FICHA TÉCNICA

-    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Oxaliplatino STADA 5 mg/ml polvo para solución para perfusión EFG

-    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución reconstituida concentrada contiene 5 mg de oxaliplatino.

50 mg vial: Cada vial contiene 50 mg de oxaliplatino para reconstituir en 10 ml de disolvente.

100 mg vial: Cada vial contiene 100 mg de oxaliplatino para reconstituir en 20 ml de disolvente.

Para lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión Polvo blanco a blanquecino

4.    DATOS CLINICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

El Oxaliplatino en combinación con 5 fluorouracilo (5-FU) y ácido folinico (AF) está indicado para:

•    Tratamiento adyuvante del cáncer de colon estadio III (Duke’s C) tras resección completa del tumor primario.

•    Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

4.2.    Posología y forma de administración Solo para adultos:

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento adyuvante es de 85 mg/m² por vía intravenosa, repetida cada 2 semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada de oxalipaltino en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m² por vía intravenosa y repetida cada 2 semanas.

La dosis deberá ajustarse en función de la tolerancia al fármaco (ver sección 4.4).

Oxaliplatino siempre debe ser administrado antes del fluoropirimidinas, es decir, el 5-fluorouracilo.

Correo electronicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa de 2-6 horas de duración, en 250-500 ml de una solución de glucosa al 5%, para administrar una concentración entre 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml; en la práctica clínica, 0,7 mg/ml es la concentración máxima para una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m².

Oxaliplatino ha sido utilizado principalmente en combinación con 5-fluoruracilo en regímenes de perfusión continua. Para el régimen quincenal de tratamiento se usó una combinación de 5-fluorouracilo en bolo y en perfusión continua.

Poblaciones de riesgo: • Insuficiencia renal:

Oxaliplatino no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3).

En pacientes con insuficiencia renal moderada, el tratamiento debe iniciarse a la dosis normalmente recomendada (ver sección 4.4). En pacientes con disfunción renal leve no es necesario un ajuste de la dosis.

•    Insuficiencia hepática:

En un estudio en fase I de pacientes con varios grados de insuficiencia hepática, la frecuencia y la gravedad de los desórdenes hepatobiliares parecen estar relacionados con la progresión de la enfermedad y las pruebas de la función hepática al inicio del estudio. No se hizo ningún ajuste de dosis específico en pacientes con las pruebas de función hepática alteradas durante el desarrollo clínico.

•    Ancianos:

No se observó ningún incremento de los efectos tóxicos graves cuando oxaliplatino fue utilizado como agente único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. Por tanto, no se requiere ninguna adaptación específica de la dosis en pacientes ancianos.

Forma de administración

El oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa.

La administración del oxaliplatino no requiere hiperhidratación.

El oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá bien por vía venosa central o periférica, durante 2-6 horas. La perfusión de oxaliplatino debe preceder siempre a la de 5-fluorouracilo.

En caso de extravasación, interrumpir la administración inmediatamente.

La preparación de la solución inyectable de agentes citotóxicos se debe realizar por personal especializado con conocimientos de los medicamentos utilizados, en condiciones que garanticen la integridad del medicamento, la protección del medio ambiente y especialmente, la protección del personal que manipula los medicamentos, de acuerdo con la política del hospital. Se requiere una preparación del área reservada para este fin. Está prohibido fumar, comer o beber en esta área.

Instrucciones de uso:

Ver sección 6.6.

4.3.    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

-    Lactancia

-    Mielosupresión antes de empezar el primer ciclo del tratamiento, evidenciada por neutrófilos < 2x10⁹/l y/o plaquetas < 100x10⁹/l.

-    Neuropatía periférica sensitiva con deterioro funcional antes del primer ciclo de tratamiento.

-    Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min)

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

La utilización del oxaliplatino deberá restringirse a las unidades especializadas de oncología médica y debe ser administrado bajo supervisión de un oncólogo clínico con experiencia.

Debido a la información limitada sobre seguridad en pacientes con una moderada insuficiencia renal, la administración debe considerarse solamente después de la valoración beneficio/riesgo para el paciente.

En esta situación, la función renal debe ser monitorizada estrechamente y la dosis ajustada en función de la toxicidad.

Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de platino serán objeto de una particular vigilancia clínica. En caso de aparición de manifestaciones de tipo anafiláctico, se interrumpirá inmediatamente la perfusión y se emprenderá un tratamiento sintomático apropiado. La readministración de oxaliplatino está contraindicada en estos pacientes.

En caso de producirse una extravasación, debe interrumpirse inmediatamente la perfusión y aplicar un tratamiento sintomático local.

