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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Oxaliplatino Actavis 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 5 mg de oxaliplatino.

Vial de 10 ml: Cada vial contiene 50 mg de oxaliplatino.

Vial de 20 ml: Cada vial contiene 100 mg de oxaliplatino.

Vial de 40 ml: Cada vial contiene 200 mg de oxaliplatino.

También contiene 45 mg/ml de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución transparente incolora o amarillo pálido, libre de partículas visibles y con un pH entre 4,0-7-0.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Oxaliplatino, en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF), está indicado para:

-    Tratamiento adyuvante del cáncer de colon en estadío III (estadío C de Duke) tras la resección completa del tumor primario.

-    Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

4.2    Posología y forma de administración

Posología Sólo para adultos.

La dosis recomendada de oxaliplatino como tratamiento adyuvante es de 85 mg/m² por vía intravenosa, administrada cada dos semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m2 por vía intravenosa, repetida cada dos semanas.

La dosis administrada se debe ajustar conforme a la tolerancia (ver sección 4.4).

Oxaliplatino se debe administrar siempre antes que las fluoropirimidinas - es decir,

5-fluorouracilo (5-FU).

Oxaliplatino se administra en forma de perfusión intravenosa de 2 a 6 horas de duración en 250-500 ml de solución de glucosa al 5% para obtener una concentración de entre 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml; en la práctica clínica, la concentración más elevada para una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m2 es de 0,70 mg/ml.

MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española óe medicamentos y productos santones ím

Oxaliplatino se ha usado principalmente en combinación con regímenes de perfusión continua de 5-fluorouracilo. En el plan terapéutico de administración quincenal, se usaron regímenes de 5-fluorouracilo en los que se combinaban bolos y perfusión continua.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No se ha estudiado el uso de oxaliplatino en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3).

En pacientes con insuficiencia renal moderada, se puede iniciar el tratamiento a la dosis normalmente recomendada (ver sección 4.4). No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal leve.

Insuficiencia hepática

En un ensayo de fase I, en el que se incluyeron pacientes con varios grados de insuficiencia hepática, la frecuencia y gravedad de los trastornos hepatobiliares parecían estar relacionadas con la progresión de la enfermedad y con los resultados de las pruebas de deterioro de la función hepática al inicio del ensayo. Durante la fase de desarrollo clínico no se efectuó un ajuste de dosis específico en los pacientes con alteraciones en las pruebas de función hepática.

Pacientes de edad avanzada

No se observó un aumento de los efectos tóxicos graves cuando se usó oxaliplatino como agente único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. Por tanto, no es necesario realizar un ajuste específico de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes pediátricos

Oxaliplatino no está indicado de forma específica en niños. No se ha establecido la eficacia de oxaliplatino en monoterapia sobre poblaciones pediátricas con tumores sólidos (ver sección 5.1).

Forma de administración

Oxaliplatino se administra mediante perfusión intravenosa.

La administración de oxaliplatino no requiere hiperhidratación.

Oxaliplatino, diluido en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, debe perfundirse por vía venosa central o por vía venosa periférica, durante 2-6 horas. La perfusión de oxaliplatino debe preceder siempre a la de 5-fluorouracilo.

En caso de extravasación, se debe interrumpir inmediatamente la administración.

Instrucciones de uso:

Oxaliplatino se debe diluir antes del uso. Para diluir el concentrado para solución para perfusión únicamente debe utilizarse el diluyente glucosa al 5% (ver sección 6.6).

4.3    Contraindicaciones

Oxaliplatino está contraindicado en pacientes que:

-    tienen antecedentes conocidos de hipersensibilidad al oxaliplatino

-    están en período de lactancia

-    tienen mielosupresión antes del inicio del primer ciclo, demostrada por unos valores basales en el recuento de neutrófilos < 2 x 10⁹/l y/o un recuento plaquetario < 100 x 10⁹/l

-    tienen neuropatía sensorial periférica con deterioro funcional antes del primer ciclo

-    tienen insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

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Oxaliplatino sólo se debe usar en unidades especializadas en oncología y se debe administrar bajo la supervisión de un oncólogo experimentado.

Insuficiencia renal

Debido a la limitada información sobre seguridad en pacientes con insuficiencia renal moderada, sólo se considerará la administración tras evaluar adecuadamente la relación beneficio/riesgo para el paciente.

En esta situación, se debe vigilar estrechamente la función renal y ajustar la dosis según la toxicidad.

Reacciones de hipersensibilidad

Debe garantizarse una vigilancia especial de los pacientes con antecedentes de manifestaciones alérgicas a otros productos que contienen platino. En caso de aparición de manifestaciones de tipo anafiláctico, se debe interrumpir la perfusión y emprender un tratamiento sintomático apropiado. La re-administración de oxaliplatino está contraindicada en estos pacientes. Con todos los compuestos de platino se han notificado reacciones cruzadas, a veces mortales.

