron aleatorizados a recibir 5 FU/AF solo (LV5FU2, N=1.123 (B2/C = 448/675) o la asociación de oxaliplatino y 5 FU/AF (FOLFOX4, N=1.123 (B2/C) = 451/672).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* en la población global.

Grupo de tratamiento	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentaje de supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (IC 95%)	73,3 (70,6-75,9)	78,7 (76,2-81,1)
Razón de riesgos (IC 95%)	0,76 (0,64-0,89)
Prueba log-rank estratificada	P=0,0008

* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3 años)

El estudio demostró una ventaja global significativa en la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años favorable a la asociación de oxaliplatino y 5 FU/AF (FOLFOX4) frente a 5 FU/AF solo (LV5FU2).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* según el estadio de la enfermedad

Estadio del paciente	Estadio II (B2 de Dukes)		Estadio III (C de Dukes)
Grupo de tratamiento	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4

* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3 años)

Supervivencia global (análisis ITT):

En el momento de efectuar el análisis de la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años, que fue la variable principal del estudio MOSAIC, el 85,1% de los pacientes del grupo FOLFOX4 estaba vivo frente al 83,8% del grupo LV5FU2. Estos porcentajes se tradujeron en una reducción global del riesgo de muerte del 10% favorable a FOLFOX4, un valor carente de significación estadística (razón de riesgos = 0,90).

Las cifras correspondientes al subgrupo en estadio II (B2 de la escala Duke) fueron del 92,2% frente al 92,4% (razón de riesgos = 1,01) y del 80,4% frente al 78,1% entre el subgrupo en estadio III (C de la escala Duke) (razón de riesgos = 0,87) para FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.

Oxaliplatino en monoterapia se ha evaluado sobre población pediátrica en 2 ensayos de fase I (69 pacientes) y 2 ensayos de fase II (90 pacientes). Se han tratado un total de 159 pacientes pediátricos (7 meses-22 años de edad) con tumores sólidos. No se ha establecido la eficacia de oxaliplatino en monoterapia sobre las poblaciones pediátricas tratadas. En ambos ensayos de fase II se paralizó el reclutamiento debido a la falta de respuesta del tumor.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos individuales activos no se han determinado. Los parámetros farmacocinéticos del ultrafiltrado de platino, que representan una mezcla de todos los no ligados, especies de platino activas y no activas, siguiendo a una perfusión de oxaliplatino de 2 horas a 130 mg/ m² cada tres semanas durante 1 a 5 ciclos, y de oxaliplatino en dosis de 85 mg/ m² cada dos semanas durante 1 a 3 ciclos, son como sigue:

Resumen de Estimación de los Parámetros Farmacocinéticos del Platino en Ultrafiltrado

Tras Dosis Múltiples de Oxaliplatino a 85 mg/ m² Cada Dos Semanas o a 130 mg/ m² cada

tres Semanas

DOSIS	Cmax	AUC0-48	AUC	t1/2a	t1/2p	t1/2Y	Vss	Cl
	Ug/ml	Ug h/ml	Ug h/ml	h	h	h	L	L/h
85 mg/m2	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
Media DE	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m2	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
Media DE	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Los valores medios de AUC0-48, (130mg/m²).

y Cmax se calcularon en e

Ciclo 3 (85 mg/m2) o en el Ciclo 5

Los valores medios de AUC, Vss, Cl y Cl_r0-48 se calcularon en el Ciclo 1.

Los valores de C_end, C_max,, AUC, AUC_0-48, Vss, y Cl se determinaron mediante análisis no compartimental.

t1/2a, t1/2P y t1/2y se determinaron mediante análisis compartimental ( Ciclos 1-3 combinados).

Al final de la perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica, el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina por la orina. La unión irreversible a los hematíes y al plasma, da lugar a semividas que están próximas al proceso de renovación natural de los hematíes y de la albúmina sérica. No se ha observado ninguna acumulación en el ultrafiltrado plasmático tras la administración de dosis de 85 mg/ m² cada dos semanas o de 130 mg/ m² cada 3 semanas y el estado estacionario se alcanzó en el ciclo 1 de esta matriz.

La variabilidad inter e intraindividual en la exposición al platino es, en general, baja.