La toxicidad neurológica del oxaliplatino deberá ser objeto de una vigilancia particular, especialmente en caso de administración conjunta con medicamentos que presenten una toxicidad neurológica propia. Deberá practicarse un examen neurológico antes de cada administración y después, periódicamente.

En los pacientes que desarrollen disestesias laringofaríngeas agudas (ver sección 4.8) durante o en las horas siguientes a una perfusión de 2 horas de duración, la siguiente administración de oxaliplatino deberá tener una duración de 6 horas.

En caso de aparición de síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), el ajuste de la dosis de oxaliplatino recomendado se hará en función de la duración y gravedad de dichos síntomas:

- Si los síntomas duran más de siete días y son molestos, la dosis siguiente de

oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m² (posología para metástasis) o a 75 mg/m² (posología para

adyuvancia).

-    Si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m² (posología para metástasis) o a 75 mg/m² (posología para adyuvancia).

-    Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, se interrumpirá el tratamiento.

-    Si se constata una mejoría en los síntomas al interrumpir el tratamiento, podrá considerarse la reanudación del mismo.

Se debe informar a los pacientes de la posibilidad de la persistencia de neuropatía periférica sensorial después de finalizar el tratamiento. Las parestesias moderadas localizadas o las parestesias que pueden interferir con las actividades funcionales pueden llegar a persistir hasta 3 años después de finalizar el tratamiento adyuvante.

La toxicidad gastrointestinal del oxaliplatino, que se manifiesta en forma de náuseas y vómitos,

justifica un tratamiento antiemético profiláctico y/o curativo (ver sección

4.8).

La presencia de diarrea/vómitos severos puede provocar deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo. En casos aislados se describió pancreatitis.

Si aparece toxicidad hematológica (neutrófilos <1,5x10⁹/l o plaquetas <50x10⁹/l), la administración del siguiente ciclo de tratamiento se pospondrá hasta el retorno a valores hematológicos aceptables. Debe realizarse un recuento sanguíneo completo con diferenciación de glóbulos blancos antes de iniciar el tratamiento con oxaliplatino y antes de cada nuevo ciclo de tratamiento.

Los pacientes deben ser debidamente informados del riesgo de presentar diarrea/vómitos, mucositis/estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino/5-fluorouracilo, de manera que puedan contactar urgentemente con su médico prescriptor para un adecuado tratamiento.

Si aparece mucositis/estomatitis, con o sin neutropenia, el tratamiento siguiente se retrasará hasta recuperación de la mucositis/estomatitis en grado 1 o menos y/o hasta que el valor de neutrófilos sea > 1.5x10⁹/l.

Cuando el oxaliplatino se administra con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), la toxicidad propia del 5-fluorouracilo dará lugar a los ajustes de dosis habitualmente recomendados para este producto.

Si aparece diarrea de grado 4, neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0x10⁹/l) o trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50x10⁹/l ), la dosis de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m² (tratamiento del cáncer metastásico) o a 75 mg/m² (tratamiento en adyuvancia), además de la reducción necesaria de la dosis de 5-fluorouracilo.

En el caso de síntomas respiratorios no explicables, tales como tos no productiva, disnea, crepitantes o infiltrados pulmonares radiológicos, debe suspenderse el tratamiento con oxaliplatino hasta que posteriores exploraciones permitan descartar enfermedad pulmonar intersticial (ver sección 4.8).

Para la utilización en mujeres embarazadas, ver sección 4.6.

En los estudios preclínicos se observaron efectos genotóxicos. Por lo tanto, debe advertirse a los hombres tratados para que no sean padres durante el tratamiento y 6 meses después del mismo, y advertirles acerca de la conservación de esperma previa al tratamiento, debido a que oxaliplatino puede tener un efecto antifertilidad, que puede ser irreversible.

Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con oxaliplatino y deben utilizar un método anticonceptivo eficaz (ver sección 4.6).

Deben tomarse medidas anticonceptivas adecuadas durante la terapia y después de la finalización de la misma, durante 4 meses para las mujeres y 6 meses para los hombres.

4.5.    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En aquellos pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m² inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se observó ninguna modificación en el grado de exposición a 5-fluorouracilo.

In vitro, no se ha observado desplazamiento significativo de la fijación a las proteínas plasmáticas del oxaliplatino con los siguientes fármacos: eritromicina, salicilatos, granisetron, paclitaxel y valproato sódico.

4.6.    Embarazo y lactancia

Hasta la fecha, no existe información disponible sobre la seguridad del empleo de

oxaliplatino en las mujeres embarazadas. En consecuencia, el oxaliplatino no está recomendado

durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando medidas anticonceptivas.