En caso de producirse una extravasación de oxaliplatino, se debe interrumpir inmediatamente la perfusión e iniciar el tratamiento sintomático local habitual en estas situaciones.

Síntomas neurológicos

Se debe vigilar atentamente la toxicidad neurológica del oxaliplatino, especialmente si se administra conjuntamente con otros medicamentos con toxicidad neurológica específica. Se debe realizar una exploración neurológica antes de cada administración y periódicamente después.

En pacientes que desarrollen disestesia laringofaríngea aguda (ver sección 4.8) durante o en las horas siguientes a la perfusión de 2 horas, la siguiente perfusión de oxaliplatino se administrará en 6 horas.

Neuropatía _ periférica

Si se producen síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), la dosis siguiente de oxaliplatino recomendada deberá basarse en la duración y gravedad de estos síntomas:

-    Si los síntomas duran más de siete días y son molestos, la dosis posterior de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m² (tratamiento del cáncer metastásico) o a 75 mg/m² (tratamiento adyuvante).

-    Si las parestesias sin alteración funcional se mantienen hasta el ciclo siguiente, la dosis posterior de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m² (tratamiento del cáncer metastásico) o a 75 mg/m² (tratamiento adyuvante).

-    Si las parestesias con alteración funcional se mantienen hasta el ciclo siguiente, se interrumpirá el oxaliplatino.

-    Si estos síntomas mejoran tras la interrupción del tratamiento con oxaliplatino, podrá considerarse reanudar el tratamiento.

Se debe informar a los pacientes de la posibilidad de síntomas persistentes de neuropatía sensorial periférica después de finalizar el tratamiento. Las parestesias moderadas de tipo localizado o las parestesias que interfieran con actividades funcionales pueden continuar hasta 3 años después de la finalización del tratamiento, cuando éste se administra como tratamiento adyuvante.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)

Se han notificado casos de Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR) en pacientes tratados con oxaliplatino en quimioterapia de combinación. El SLPR es un trastorno raro, reversible, de desarrollo neurológico rápido, que puede incluir convulsiones, hipertensión, dolor de cabeza, confusión, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos (ver sección 4.8). El diagnóstico del SLPR se basa en la confirmación mediante imágenes del cerebro, preferiblemente por resonancia magnética.

Náuseas, vómitos, diarrea y deshidratación

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Los efectos tóxicos gastrointestinales, que se manifiestan como náuseas y vómitos, precisan la administración profiláctica y/o terapéutica de tratamiento antiemético (ver sección 4.8).

En caso de diarrea o vómitos graves, especialmente cuando oxaliplatino se administra en combinación con 5-fluorouracilo (5 FU), pueden producirse deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipopotasemia, acidosis metabólica y deterioro de la función renal.

Si se produce toxicidad hematológica (neutrófilos < 1,5 * 10⁹/l o plaquetas < 50 * 10⁹/l), se debe retrasar la administración del siguiente ciclo de tratamiento hasta que los valores hematológicos vuelvan a niveles aceptables. Se debe efectuar un recuento sanguíneo completo con recuento diferencial de leucocitos antes del inicio del tratamiento y de cada siguiente ciclo.

Debe informarse adecuadamente a los pacientes del riesgo de diarrea/vómitos, mucositis/estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino y 5-fluorouracilo, de modo que sean conscientes de la necesidad de acudir urgentemente al médico responsable de su tratamiento para que éste instaure las medidas pertinentes. Si se produce mucositis/estomatitis, con o sin neutropenia, se debe retrasar el siguiente tratamiento hasta que el cuadro de mucositis/estomatitis mejore y alcance un grado igual o inferior a 1 y/o hasta que el recuento de neutrófilos sea > 1,5 * 10⁹/l.

Cuando oxaliplatino se administra en combinación con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico (AF)), se deben efectuar los ajustes de dosis habituales en caso de aparición de efectos tóxicos relacionados con 5-fluorouracilo.

Si se produce diarrea de grado 4, neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0 * 10⁹/l), trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50 * 10⁹/l), se debe reducir la dosis de oxaliplatino de 85 mg/m² a 65 mg/m² (tratamiento de un cáncer metastásico) o a 75 mg/m² (tratamiento adyuvante), además de reducir la dosis de 5-fluorouracilo (5 FU).

En caso de síntomas respiratorios inexplicables, como tos no productiva, disnea, estertores o infiltrados pulmonares radiológicos, se debe interrumpir la administración de oxaliplatino hasta que otras pruebas pulmonares descarten una enfermedad pulmonar intersticial (ver sección 4.8).