Se considera que la biotransformación in vitro se debe a un proceso de degradación no enzimática, y no hay datos que indiquen que el anillo diaminociclohexano (DACH) sufra un metabolismo mediado por el citocromo P450.

Oxaliplatino sufre un amplio metabolismo y no se detectó fármaco inalterado en el ultrafiltrado plasmático al final de la perfusión de 2 horas.

Se han identificado en la circulación sistémica varios productos citotóxicos resultado de la biotransformación, incluidas las formas de platino monocloro-, dicloro- y diacuo-DACH, junto con varios conjugados inactivos en momentos de evaluación posteriores.

El platino se excreta predominantemente por la orina y se elimina fundamentalmente en las 48 horas siguientes a la administración.

Al quinto día, se recuperó aproximadamente el 54% de la dosis total en la orina y menos del 3% en las heces.

Se observó un descenso significativo en el aclaramiento de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h en pacientes con insuficiencia renal, junto con un descenso significativo en el volumen de distribución de 330 ± 40,9 l a 241 ± 36,1 l. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platino.

5.3. Datos preclínicos de seguridad

Los órganos identificados en las especies de los estudios preclínicos (ratón, ratas, perros, y/o monos) en dosis únicas o múltiples incluían la médula ósea, sistema gastrointestinal, riñón, testículos, sistema nervioso y corazón. Las toxicidades en órganos observadas en animales son consistentes con las producidas por otros medicamentos conteniendo platino y perjudiciales para el ADN, medicamentos citotóxicos utilizados para el tratamiento de cánceres en seres humanos, con la excepción de los efectos cardiacos. Sólo se observaron efectos cardiacos en el perro e incluían alteraciones electrofisiológicas con fibrilación ventricular letal. La cardiotoxicidad se considera específica para el perro no sólo por ser la única especie en la que se observó sino también porque dosis similares a las que produjeron efectos cardiotóxicos mortales en los perros (150 mg/m²) fueron bien toleradas por los seres humanos. Estudios preclínicos utilizando

neuronas sensitivas de rata sugieren que los síntomas de neurosensibilidad aguda relacionados con oxaliplatino pueden implicar una interacción con los canales de sodio voltaje-dependientes.

El oxaliplatino es mutagénico y clastogénico en células de mamíferos y produce toxicidad embriofetal en ratas. Aunque no se han realizado estudios carcinogénicos, el oxaliplatino es probablemente carcinógeno.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Lactosa monohidrato

Agua para preparaciones inyectables

6.2.    Incompatibilidades

El fármaco diluido no se debe mezclar con otros fármacos en la misma bolsa de perfusión o en la misma vía de perfusión. Oxaliplatino puede coadministrarse con ácido folínico (AF) utilizando una vía en Y, según las instrucciones descritas en la sección 6.6.

•    NO mezclar con soluciones o medicamentos alcalinos, en particular 5 fluorouracilo (5 FU), preparaciones de ácido folínico (AF) que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros medicamentos. Los medicamentos alcalinos o sus soluciones pueden afectar negativamente la estabilidad de oxaliplatino (ver sección 6.6).

•    NO reconstituir o diluir oxaliplatino con solución salina u otras soluciones que contengan iones cloruro (incluyendo calcio, potasio o cloruro sódico).

•    NO mezclar con otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión o vía de perfusión (ver sección 6.6 para instrucciones relativas a la administración simultánea con ácido folínico)

•    NO utilizar material de inyección que contenga aluminio.

6.3.    Período de validez

2 años.

Después de la dilución con una solución de glucosa al 5 %, se ha demostrado que la estabilidad física y química es de 48 horas a una temperatura entre +2°C y +8°C, y de 24 horas a +25°C.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe ser utilizada inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación previas a su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían exceder las 24 horas a una temperatura entre +2°C y +8°C a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones de asepsia controladas y validadas.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No congelar.

Mantener el vial en el envase exterior para protegerlo de la luz.

Para consultar las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3

6.5. Naturaleza y contenido del envase

1 vial con 10 ml de concentrado (cristal transparente Tipo I) con tapón de clorobutilo. 1 vial con 20 ml de concentrado (cristal transparente Tipo I) con tapón de clorobutilo.