El uso de oxaliplatino debe considerarse únicamente después de la apropiada información al paciente sobre el riesgo para el feto y con el consentimiento del paciente.

Deben tomarse medidas anticonceptivas adecuadas durante y después de finalizar el tratamiento, durante 4 meses en mujeres y 6 meses en hombres.

No se ha estudiado el posible paso a la leche materna. La lactancia está contraindicada durante la terapia con oxaliplatino.

Oxaliplatino podría tener un efecto antifertilidad (ver sección 4.4).

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han llevado a cabo estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, el tratamiento con oxaliplatino puede aumentar el riesgo de que se produzcan mareos, náuseas y vómitos y otros síntomas neurológicos que pueden afectar al modo de caminar y al equilibrio. Esto puede tener una influencia menor o moderada en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes del oxaliplatino en asociación con 5-fluorouracilo/ ácido folínico (5-FU/AF) son de carácter digestivo (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis), hematológico (neutropenia, trombocitopenia) y neurológico (neuropatía periférica sensorial aguda y por dosis acumuladas). En general, estas reacciones adversas fueron más frecuentes y graves en la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF que en el caso del 5-FU/AF solo.

Las frecuencias descritas en la tabla siguiente han sido extraídas de estudios clínicos realizados en el tratamiento del cáncer metastásico y en el tratamiento adyuvante (que han incluido respectivamente a 416 y a 1108 pacientes en los brazos de tratamiento oxaliplatino + 5-FU/AF) y de los datos post-comercialización.

Las frecuencias de esta tabla se definen mediante la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1,000 a <1/100), raros (>1/10,000 a <1/1,000); muy raros (<1/10,000), desconocidos (No pueden estimarse a partir de los datos disponibles)

Después de la tabla se ofrecen más datos.

Tabla 1: Efectos adversos clasificados por órgano-sistema

Clasificación Órgano-sistema	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raros	Muy raros
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia Neutropenia Trombocitopenia Leucopenia Linfopenia			Trombocitopenia autoinmune Anemia hemolítica
Trastornos del sistema nervioso	Neuropatía sensorial periférica Alteraciones sensoriales Disgeusia Cefaleas	Mareos Neuritis motora Meningismo		Disartria
Trastornos oculares		Conjuntivitis Alteraciones visuales		Agudeza visual temporalmente reducida Alteraciones del campo visual Neuritis óptica
Trastornos del oído y del laberinto			Ototoxicidad	Sordera
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea Tos	Hipo Dolor torácico		Enfermedad pulmonar intersticial Fibrosis Pulmonar **
Trastornos gastrointestinales	Nauseas Diarrea Vómitos Estomatitis/mucositis	Dispepsia Reflujo gastroesofágico	Íleo Obstrucción intestinal	Colitis incluyendo diarrea por clostridium	pancreatitis

an

¹    Extravasación puede provocar dolor e inflamación local que pueden ser graves y ocasionar complicaciones, sobre todo cuando el oxaliplatino es perfundido a través de una vena periférica (ver sección 4.4)

²    Reacciones alérgicas frecuentes como exantema cutáneo (sobre todo urticaria), conjuntivitis, rinitis. Reacciones anafilácticas frecuentes como broncoespasmo, angioedema, hipotensión y shock anafiláctico.

³    Fiebre muy frecuente, ya sea de origen infeccioso (acompañado o no de neutropenia febril) o fiebre aislada de origen inmunitario.

*Ver sección detallada más adelante **Ver sección 4.4

Toxicidad Hematológica

Tabla 2: Incidencia por paciente (%) y por grado (Gr)

Oxaliplatino y 5-FU/AF 85 mg/m2 cada 2 semanas	Tratamiento del cancer metastásico			Tratamiento adyuvante
	Todos los grados	Gr 3	Gr 4	Todos los grados	Gr 3	Gr 4
Anemia	82.2	3	< 1	75.6	0.7	0.1
Neutropenia	71.4	28	14	78.9	28.8	12.3
T rombocitopenia	71.6	4	< 1	77.4	1.5	0.2
Neutropenia febril	5.0	3.6	1.4	0.7	0.7	0.0
Sepsis neutropénica	1.1	0.7	0.4	1.1	0.6	0.4

Toxicidad digestiva

Tabla 3: Incidencia por paciente (%) y por grado (Gr)

Oxaliplatino y 5-FU/FA	Tratamiento del cáncer	Tratamiento adyuvante
85 mg/m2	metastásico

Se recomienda profilaxis y/o tratamiento con antieméticos potentes.

La presencia de diarrea/vómitos severos puede provocar deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo (ver sección 4.4.) En casos particulares se informó de pancreatitis.

Sistema nervioso

La toxicidad dosis-limitante del oxaliplatino es neurológica. Se trata de una neuropatía sensorial periférica caracterizada por disestesias y /o parestesias de las extremidades acompañadas o no de temblores, a menudo exacerbadas por el frio. Estos síntomas aparecen hasta en un 95% de los pacientes tratados. La duración de estos síntomas, los cuales habitualmente remiten entre los ciclos de tratamiento, aumenta con el número de ciclos.

La aparición de dolores y/o deterioro funcional conlleva, según la duración de los síntomas, un ajuste de dosis, o incluso la suspensión del tratamiento (ver 4.4).

Dicho deterioro funcional, que incluye dificultad de ejecución de gestos finos, es posiblemente consecuencia de alteraciones sensitivas. El riesgo de aparición de síntomas persistentes en el caso de una dosis acumulada de 850 mg/m² (10 ciclos) es de alrededor del 10%, porcentaje que alcanza el 20 % en el caso de una dosis acumulada de 1.020 mg/m² (12 ciclos).

En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o remiten totalmente tras la interrupción del tratamiento. En su empleo como tratamiento adyuvante en el cáncer de colon,

6 meses después de la suspensión del tratamiento, el 87% de los pacientes no manifestaba síntomas o éstos eran leves. Después de hasta 3 años de seguimiento, alrededor del 3% de los pacientes presentaba parestesias localizadas persistentes de intensidad moderada (2,3%) o bien parestesias que pueden interferir con las actividades funcionales (0,5%).

Se han comunicado manifestaciones neurosensoriales agudas (ver sección 5.3). Empiezan tras varias horas de administración y a menudo ocurren tras exposición al frío. Pueden manifestarse parestesia, disestesia e hipoestesia transitoria o como síndrome agudo de disestesia faringolaríngea. Este síndrome agudo de disestesia faringolaríngea, cuya incidencia estimada es del 1-2%, se caracteriza por las sensaciones subjetivas de disfagia o disnea / sensación de sofoco, sin ninguna evidencia objetiva de distrés respiratorio (ni cianosis o hipoxia), laringospasmo o broncospasmo (sin estridor o silbilancias); Aunque se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores en estas situaciones, la sintomatología es rápidamente reversible incluso en ausencia de tratamiento. El aumento de la duración de la perfusión favorece la disminución de la incidencia de dicho síndrome (ver sección 4.4).

En ocasiones, se han observado otros síntomas como espasmos mandibulares/espasmos

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

musculares/contracciones involuntarias musculares/espasmos musculares/myoclono, descoordinación/dificultad para caminar/ataxia/trastornos de equilibrio, opresión en el pecho o garganta/presión/malestar/dolor. Además, también pueden estar asociadas las disfunciones de los nervios craneales, o pueden aparecer como hecho aislados ptosis, diplopía, afonía, disfonía o ronquera, en ocasiones, descrito como parálisis de cuerdas vocales, sensación anormal de la lengua o disartria, a veces descritos como afasia, neurología del trigémino, dolor fácil o dolor ocular, disfunción de la agudeza visual, trastorno del campo visual.

Durante el tratamiento con oxaliplatino se han observado otros síntomas neurológicos tales como disartria, pérdida de reflejos tendinosos profundos y signo de Lhermitte. Se han comunicado casos aislados de neuritis óptica

Reacciones alérgicas

Tabla 4: Incidencias por paciente (%) y por grado (Gr)

Oxaliplatino y 5-FU/AF 85 mg/m2 Cada 2 semanas	Tratamiento del cancer metastásico			Tratamiento adyuvante
	Todos los grados	Gr 3	Gr 4	Todos los grados	Gr 3	Gr 4
Reacciones alérgicas/ Alergia	9.1	1	< 1	10.3	2.3	0.6

Trastornos Hepato-biliares

Se han comunicado el síndrome de obstrucción sinusoidal hepático, también conocido como enfermedad veno-oclusiva del hígado, o las manifestaciones patológicas relacionadas con ese trastorno hepático, incluyendo peliosis (púrpura) hepática, hiperplasia nodular regenerativa y la fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden ser la hipertensión portal y/o el aumento de las transaminasas.

Trastornos renales y urinarios

Se ha comunicado que la nefropatía aguda túbulo -intersticial conduce a la insuficiencia renal.

4.9. Sobredosis

No existe antídoto conocido para el oxaliplatino. En caso de sobredosis, puede esperarse la exacerbación de los acontecimientos adversos. Debe iniciarse la monitorización de los parámetros hematológicos, así como tratamiento sintomáticos para los otros tipos de toxicidad.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos. Compuestos del platino. Código ATC: L01XA 03

El oxaliplatino es un fármaco antineoplásico perteneciente a una clase nueva de compuestos de platino en los que el átomo de platino está formando un complejo con un 1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato.

El oxaliplatino es un enantiómero único, Cis-[oxalato(trans-1-1,2- DACH)platino]

El oxaliplatino muestra un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividad antitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorrectal en humanos. El oxalipaltino demuestra también actividad in vitro e in vivo en diversas líneas resistentes al cisplatino.

Se ha observado una acción citotóxica sinérgica con el 5-fluorouracilo in vitro e in vivo.

Los estudios acerca del mecanismo de acción del oxaliplatino, aún cuando éste no se ha elucidado del todo, muestran que los derivados hidratados resultantes de la biotransformación del oxaliplatino interaccionan con el ADN formando puentes intra e intercatenarios que entrañan una interrupción de la síntesis de ADN, causante de la actividad citotóxica y antitumoral.

En pacientes con cáncer colorrectal metastático, la eficacia de oxaliplatino (85 mg/m² administrado cada 2 semanas) combinado con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) se ha comunicado en 3 estudios clínicos:

-    Tratamiento de primera línea, estudio en fase III con 420 pacientes randomizados en 2 brazos comparativos (de Gramont, A et al., 2000), de 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) solos (LV5FU2, N=210) frente a la combinación de oxaliplatino con 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210) en tratamiento de primera línea.

-    En pacientes pretratados, un estudio comparativo de fase III aleatorizado y de tres grupos de tratamiento (Rothenberg, ML et al., 2003), analizó los efectos de la administración de 5-FU/AF solo (LV5FU2, N=275), oxaliplatino solo (N=275) o la asociación de ambos (FOLFOX4, N=271) en 821 pacientes previamente tratados y resistentes a la asociación de irinotecán (CPT-11) + 5-FU/AF.

-    Finalmente, un estudio en fase II no controlado (André, T et al., 1999), en pacientes refractarios a 5-FU/AF solos, tratados con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57)

Los dos ensayos clínicos aleatorizados, en tratamiento de primera línea (de Gramint, A et al.) y en pacientes pretratados (Rothenberg ML et al.), demostraron una tasa de respuesta significativamente más elevada y una prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP)/ tiempo a la progresión (THP) en comparación con el tratamiento con 5-FU/AF solo. En el estudio de Rothenberg et al. realizado en pacientes tratados previamente y resistentes al tratamiento, la diferencia manifestada a la mediana de supervivencia total entre la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF no alcanzó significación estadística.

Tabla 5: Tasa de respuesta con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Tasa de respuesta, % (IC	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino
95%)			monoterapia
Análisis ITT con examen
radiológico independiente

*NP: No procede

Tabla 6: Mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP)/ Mediana de tiempo hasta la progresión (THP)

FOLFOX4 frente LV5FU2

Mediana SLP/THP, meses (IC 95%) Análisis ITT con examen radiológico independiente	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino monoterapia
Tratamiento de primera línea (de Gramont, A et al., 2000) (SLP)	6.0 (5.5-6.5)	8.2 (7.2-8.8)	NP1
	Valor p Log-rank = 0.0003
Pacientes tratados previamente (Rothenberg, ML et al., 2003) (THP) (resistentes a CPT-11 + 5-FU/FA)	2.6 (1.8-2.9)	5.3 (4.7-6.1)	2.1 (1.6-2.7)
	Valor o log-rank = 0.0001
Pacientes tratados previamente (André, T et al., 1999) (Resistentes a 5-FU/FA)	NP1	5.1 (3.1-5.7)	NP1

En pacientes previamente tratados (Rothenberg, Ml et al., 2003), que presentan síntomas a nivel basal, una mayor proporción de aquellos pacientes tratados con oxaliplatino y 5-FU/AF experimentan una mejora significativa de los síntomas relacionados con la enfermedad, en comparación con los pacientes tratados con 5-FU/AF solo (27,7% versus 14,6%, p= 0,0033).

En los pacientes no tratados previamente (de Gramont, A et al., 2000), no se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento, en ninguna de los parámetros relativos a la calidad de vida. Sin embargo, las puntuaciones de calidad de vida fueron en general mejores en el grupo control para la valoración del estado global de salud y dolor, y peor en el grupo de oxaliplatino para náuseas y vómitos.

En el tratamiento adyuvante, el estudio comparativo fase III MOSAIC incluyó a 2.246 pacientes (899 en estadio II/B” de Duke’s y 1.347 en estadio III/C de Duke’s) que habían sido sometidos a una resección completa del tumor primario de cáncer de colon y fueron aleatorizados a recibir 5-FU/AF solo (LV5FU2, N=1.123 (B2/C=448/675) o la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1.123 (B2/c)=451/672).

Tabla 8: MOSAIC Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* en la población global

Grupo de tratamiento	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentaje de supervivencia a los	73.3	78.7
3 años (IC 95%)	(70.6-75.6)	(76.2-81.1)
Índice de riesgo (IC 95%)	0.76
	(0.64-0.89)
Prueba log-rank estratificada	P = 0.0008

*Mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3 años

El estudio demostró una ventaja global significativa en la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años favorables a la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4) frente a 5-FU/AF solo (LV5FU2)

Tabla 9 MOSAIC Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* según el estadio de la enfermedad

Estadio del paciente	Estadio II (B2 de Dukes)		Esta( (C de	lio III Dukes)
Grupo de tratamiento	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentaje de supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (IC 95%)	84.3 (80.9-87.7)	87.4 (84.3-90.5)	65.8 (62.1-69.5)	72.8 (69.4-76.2)
Razón de riesgo (IC 95 %)	0.79 (0.57-1.09)		0.75 (0.62-0.90)
Prueba del log-rank estratificada	P = 0.151		P = 0.002

*mediana de seguimiento de 44, 2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3 años)

Supervivencia global (análisis ITT):

En el momento de efectuar el análisis de la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años, que fue la variable principal del estudio MOSAIC, el 85,1% de los pacientes del grupo FOLFOX4 estaba vivo frente al 83,8% del grupo LV5FU2. Estos porcentajes se tradujeron en una reducción global del riesgo de muerte del 10% favorable a FOLFOX4, un valor carente de significación estadística (razón de riesgos = 0,90).

Las cifras correspondientes al subgrupo en estadio II (B2 de la escala Duke’s) fueron del 92,2% frente al 92,4% (razón de riesgos = 1,01) y del 80,4% frente al 78,1% entre el subgrupo en estadio III (C de la escala Duke’s) (razón de riesgos = 0,87) para FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos individuales activos no se han determinado. Los parámetros farmacocinéticos del ultrafiltrado de platino representando una mezcla de todos los no ligados, especies de platino activas y no activas, siguiendo a una perfusión de oxaliplatino de 2 horas a 130 mg/m² cada tres semanas para 1 a 5 ciclos y oxaliplatino a 85 mg/m² cada dos semanas durante 1 a 3 ciclos, son como sigue:

Tabla 10: Resumen de estimación de los parámetros farmacocinéticos del platino en ultrafiltrado tras dosis múltiples de oxaliplatino a 85 mg/m² cada dos semanas o a 130 mg/m² cada tres semanas.

Dosis	C max	AUCo_48	auc	t1/2a	t1/2p	t1/2y	Vss	CL
	ng/ml	ng * h /ml	ng * h /ml	h	h	h	l	l / h
85 mg/m2

Al final de la perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica, el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina por la orina. La fijación irreversible a los hematíes y al plasma da lugar a semividas en estas matrices próximas al recambio natural de los hematíes y de la albúmina sérica. No se ha observado ninguna acumulación en el ultrafiltrado plasmático siguiendo la pauta de 85 mg/m2 cada dos semanas o 130 mg/m2 cada 3 semanas y el estado de equilibrio se alcanzó en el ciclo 1 de esta matriz. La variabilidad inter e intraindividual en la exposición al platino es, en general, baja.

In vitro, los metabolitos resultan de una degradación no enzimática, y no existe evidencia de ninguna biotransformación del diaminociclohexano (DACH) mediado por el citocromo P450.

El Oxaliplatino sufre una amplia biotransformación en los pacientes y no se detectó fármaco inalterado en el ultrafiltrado plasmático al final de la perfusión de 2 horas. La biotransformación de varios productos citotóxicos incluyendo las especies del monocloro, dicloro y diacuo DACH de platino han sido identificados en la circulación sistémica junto con un número de conjugados inactivos en momentos posteriores.

La eliminación del platino es predominantemente urinaria, con un aclaramiento principalmente en las primeras 48 horas tras administración.

En el día 5, aproximadamente el 54% de la dosis total se recupera en la orina y menos del 3% en las heces.

Se observó un descenso significativo en el aclaramiento de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h en pacientes con insuficiencia renal, junto con un descenso significativo en el volumen de distribución de 330 ± 40,9 l a 241 ± 36,1 l. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platino.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los órganos diana identificados en las especies de los estudios preclínicos (ratones, ratas, perros, y/o monos) en dosis únicas o múltiples incluían la médula ósea, sistema gastrointestinal, riñón, testículos, sistema nervioso y corazón. Las toxicidades en órganos diana observadas en animales son consistentes con las producidas por otros fármacos conteniendo platino y perjudiciales para el ADN, fármacos citotóxicos utilizados en el tratamiento del cáncer en humanos con excepción de los efectos producidos en el corazón.

Los efectos sobre el corazón sólo se observaron en el perro e incluían alteraciones electrofisiológicas con fibrilación ventricular letal. La cardiotoxicidad se considera específica para el perro no sólo porque fue observada en el perro solamente sino también porque dosis similares a las que producen cardiotoxicidad letal en perros (150 mg/m²) fueron bien toleradas en humanos. Estudios preclínicos utilizando neuronas sensitivas de rata sugieren que los síntomas de neurosensibilidad aguda relacionados con oxaliplatino pueden implicar una interacción con los canales de sodio voltaje-dependientes.

El oxaliplatino es mutagénico y clastogénico en células de mamíferos y produce toxicidad embriofetal en ratas. Aunque no se han realizado estudios carcinogénicos, el oxaliplatino es probablemente carcinógeno.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes Lactosa monohidratada

6.2.    Incompatibilidades

El fármaco diluido no se debe mezclar con otros fármacos en la misma bolsa de perfusión o en la misma vía de perfusión. Oxaliplatino puede coadministrarse con ácido folínico utilizando una vía en Y, según las instrucciones descritas en la sección 6.6.

-    NO MEZCLAR con fármacos o soluciones alcalinas, en particular 5 fluorouracilo, preparaciones de ácido folínico que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros medicamentos. Los medicamentos alcalinos o soluciones afectarán negativamente la estabilidad de oxaliplatino (ver sección 6.6).

-    NO RECONSTITUIR o DILUIR oxaliplatino con solución salina u otras disoluciones que contengan iones cloruro (incluyendo calcio, potasio o cloruro sódico).

-    NO MEZCLAR con otros fármacos en la misma bolsa de perfusión o vía de perfusión (ver sección 6.6 para instrucciones relativas a la administración simultánea con ácido

folínico (AF)).

-    NO UTILIZAR material de inyección que contenga aluminio.

6.3.    Periodo de validez

Medicamento acondicionado para la venta:

2 años

Solución concentrada reconstituida en el vial original:

La solución concentrada reconstituida debe ser diluida inmediatamente.

Solución para perfusión después de la dilución

Después de la dilución, la solución reconstituida en solución de glucosa al 5% (50 mg/ml), se ha demostrado que la estabilidad física y química es de 24 horas a 2- 8°C.

Desde un punto de vista microbiológico la solución para perfusión debe ser utilizada inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación previo a su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas a una temperatura entre 2°C y 8°C a menos que haya tenido lugar en condiciones de asepsia controlada y validada.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

Medicamento acondicionado para la venta:

Este producto farmacéutico no requiere condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación del producto reconstituido y diluido, ver sección 6.3.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Vial trasparente (vidrio Tipo I) con tapón de clorobutilo y capsula flip-off de aluminio.

Envase de 1 vial conteniendo 50 mg de oxaliplatino o 1 vial conteniendo 100 mg de oxaliplatino.

No todos los envases pueden estar comercializados.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Como cualquier compuesto potencialmente tóxico, deben tomarse precauciones cuando se manipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación

La manipulación de un agente citotóxico por personal sanitario requiere tomar precauciones para garantizar la protección del manipulador y su área de trabajo.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por personal especializado en esta clase de fármacos, en condiciones que garanticen la integridad del medicamento, la protección medioambiental y en particular la protección del personal que manipula estos fármacos, según los procedimientos establecidos en el hospital. Se requiere un área preparada y reservada para este propósito. Está prohibido fumar, comer o beber en esta área.

El personal debe proveerse con materiales apropiados para la manipulación, manguitos, mascarilla, gorro, gafas, guantes estériles de un solo uso, traje protector para el área de trabajo, contenedores y bolsas para recoger los residuos.

Las heces y los vómitos deben ser manipulados con cuidado.

Las mujeres embarazadas tienen que evitar la manipulación de agentes citotóxicos.

Cualquier contenedor roto debe ser tratado con las mismas precauciones y consideraciones que los residuos contaminados. Los residuos contaminados deben incinerarse en contenedores apropiados, rígidos y convenientemente rotulados. Ver más adelante el capítulo “Eliminación”.

Si el oxaliplatino polvo, la solución reconstituida o la solución para la perfusión, entran en contacto con la piel, lavar inmediatamente y abundantemente con agua.

Si el oxaliplatino polvo, la solución reconstituida o la solución para la perfusión, entran en contacto con las membranas mucosas, lávese inmediatamente y abundantemente con agua.

Precauciones especiales para la administración

-    NUNCA utilizar material de inyección que contenga aluminio.

-    NUNCA administrar sin diluir.

-    Sólo se debe utilizar como disolvente solución para perfusión de glucosa al 5%

(50 mg/ml).

-    NUNCA reconstituir o diluir para perfusión con soluciones de cloruro sódico o que contengan cloruros.

-    NUNCA mezclar otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión ni administrar simultáneamente en la misma vía de perfusión.

-    NUNCA mezclar con medicamentos o soluciones alcalinas, en particular 5 fluorouracilo, preparaciones de ácido folínico que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros medicamentos. Los medicamentos alcalinos o soluciones afectarán negativamente la estabilidad de oxaliplatino.

Instrucciones de uso con ácido folínico (como folinato cálcico o como folinato disódico)

El oxaliplatino para perfusión intravenosa 85 mg/m² en 250-500 ml de solución de glucosa 5% (50 mg/ml) se administra al mismo tiempo que el ácido folínico para perfusión intravenosa en solución de

glucosa al 5% (5 mg/ml), de 2 a 6 horas, utilizando una vía en Y colocada inmediatamente antes del punto de perfusión. Estos dos fármacos no deben combinarse en la misma bolsa de perfusión.

El ácido folínico no debe contener trometamol como excipiente y sólo debe diluirse utilizando una solución isotónica de glucosa 5% (50 mg/ml), nunca en soluciones alcalinas o soluciones de cloruro sódico o que contengan cloruros.

Instrucciones de uso con 5 fluorouracilo

Oxaliplatino debe administrarse siempre antes de las fluoropirimidinas, es decir, 5 fluorouracilo.

Después de la administración con oxaliplatino, lavar la vía y entonces administrar 5 fluorouracilo.

Para más información sobre la combinación de medicamentos con oxaliplatino, ver la correspondiente ficha técnica.

No deberá utilizarse las soluciones reconstituidas que muestren evidencia de precipitado; serán destruidas de acuerdo a los requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos (ver más abajo capítulo “Eliminación”).

Reconstitución de la solución

-    Los disolventes que pueden utilizarse para reconstituir la solución son agua para inyección o solución de glucosa al 5% (50 mg/ml).

-    Para un vial de 50 mg: añadir 10 ml de disolvente para obtener una concentración de 5 mg oxaliplatino/ml.

-    Para un vial de 100 mg: añadir 20 ml de disolvente para obtener una concentración de 5 mg oxaliplatino/ml.

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas.

El producto farmacéutico es para un solo uso. Cualquier solución no utilizada debe desecharse (ver más abajo capítulo “Eliminación”).

Dilución de la perfusión intravenosa

Retirar la cantidad necesaria de la solución reconstituida del vial(es) y entonces diluir con 250 a 500 ml de una solución de glucosa al 5% para administrar una concentración de oxaliplatino comprendida entre 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml. El intervalo de concentración para el que la estabilidad físico química ha quedado demostrada es de 0,2 mg/ml a 2,0 mg/ml.

Administrar por perfusión vía intravenosa.

Después de la dilución en la solución de glucosa al 5 %, la estabilidad física y química es de 24 horas a una temperatura entre +2°C y +8°C.

Desde un punto de vista microbiológico, la perfusión preparada debe ser utilizada inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación previo a su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente no debería ser superiores a 24 horas a una temperatura entre 2°C y 8°C a menos que haya tenido lugar en condiciones de asepsia controlada y validada.

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas.

El medicamento es para un solo uso. Cualquier solución no utilizada debe desecharse (ver más abajo capítulo “Eliminación”).

NUNCA utilizar soluciones de cloruro sódico o soluciones con cloruros ni para la reconstitución ni para la dilución.

La compatibilidad de la solución de oxaliplatino ha sido verificada para sistemas de administración con componentes de PVC.

Perfusión

La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación.

El oxaliplatino diluido en 250 ml o 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá por vía venosa periférica o venosa central, durante 2 a 6 horas. Cuando se administre el oxaliplatino con 5 fluorouracilo, la perfusión de oxaliplatino debe preceder a la de 5 fluorouracilo.

Eliminación

Los restos del medicamento así como los de materiales que se han utilizado para la reconstitución, para la dilución y administración deben destruirse de acuerdo a los procedimientos establecidos en el hospital para agentes citotóxicos, teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorio STADA S.L.

Frederic Mompou, 5 08960 Sant Just Desvern

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2008

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios

1

NP: No Procede

Tabla 7: Mediana de supervivencia global (SG) con FOLFOX$ frente a LV5FU2