Hepáticos

En caso de resultados anómalos de las pruebas de función hepática o de hipertensión portal, que no sean consecuencia de metástasis hepática, se considerarán casos muy raros de trastornos vasculares hepáticos inducidos por el fármaco.

Embarazo

Para el uso en mujeres embarazadas, ver sección 4.6.

Fertilidad

En los estudios preclínicos se observaron efectos genotóxicos con oxaliplatino. Por tanto, se aconseja a los hombres que estén en tratamiento con oxaliplatino que no conciban hijos durante y hasta 6 meses después del tratamiento y que pidan consejo sobre la conservación del esperma antes del tratamiento, debido a la posibilidad de esterilidad por el tratamiento con oxaliplatino, que podría ser irreversible.

Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con oxaliplatino y deben usar un método anticonceptivo eficaz (ver sección 4.6.).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En pacientes a los que se ha administrado una sola dosis de 85 mg/m² de oxaliplatino inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo (5 FU), no se han observado cambios en el nivel de exposición a éste.

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7n vitro, no se ha observado un desplazamiento significativo de la unión de oxaliplatino a las proteínas plasmáticas en presencia de los siguientes medicamentos: eritromicina, salicilatos, granisetrón, paclitaxel y valproato sódico.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

En los estudios preclínicos se observó un efecto genotóxico. Por tanto, se aconseja a los pacientes varones tratados con oxaliplatino que no engendren un hijo hasta 6 meses después del tratamiento con oxaliplatino.

Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con oxaliplatino y hasta 4 meses después del tratamiento; por tanto, deben adoptar medidas anticonceptivas.

Embarazo

Hasta la fecha, no existen datos disponibles sobre la seguridad de la utilización de oxaliplatino en mujeres embarazadas. En los estudios en animales se ha observado toxicidad sobre la reproducción (ver sección 5.3). En base a los resultados de los estudios en animales y a la acción farmacológica del compuesto, se desaconseja el uso de oxaliplatino durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. La administración de oxaliplatino sólo puede considerarse tras la evaluación de la relación beneficio/riesgo para el feto y con el consentimiento de la paciente.

Lactancia

No se ha estudiado la excreción de oxaliplatino en la leche materna. La lactancia está contraindicada durante el tratamiento con oxaliplatino.

Fertilidad

Oxaliplatino puede tener efecto sobre la fertilidad (ver sección 4.4).

En base a la acción farmacológica del compuesto, el oxaliplatino puede provocar infertilidad. Se debe consultar a los pacientes varones sobre la conservación de esperma.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, el tratamiento con oxaliplatino puede producir un aumento del riesgo de mareos, náuseas y vómitos, y otros síntomas neurológicos que afectan a la marcha y al equilibrio, y tener una ligera o moderada influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Las alteraciones de la visión, en particular una pérdida transitoria de la visión (reversible tras la suspensión del tratamiento), pueden afectar a la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas. Por tanto, se debe advertir a los pacientes sobre las posibles consecuencias de estos efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas tras la administración combinada de oxaliplatino y 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) fueron gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis), hematológicas (neutropenia, trombocitopenia) y neurológicas (neuropatía sensorial periférica aguda y por acumulación de dosis). En general, estas reacciones adversas fueron más frecuentes y graves en aquellos pacientes tratados con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF que en los tratados con 5-FU/AF solo.

Las frecuencias descritas en la siguiente tabla proceden de los ensayos clínicos en indicación de tratamiento para enfermedad metastásica y tratamiento adyuvante (con 416 y 1.108 pacientes

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incluidos, respectivamente, en los grupos de tratamiento con oxaliplatino + 5-FU/AF) y de la experiencia post-comercialización.

Las frecuencias de esta tabla se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Después de la tabla se proporcionan detalles adicionales.

Clasificación por sistemas y órganos MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Infecciones e infestaciones *	- -Infecciones	-    Rinitis -    Infecciones del tracto respiratorio superior -    Sepsis neutropénica
Trastornos de la sangre y del sistema linfático*	-    Anemia -    Neutropenia -    Trombocitopenia -    Leucopenia -    Linfopenia	- Neutropenia febril		-    Trombocitopenia inmunoalérgica -    Anemia hemolítica
Trastornos del sistema inmunológico*	- Alergia/ reacciones alérgicas+
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	-    Anorexia -    Hiperglucemia -    Hipopotasemia -    Hipernatremia	- Deshidratación	- Acidosis metabólica
Trastornos psiquiátricos		-    Depresión -    Insomnio	- Nerviosismo
Trastornos del sistema nervioso*	-    Neuropatía sensorial periférica -    Alteraciones sensoriales -    Disgeusia -    Dolor de cabeza	-    Mareos -    Neuritis motora -    Meningitis		-    Disartria -    Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) (ver sección 4.4)
Trastornos oculares		-    Conjuntivitis -    Alteraciones de la visión		-    Reducción transitoria de la agudeza visual -    Alteraciones del campo visual -    Neuritis óptica -    Pérdida transitoria de visión, reversible tras la interrupción del tratamiento
Trastornos del oído y del laberinto			- Ototoxicidad	- Sordera

Trastornos vasculares		-    Hemorragia -    Rubor -    Trombosis venosa profunda -    Hipertensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	-    Disnea -    Tos -    Epistaxis	-    Hipo -    Embolia pulmonar		-    Enfermedad pulmonar intersticial (algunas veces mortal) -    Fibrosis pulmonar**
Trastornos gastrointestinales *	-    Náuseas -    Diarrea -    Vómitos -    Estomatitis/ mucositis -    Dolor abdominal -    Estreñimiento	-    Dispepsia -    Reflujo gastroesofágico -    Hemorragia gastrointestinal -    Hemorragia rectal	-    Íleo -    Obstrucción intestinal	-    Colitis incluyendo diarrea producida por Clostridium difficile -    Pancreatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	-    Alteraciones de la piel -    Alopecia	-    Exfoliación de la piel (pej. síndrome de manos y pies) -    Rash eritematoso -    Rash -    Hiperhidrosis -    Alteraciones de las uñas
Trastornos musculoesquelétic os y del tejido conjuntivo	- Dolor de espalda	-    Artralgia -    Dolor de huesos
Trastornos renales y urinarios		-    Disuria -    Hematuria -    Frecuencia de micción alterada
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	-    Fatiga, -    Fiebre++ -    Astenia -    Dolor -    Reacciones en el punto de inyección+++	- Dolor en el pecho

*Ver la sección con información detallada que se incluye a continuación.

** Ver sección 4.4.

+ Muy frecuentes: alergia/reacciones alérgicas frecuentes, a veces mortales, que se producen principalmente durante la perfusión (reacciones alérgicas frecuentes, tales como exantema cutáneo, en particular urticaria, conjuntivitis, rinitis).

Reacciones anafilácticas frecuentes, incluyendo broncoespasmo, sensación de dolor de pecho, angioedema, hipotensión y shock anafiláctico.

++ Fiebre muy frecuente, escalofríos (temblores), ya sean de origen infeccioso (con o sin neutropenia febril) o posiblemente de origen inmunológico.

+++ Se han registrado reacciones en la zona de inyección, entre ellas, dolor local, enrojecimiento, inflamación y trombosis. La extravasación puede dar lugar a dolor e inflamación locales que pueden ser graves y provocar complicaciones, incluyendo necrosis, especialmente cuando oxaliplatino se perfunde a través de una vena periférica (ver sección 4.4).

Trastornos hepatobiliares

Muy raros (< 1/10.000):

Síndrome de obstrucción sinusoidal hepático, también conocido como enfermedad veno-oclusiva hepática, o manifestaciones patológicas relacionadas con estos trastornos hepáticos, que incluyen peliosis hepática, hiperplasia nodular regenerativa, fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden ser hipertensión portal y/o aumento de transaminasas.

Trastornos renales y urinarios

Muy raros (< 1/10.000):

Necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Incidencia por paciente (%), por grado

Oxaliplatino y 5-FU/AF 85 mg/m2	Tratamiento metastásico			Tratamiento adyuvante
cada 2 semanas	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4
Anemia	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
T rombocitopenia	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febril	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Sepsis neutropénica	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Experiencia post-comercialización con frecuencia desconocida Síndrome urémico hemolítico

Trastornos gastrointestinales

Incidencia por paciente (%), por grado

Oxaliplatino y 5-FU/AF 85 mg/m2	Tratamiento metastásico			Tratamiento adyuvante
cada 2 semanas	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4
Náuseas	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vómitos	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucositis / estomatitis	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Está indicado el uso profiláctico y/o terapéutico con antieméticos potentes.

En caso de diarrea o vómitos graves, especialmente cuando oxaliplatino se administra en combinación con 5-fluorouracilo, puede producirse deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipopotasemia, acidosis metabólica y deterioro de la función renal (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema nervioso

La toxicidad limitante de la dosis de oxaliplatino es neurológica. Esto conlleva una neuropatía sensorial periférica caracterizada por disestesias y/o parestesias en las extremidades, con o sin calambres, a menudo desencadenadas por el frío. Estos síntomas aparecen hasta en un 95% de los pacientes tratados. La duración de estos síntomas, que suelen disminuir entre los ciclos de tratamiento, aumenta con el número de ciclos de tratamiento.

La aparición de dolor y/o trastornos funcionales conllevan, según la duración de los síntomas, a un ajuste de dosis, o incluso a la suspensión del tratamiento (ver sección 4.4).

Estos trastornos funcionales incluyen dificultad de ejecución de movimientos delicados y es posiblemente consecuencia de alteraciones sensoriales. El riesgo de aparición de síntomas persistentes en el caso de una dosis acumulada de 850 mg/m² (10 ciclos) es aproximadamente del 10% y del 20% en el caso de una dosis acumulada de 1.020 mg/m2 (12 ciclos).

En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o remiten totalmente tras la interrupción del tratamiento. En su empleo como tratamiento adyuvante en el cáncer de colon, 6 meses después de la suspensión del tratamiento, el 87% de los pacientes no manifestaba síntomas o éstos eran leves. Después de hasta 3 años de seguimiento, alrededor del 3% de los pacientes presentaba parestesias localizadas persistentes de intensidad moderada (2,3%) o bien parestesias que pueden interferir con las actividades funcionales (0,5%).

Se han comunicado manifestaciones neurosensoriales agudas (ver sección 5.3). Empiezan tras varias horas de administración y a menudo ocurren tras exposición al frío. Normalmente se manifiestan como parestesia, disestesia e hipoestesia transitorias. El síndrome agudo de disestesia faringolaríngea aparece en el 1-2% de los pacientes y se caracteriza por sensaciones subjetivas de disfagia y disnea/sensación de sofoco, sin ninguna evidencia objetiva de distrés respiratorio (ausencia de cianosis o hipoxia), o de laringoespasmo o broncoespasmo (ausencia de estridor o sibilancia). Aunque en estos casos se han administrado se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores, los síntomas revierten rápidamente incluso en ausencia de tratamiento. La prolongación del tiempo de perfusión ayuda a reducir la incidencia de este síndrome (ver sección 4.4). Ocasionalmente se han observado otros síntomas que incluyen espasmos en la mandíbula/espasmos musculares/contracciones musculares involuntarias/crispamiento muscular/mioclonía, coordinación anormal/forma de andar

anormal/ataxia/trastomos del equilibrio, opresión en la garganta o en el pecho/presión/malestar/dolor. Además, pueden asociarse disfunciones del nervio craneal, o incluso ocurrir como un suceso aislado, como ptosis, diplopía, afonía/disfonía/ronquera, algunas veces descritas como parálisis de las cuerdas vocales, sensación anormal en la lengua o disartria, algunas veces descrita como afasia, neuralgia trigeminal /dolor facial/dolor ocular, disminución de la agudeza visual, alteración del campo visual.

Durante el tratamiento con oxaliplatino se han notificado otros síntomas neurológicos, como disartria, pérdida de los reflejos tendinosos profundos y signo de Lhermitte. También se han comunicado casos aislados de neuritis óptica.

Experiencia post-comercialización de frecuencia desconocida Convulsiones

Trastornos del sistema inmunológico

Incidencia por pacientes (%), por grado

Oxaliplatino y 5 FU/AF 85 mg/m2	Tratamiento metastásico			Tratamiento adyuvante
cada 2 semanas	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4
Reacciones alérgicas/Alergia	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

4.9 Sobredosis

No hay un antídoto conocido para oxaliplatino. Es de esperar que en los casos de sobredosis se produzca una exacerbación de las reacciones adversas. Se debe proceder a monitorizar los parámetros hematológicos del paciente y administrar un tratamiento sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos, compuestos de platino.

Código ATC: L01XA 03

Oxaliplatino es un medicamento antineoplásico perteneciente a una nueva clase de compuestos de platino en los que el átomo de platino se encuentra formando un complejo con 1,2-diaminociclohexano (DACH) y con un grupo oxalato.

Oxaliplatino es un enantiómero único, el cis-[oxalato(trans-l-1,2-DACH)platino].

Oxaliplatino presenta un amplio espectro de citotoxicidad in vitro y de actividad antitumoral in vivo en diversos sistemas tumorales modelo, incluidos modelos de cáncer colorrectal humano. Oxaliplatino también muestra actividad in vitro e in vivo en algunos modelos resistentes a cisplatino.

Se ha observado una acción citotóxica sinérgica del medicamento cuando se combina con 5-fluorouracilo, tanto in vitro como in vivo.

Aunque el mecanismo de acción de oxaliplatino no ha sido completamente dilucidado, los estudios muestran que los derivados acuosos generados a partir de su biotransformación interactúan con el ADN para formar enlaces cruzados tanto inter como intracatenarios, lo que da lugar a una interrupción de la síntesis de ADN con los consiguientes efectos citotóxicos y antitumorales.

La eficacia de oxaliplatino (85 mg/m² repetidos cada dos semanas) en combinación con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico, se ha notificado en tres estudios clínicos:

-    Como tratamiento de primera línea: en el estudio comparativo de fase III EFC2962, con dos grupos de tratamiento, se asignaron de forma aleatoria 420 pacientes para recibir, bien solamente 5-FU/AF (LV5FU2, N=210), bien una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210).

-    En pacientes pretratados: en el estudio comparativo de fase III EFC4584, con tres grupos de tratamiento, se asignaron de forma aleatoria 821 pacientes que no respondían a una combinación de irinotecán (CPT-11) + 5-FU/AF para recibir sólo 5-FU/AF (LV5FU2, N=275), oxaliplatino en monoterapia (N=275) o una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271).

-    Finalmente, en el estudio de fase II no controlado EFC2964 se incluyeron pacientes que no respondían al tratamiento con 5-FU/AF, y se les trató con una combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Los dos ensayos clínicos randomizados como tratamiento de primera línea EFC2962 y en pacientes pretratados EFC4584, revelaron un aumento significativo de la tasa de respuesta y una prolongación de la supervivencia sin progresión (SSP) de la enfermedad/tiempo transcurrido hasta la progresión (TTP), en comparación con el tratamiento con 5-FU/AF sólo. En el estudio EFC4584, realizado en pacientes pretratados que no respondían al tratamiento, la diferencia observada en la mediana de la supervivencia global (SG) entre la combinación de oxaliplatino y el 5-FU/AF no alcanzó significación estadística.

Tasa de respuesta con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Tasa de respuesta, % (IC del 95%) revisión radiológica independiente, análisis por intención de tratar	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino En monoterapia
Tratamiento de primera línea EFC2962	22 (16-27)	49 (42-46)	NP*
Evaluación de la respuesta cada 8 semanas	Valor de p = 0,0001
Pacientes pretratados EFC4584 (que no respondían a CPT-11 + 5-FU/AF)	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6-15,5)	1,1 (0,2-3,2)
Evaluación de la respuesta cada 6 semanas	Valor de p < 0,0001
Pacientes pretratados EFC2964 (que no respondían a 5-FU/AF) Evaluación de la respuesta cada 12 semanas	NP*	23 (13-36)	NP*

* NP: No procede.

Mediana de la supervivencia sin progresión (SSP) de la enfermedad /mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión (TTP) con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Mediana de SSP / TTP	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino
Meses (IC del 95%) revisión radiológica independiente, análisis por intención de tratar			En monoterapia

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Tratamiento de primera línea EFC2962 (SSP)	6,0 (5,5-6,5)	8,2 (7,2-8,8)	NP*
	Valor de p, rangos logarítmicos = 0,0003
Pacientes pretratados EFC4584 (TTP) (que no respondían a CPT-11 + 5-FU/AF)	2,6 (1,8-2,9)	5,3 (4,7-6,1)	2,1 (1,6-2,7)
	Valor de p, rangos logarítmicos < 0,0001
Pacientes pretratados EFC2964		5,1 (3,1-5,7)
(que no respondían a 5-FU/AF)	NP*		NP*

NP: No procede.

Mediana de la supervivencia global (SG) con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Mediana de la SG, meses (IC del 95%) Análisis por intención de tratar	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino En monoterapia
Tratamiento de primera línea EFC2962	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	NP*
	Valor de p, rangos logarítmicos = 0,12
Pacientes pretratados EFC4584 (TTP) (que no respondían a CPT-11 + 5-FU/AF)	8,8 (7,3-9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8,1 (7,2-8,7)
	Valor de p, rangos logarítmicos = 0,09
Pacientes pretratados EFC2964 (que no respondían a 5-FU/AF)	NP*	10,8 (9,3-12,8)	NP*

* NP: No procede.

En pacientes pretratados (EFC4584), que eran sintomáticos en condiciones basales, una mayor proporción de pacientes tratados con oxaliplatino y 5-FU/AF presentaron una mejoría significativa de los síntomas relacionados con la enfermedad en comparación con los tratados solamente con 5-FU/AF (27,7% frente a 14,6%, p = 0,0033).

En pacientes no pretratados (EFC2962), no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento en ninguno de los parámetros relativos a calidad de vida. No obstante, las puntuaciones de calidad de vida fueron generalmente mejores en el grupo control en lo que se refiere a las mediciones del estado global de salud y el dolor, y peores en el grupo tratado con oxaliplatino en cuanto a náuseas y vómitos.

En el estudio comparativo de fase III MOSAIC sobre tratamiento adyuvante (EFC3313), 2.246 pacientes con cáncer de colon (899 en estadio II / B2 de Duke y 1.347 en estadio III / C de Duke), previamente sometidos a una resección completa del tumor primario, fueron asignados de forma aleatoria para recibir sólo 5-FU/AF (LV5FU2, N=1123 (B2/C = 448/675)) o una combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1123 (B2/C = 451/672)).

Supervivencia sin enfermedad a los 3 años en el ensayo EFC 3313 (análisispor intención de tratar)*

Porcentaje de supervivientes sin enfermedad a los 3 años (IC del 95%)	73,3 (70,6-75,6)	78,7 (76,2-81,1)
Razón de riesgos instantáneos (IC del 95%)	0,76 (0,64-0,89)
Prueba de rangos logarítmicos estratificada	p = 0,0008

* mediana del seguimiento: 44,2 meses (todos los pacientes fueron seguidos durante un mínimo de 3 años).

El estudio demostró una ventaja global significativa en cuanto a la supervivencia sin enfermedad a los 3 años para la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4) con respecto al tratamiento con 5-FU/AF (LV5FU2) solo.

Supervivencia sin enfermedad a los 3 años en el ensayo EFC3313 (análisis por intención de tratar) * en función del estadio de la enfermedad__

Estadío en el que se encontraban los pacientes	Estadio II: (B2 de Duke)		Estadio III (C de Duke)
Grupo de tratamiento	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentaje de supervivientes sin enfermedad a los 3 años (IC del 95%)	84,3 (80,9-87,7)	87,4 (84,3-90,5)	65,8 (62,1-69,5)	72,8 (69,4-76,2)
Razón de riesgos instantáneos (IC del 95%)	0,79 (0,57-1,09)		0,75 (0,62-0,90)
Prueba de rangos logarítmicos estratificada	p = 0,151		p = 0,002

* mediana del seguimiento: 44,2 meses (todos los pacientes fueron seguidos durante un mínimo de 3 años).

Supervivencia global (análisispor intención de tratar):

En el momento en el que se realizó el análisis de la supervivencia sin enfermedad a los 3 años, que era el criterio principal de valoración del ensayo MOSAIC, el 85,1% de los pacientes del grupo tratado con FOLFOX4 aún estaban vivos, frente a un 83,8% de los del grupo tratado con LV5FU2. Esto se tradujo en una reducción global del riesgo de mortalidad del 10% a favor del tratamiento con FOLFOX4, aunque dicha reducción no alcanzó significación estadística (razón de riesgos instantáneos = 0,90).

Las cifras fueron 92,2% frente a 92,4% en la subpoblación en estadio II (B2 de Duke) (razón de riesgos instantáneos = 1,01) y 80,4% frente a 78,1% en la subpoblación en estadio III (C de Duke) (razón de riesgos instantáneos = 0,87) para los tratamientos con FOLFOX4 y con LV5FU2, respectivamente.

Se ha evaluado el oxaliplatino en monoterapia en población pediátrica en 2 estudios de fase I (69 pacientes) y 2 de fase II (90 pacientes). Se ha tratado a un total de 159 pacientes pediátricos (7 meses-22 años de edad) con tumores sólidos. No se ha determinado la eficacia de oxaliplatino en monoterapia en las poblaciones pediátricas tratadas. El reclutamiento en ambos estudios de fase II se detuvo por ausencia de respuesta tumoral.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No se han determinado las características farmacocinéticas de los compuestos activos individuales. A continuación se indican los parámetros farmacocinéticos del platino ultrafiltrable, que representa una mezcla de todas las formas de platino libres, activas e inactivas, generadas tras una perfusión de oxaliplatino de 2 horas de duración a dosis de 130 mg/m² cada tres semanas durante 1 a 5 ciclos, y de oxaliplatino a dosis de 85 mg/m² cada dos semanas durante 1 a 3 ciclos:

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Resumen de las estimaciones relativas a los parámetros farmacocinéticos del platino en un ultrafiltrado tras múltiples perfusiones de oxaliplatino en dosis de 85 mg/m² cada dos semanas o de 130 mg/m² cada tres semanas

Dosis	C . max	AUC 0-48	AUC	11/2a	t1/2p	11/2y	V ss	CL
	gg/ml	gg*h/ml	gg*h/ml	h	h	h	l	l/h
85 mg/m2
Media	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
DE	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m2
Media	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
DE	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Los valores medios del AUC_0-48 y de la C_máx se determinaron en el ciclo 3 (85 mg/m²) o en el ciclo 5 (130 mg/m²).

Los valores medios del AUC, el V_ss, el CL y el CL_R0-48 se determinaron en el ciclo 1.

Los valores de la C_final, la C_máx, el AUC, el AUC_0-48, el V_ss y el CL se determinaron mediante análisis no compartimentales.

Los valores de 1_1/2a, 1_1/2p, t _1/2y se determinaron mediante análisis compartimentales (ciclos 1-3 combinados).

Al final de una perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado se encuentra en la circulación sistémica y el 85% restante se está distribuyendo rápidamente por los tejidos o eliminando por la orina. La unión irreversible a los hematíes y al plasma da lugar a semividas que están próximas al proceso de renovación natural de los hematíes y de la seroalbúmina. No se observó una acumulación en el ultrafiltrado plasmático tras la administración de dosis de 85 mg/m² cada dos semanas o de 130 mg/m² cada tres semanas, y en esta matriz el equilibrio se alcanzó en el ciclo 1. La variabilidad inter e intraindividual es, generalmente, baja.

Se considera que la biotransformación in vitro se debe a un proceso de degradación no enzimática y no hay datos que indiquen que el anillo diaminociclohexano (DACH) sufra un metabolismo mediado por el citocromo P450.

Oxaliplatino sufre un amplio metabolismo en los pacientes y, al finalizar una perfusión de 2 horas de duración, no se detectó medicamento inalterado en el ultrafiltrado plasmático. Se han identificado en la circulación sistémica varios productos citotóxicos resultado del metabolismo, incluidas las formas de platino monocloro-, dicloro- y diacuo-DACH, junto con varios conjugados inactivos en momentos de evaluación posteriores.

El platino se excreta predominantemente por la orina y se elimina fundamentalmente en las 48 horas siguientes a la administración.

Al quinto día, se recuperó aproximadamente el 54% de la dosis total en la orina y <3% en las heces.

En insuficiencia renal, se observó una disminución significativa del aclaramiento, de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h, junto con un descenso estadísticamente significativo del volumen de distribución, de 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 l. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento plasmático.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los órganos diana identificados en las especies estudiadas en los ensayos preclínicos (ratones, ratas, perros y/o monos) con dosis únicas y dosis múltiples, fueron la médula ósea, sistema gastrointestinal, riñón, testículos, sistema nervioso y corazón. Los efectos tóxicos sobre los órganos diana observados en los animales concuerdan con los producidos por otros medicamentos que contienen platino en su composición y por los medicamentos citotóxicos inductores de daños en el ADN utilizados para el

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tratamiento de cánceres en seres humanos, con la excepción de los efectos cardiacos. Sólo se observaron efectos cardiacos en el perro y consistieron en alteraciones electrofisiológicas con fibrilación ventricular mortal. La cardiotoxicidad se considera específica del perro, no sólo por ser la única especie en la que se observó, sino también porque dosis similares a las que produjeron efectos cardiotóxicos mortales en los perros (150 mg/m²) fueron bien toleradas por los seres humanos.

Estudios preclínicos con neuronas sensitivas de rata sugieren que los síntomas neurosensitivos agudos relacionados con oxaliplatino pueden implicar una interacción con los canales de Na+ voltaje-dependientes.

Oxaliplatino fue mutagénico y clastogénico en los sistemas experimentales en mamíferos y produjo toxicidad fetoembrionaria en las ratas. Oxaliplatino se considera un probable carcinógeno, aunque no se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa monohidrato

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Oxaliplatino puede ser administrado conjuntamente con ácido folínico (AF) vía una línea en Y.

No mezclar con soluciones o medicamentos alcalinos, en particular 5-fluorouracilo, productos de ácido folínico que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros medicamentos. Los medicamentos alcalinos o sus soluciones pueden afectar adversamente la estabilidad de oxaliplatino (ver sección 6.6).

No diluir para la perfusión con soluciones salinas u otras soluciones que contengan iones cloruro (incluido cloruro de calcio, potasio o sodio)

No mezclar con otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión o línea de perfusión (ver sección 6.6).

No usar equipos de inyección que contengan aluminio.

6.3    Período de validez

Medicamento acondicionado para la venta:

24 meses.

Preparación de la perfusión:

Tras la dilución en una solución de glucosa al 5%, se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante un máximo de 24 horas a 2°C a 8°C y durante 6 horas a 25°C. Desde un punto de vista microbiológico, el preparado para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, las condiciones y tiempos de conservación antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2°C a 8°C salvo que la dilución haya tenido lugar bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Medicamento acondicionado para la venta:

Conservar por debajo de 25°C.

No refrigerar o congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio (tipo I) transparente con tapón de goma de bromobutilo, cerrado con sello de aluminio y cápsula de polipropileno.

El vial se acondicionará con o sin funda protectora.

Tamaños de envase:

1 vial de 10 ml 1 vial de 20 ml 1 vial de 40 ml

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjóróur Islandia

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

74.655

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Septiembre 2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2012