Tamaño del envase: 1 vial por caja.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Como cualquier compuesto potencialmente tóxico, deben tomarse precauciones cuando se manipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación

La manipulación de un agente citotóxico por personal sanitario o médico requiere tomar precauciones para garantizar la protección del manipulador y su área de trabajo.

Precauciones especiales _para la administración

•    NO use dispositivos de inyección que contenga aluminio.

•    NO administrar sin diluir.

•    Sólo se puede utilizar como disolvente una solución para perfusión de glucosa al 5%. Para la perfusión NO diluir con soluciones de cloruro sódico o que contengan cloruro

•    NO mezclar con otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión ni administrar simultáneamente en la misma vía de perfusión.

•    NO mezclar con medicamentos o soluciones alcalinas, en particular 5-fluorouracilo, productos con ácido folínico conteniendo trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros medicamentos. Los medicamentos alcalinos o sus soluciones afectarían negativamente a la estabilidad de oxaliplatino.

Instrucciones de uso con ácido folínico (como folinato cálcico o folinato disódico)

Administrar al mismo tiempo una perfusión intravenosa de 85 mg/m² de oxaliplatino en 250 hasta 500 ml de solución de glucosa al 5 % con una perfusión intravenosa de ácido folínico en solución de glucosa al 5%, durante 2 a 6 horas, utilizando una vía en Y colocada inmediatamente antes del punto de perfusión.

Estos dos medicamentos no se deben combinar en la misma bolsa de perfusión. El ácido folínico no debe contener trometamol como excipiente y sólo debe ser diluido utilizando una solución isotónica de glucosa al 5%, y nunca en soluciones alcalinas o soluciones de cloruro sódico ni que contengan cloruros.

Instrucciones de uso con 5-fluorouracilo

Oxaliplatino debe administrarse siempre antes de las fluoropirimidinas, por ejemplo 5-fluorouracilo.

Después de la administración de oxaliplatino, lavar la vía y entonces administrar 5-fluorouracilo.

Para mayor información sobre la combinación de medicamentos con oxaliplatino, consultar la correspondiente ficha técnica del medicamento.

Concentrado para solución para perfusión

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas.

El medicamento es para un solo uso. Cualquier concentrado no utilizado debe ser eliminado. Dilución para la perfusión intravenosa

Extraiga la cantidad necesaria del concentrado del vial(es) y dilúyala con 250 a 500 ml de una solución de glucosa al 5% a fin de obtener una concentración de oxaliplatino comprendida entre no menos de 0,2 mg/ml y 2 mg/ml. El intervalo de concentración para el que la estabilidad físico química ha quedado demostrada es de 0,2 mg/ml a 2,0 mg/ml.

Administre la solución mediante perfusión intravenosa.

Después de la dilución con una solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml), se ha demostrado que la estabilidad física y química es de 48 horas a una temperatura entre +2°C y +8°C, y de 24 horas a +25°C.

Desde un punto de vista microbiológico, la perfusión preparada debe ser utilizada inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación previas a su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían exceder las 24 horas a una temperatura entre +2°C y +8°C a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones de asepsia controladas y validadas.

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas.

El medicamento es para un solo uso. Cualquier solución para perfusión no utilizada debe desecharse (ver más adelante el apartado “Eliminación”).

NUNCA utilizar soluciones de cloruro sódico o con cloruros para la dilución.

La compatibilidad de la solución de oxaliplatino ha sido verificada para sistemas de administración con componentes de PVC.

Perfusión

La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación.

El oxaliplatino diluido en 250 ml a 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, debe perfundirse por vía venosa central o periférica, durante 2 a 6 horas. Cuando se administre el oxaliplatino con 5-fluorouracilo, la perfusión de oxaliplatino debe preceder a la de 5-fluorouracilo.

Eliminación

Los restos del medicamento así como de materiales que se han utilizado para la dilución y administración deben destruirse de acuerdo a los procedimientos establecidos en el hospital para agentes citotóxicos, teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

STADA Genéricos, S.L.

Frederic Mompou, 5 08960 Sant Just Desvern Barcelona.

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Noviembre 2010

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios