RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

OROMIC 100 mg cápsulas

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 100 mg de itraconazol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula

Las cápsulas son rosas y azules y contienen pellets en su interior.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

OROMIC cápsulas está indicado en el tratamiento de las siguientes infecciones fungicas (ver sección 5.1):

-Tratamientos de corta duración

Candidiasis vulvovaginal, pitiriasis versicolor, dermatofitosis, queratitis fúngica y candidiasis oral

-Tratamientos de larga duración

•    onicomicosis causadas por dermatofitos y/o levaduras

•    en la aspergilosis y candidiasis sistémicas

•    criptococosis (incluyendo meningitis criptocócica). En pacientes inmunocomprometidos con cripotococosis y en todos los pacientes con criptococosis del sistema nervioso central únicamente está indicado cuando el tratamiento de primera elección ha sido considerado inapropiado o se ha comprobado que es ineficaz

•    histoplasmosis

•    esporotricosis

•    paracoccidioidomicosis

•    blastomicosis y otras micosis sistémicas o tropicales menos frecuentes.

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antifúngicos 4. 2    Posología y forma de administración

Para obtener una máxima absorción, es esencial administrar las cápsulas inmediatamente después de una comida.

Las cápsulas deben tragarse enteras.

Indicaciones ginecológicas
Indicaciones	Dosis	Duración del tratamiento
• Candidiasis vulvovaginal	200 mg 2 veces/día ó 200 mg 1 vez /día	1 día ó 3 días

Indicaciones dermatológicas /mucosas/ oftalmológicas
Indicaciones	Dosis	Duración del tratamiento
• Pitiriasis versicolor	200 mg 1 vez/día	7 días
• Dermatofitosis	200 mg 1 vez/día ó 100 mg 1 vez/día	7 días ó 15 días (1)
• Candidiasis oral	100 mg 1 vez/día	15 días
En algunos pacientes inmunocomprometidos, p.ej., neutropénicos, SIDA o pacientes trasplantados, la biodisponibilidad oral de itraconazol puede estar disminuida. Por lo tanto, puede ser necesario doblar las dosis.
• Queratitis fungica	200 mg 1 vez/día	21 días. La duración del tratamiento deberá ajustarse a la respuesta clínica

(1) En zonas altamente queratinizadas como tinea pedís y tinea manus se requieren 200 mg dos veces al día durante 7 días, ó 100 mg al día durante 30 días.

• Onicomicosis: Se pueden seguir dos pautas de tratamiento diferentes: tratamiento pulsátil o tratamiento continuo.

- Tratamiento pulsátil (ver tabla a continuación):

Un tratamiento pulsátil consiste en la administración de dos cápsulas dos veces al día (200 mg dos veces al día) durante una semana.

En las infecciones de las uñas de las manos se recomiendan dos tratamientos pulsátiles, y en las infecciones de las uñas de los pies tres tratamientos pulsátiles. Los tratamientos pulsátiles se separan siempre por intervalos de tres semanas sin tratamiento. La respuesta clínica llegará a evidenciarse con el crecimiento de las uñas, después de la discontinuación del tratamiento.

Lugar de la onicomicosis	Semana 1	Semana Semana Semana 2 3 4	Semana 5	Semana Semana Semana 6 7 8	Semana 9
Uñas de los pies con o sin afectación de las uñas de las manos	Primer ciclo pulsátil	Sin tratamiento con Itraconazol	Segundo ciclo pulsátil	Sin tratamiento con Itraconazol	Tercero ciclo pulsátil
Solo las uñas de las manos	Primer ciclo pulsátil	Sin tratamiento con Itraconazol	Segundo ciclo pulsátil

- Tratamiento continuo:

Uñas de los pies con o sin afectación de las uñas de las manos: Dos cápsulas al día (200 mg 1 vez al día) durante 3 meses.

La eliminación de itraconazol de los tejidos de la piel y uñas es más lenta que a partir del plasma. La respuesta clínica y antifungica óptima se alcanza 2 a 4 semanas después de finalizar el tratamiento en infecciones cutáneas, y 6 a 9 meses después de terminar el tratamiento en infecciones de las uñas.

Micosis sistémicas (las dosis recomendadas varían según la infección a tratar).

Indicaciones	Dosis	Duración media del tratamiento1	Observaciones
Aspergilosis	200 mg 1 vez/día	2 - 5 meses	Aumentar la dosis hasta 200 mg 2 veces/día en caso de enfermedad invasiva o diseminada
Candidiasis	100 - 200 mg 1 vez/día	3 semanas - 7 meses	Aumentar la dosis hasta 200 mg 2 veces/día en caso de enfermedad invasiva o diseminada
Criptococcosis no meníngea	200 mg 1 vez/día	2 meses -1 año
Meningitis criptocócica	200 mg 2 veces/día	2 meses -1 año	Terapia de mantenimiento: ver sección 4.4.
Histoplasmosis	200 mg 1 vez/día 200 mg 2 veces/día	8 meses
Esporotricosis	100 mg 1 vez/día	3 meses
Paracoccidioidomi cosis	100 mg 1 vez/día	6 meses	No se dispone de datos sobre eficacia de OROMIC 100 mg cápsulas a estas dosis de tratamiento de paracoccidioidomicosis en pacientes con SIDA.
Cromomicosis	100 - 200 mg 1 vez/día	6 meses
Blastomicosis	100 mg 1 vez/día 200 mg 2 veces/día	6 meses

Uso en pacientes con alteración renal

Los datos disponibles sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficiencia renal son limitados, por lo que se deberá tener cuidado cuando este fármaco se administre en estos pacientes

Uso en pacientes con acidez gástrica disminuida

Los fármacos que neutralizan la acidez gástrica deberán de ser administrados, por lo menos dos horas después de la administración de itraconazol .

En pacientes que presentan aclorhidria o aquellos pacientes que están tomando medicamentos que suprimen la secreción gástrica (ej.: antagonistas-H₂, inhibidores de la bomba de protones) es recomendable administrar itraconazol cápsulas junto con algún refresco de cola (ver secciones 4.4 y 4.5)

Uso en niños

Los datos clínicos sobre la utilización de itraconazol en pacientes pediátricos son limitados, por lo que no se recomienda su uso en niños a menos que el posible beneficio supere el posible riesgo. Ver sección 4.4.

4.3    Contraindicaciones

-Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

-La coadministración de los siguientes fármacos está contraindicado con OROMIC cápsulas (ver también la sección 4.5):

-    Los sustratos metabolizados por CYP3A4 que pueden prolongar el intervalo QT, p. ej., astemizol, bepridilo, cisaprida, dofetilida, levacetilmetadol (levometadil), mizolastina, pimozida, quinidina, sertindol y terfenadina. La administración concomitante puede dar lugar a concentraciones plasmáticas elevadas de estos sustratos, lo que puede conducir a prolongación de QT y casos raros de torsade de pointes.

-    Inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por CYP3A4, como atorvastatina, lovastatina y simvastatina.

-    T riazolam y midazolam oral.

-    Los alcaloides del cornezuelo del centeno, como la dihidroergotamina, la ergometrina (ergonovina), la ergotamina y la metilergometrina (metilergonovina).

-    Eletriptán

-    Nisoldipino.

-Itraconazol no debe ser administrado a pacientes con evidencia de disfunción ventricular tales como insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) o antecedente de ICC excepto para el tratamiento de infecciones en las que peligra la vida del paciente o en otras infecciones graves. Ver sección 4.4.

-Itraconazol no debe usarse durante el embarazo (excepto en casos que supongan una amenaza para la vida). Las mujeres en edad fértil que utilicen OROMIC cápsulas deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos. Se debe evitar el embarazo hasta la siguiente menstruación después de la finalización del tratamiento (ver sección 4.6)

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipersensibilidad cruzada

No hay información con respecto a la hipersensibilidad cruzada entre itraconazol y otros agentes antifúngicos del grupo de los azoles. Se debe de prescribir con precaución itraconazol a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Efectos cardíacos

En un estudio con itraconazol administrado de forma intravenosa en voluntarios sanos, se observó un descenso transitorio asintomático de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo; ésto desapareció antes de la siguiente perfusión. Se desconoce la importancia clínica de estos hechos en las formulaciones vía oral.

Se ha demostrado que itraconazol tiene un efecto inotropo negativo por lo que se ha asociado con casos de insuficiencia cardiaca congestiva. Las notificaciones espontáneas de insuficiencia cardiaca fueron más frecuentes con la dosis diaria total de 400 mg que con dosis diarias inferiores; sugiriendo que el riesgo de insuficiencia cardiaca podría aumentar con la dosis diaria total de itraconazol.

OROMIC no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o con historia de la misma a menos que el beneficio supere claramente el riesgo. En esta valoración individual del beneficio/riesgo deben tenerse en cuenta factores tales como la gravedad de la indicación, régimen de dosificación (ej.: dosis diaria total) y factores de riesgo individuales para la insuficiencia cardiaca congestiva. Estos factores de riesgo incluyen trastornos cardiacos, tales como isquemia, alteración valvular; enfermedad pulmonar importante, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica; insuficiencia renal y otras alteraciones edematosas. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos y síntomas de la insuficiencia cardiaca congestiva, y deberán ser tratados con precaución y monitorizados durante el tratamiento para detectar los signos y síntomas de la misma. Si aparecen estos signos o síntomas durante el tratamiento debe interrumpirse la administración de itraconazol.

Los bloqueantes de los canales del calcio pueden tener un efecto inotropo negativo que puede sumarse al del itraconazol; además itraconazol puede inhibir el metabolismo de los bloqueantes de los canales del calcio. Por lo tanto, se debe tener cuidado cuando se administren itraconazol y bloqueantes de los canales del calcio conjuntamente debido a un incremento del riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva. (Ver sección 4.5).

Efectos hepáticos

Muy raramente se han notificado casos de hepatotoxicidad grave, incluyendo algunos casos de insuficiencia hepática aguda de desenlace mortal, con el uso de itraconazol. La mayor parte de estos casos se produjeron en pacientes con enfermedad hepática previa, que recibieron tratamiento por indicaciones sistémicas, que tenían otras enfermedades importantes y/o que estaban tomando otros fármacos hepatotóxicos. Algunos pacientes no presentaban factores de riesgo evidentes de enfermedad hepática. Algunos de estos casos se observaron en el primer mes de tratamiento, incluso durante la primera semana. En pacientes que reciben tratamiento con itraconazol hay que considerar la monitorización de la función hepática. Se deben dar instrucciones a los pacientes para que comuniquen inmediatamente a su médico la aparición de signos y síntomas indicativos de hepatitis tales como anorexia, náuseas, vómitos, fatiga, dolor abdominal u orina oscura. En estos pacientes se debe interrumpir el tratamiento inmediatamente y realizar pruebas de la función hepática.

En pacientes con aumento de las enzimas hepáticas o enfermedad hepática activa, o en los que hayan experimentado toxicidad hepática con otros fármacos, no se debe iniciar el tratamiento a menos que los beneficios esperados sean superiores al riesgo de lesión hepática. En estos casos es necesario monitorizar los enzimas hepáticos.

Acidez gástrica disminuida

Es perjudicial para la absorción del itraconazol contenido en OROMIC cápsulas una acidez gástrica disminuida. En pacientes que están recibiendo un tratamiento con fármacos que neutralizan la acidez (ej.: hidróxido de aluminio), estos medicamentos deberán de ser administrados, por lo menos dos horas después de la administración de OROMIC cápsulas. En pacientes con aclorhidria tales como algunos enfermos de SIDA y en pacientes tratados con supresores de la secreción ácida (ej.: antagonistas-H₂, inhibidores de la bomba de protones) es recomendable administrar OROMIC cápsulas junto con algún refresco de cola.

Uso en niños

Los datos clínicos sobre el uso de OROMIC cápsulas en pacientes pediátricos son limitados, por lo que no se recomienda su uso en niños a menos que el balance beneficio/riesgo sea favorable.

Uso en ancianos

Los datos clínicos sobre el uso de OROMIC cápsulas en pacientes ancianos son limitados, por lo que no se recomienda el uso en estos pacientes a menos que el posible beneficio supere el posible riesgo.

Pacientes con insuficiencia hepática

Los datos disponibles sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficiencia hepática son limitados, por lo que se deberá tener cuidado cuando este fármaco se administre en estos pacientes. (Ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal

Los datos disponibles sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficiencia renal son limitados, por lo que se deberá tener cuidado cuando este fármaco se administre en estos pacientes. La biodisponibilidad oral del itraconazol puede reducirse en pacientes con insuficiencia renal. Se debe considerar adaptar la dosis.

Pérdida auditiva

Se ha notificado una pérdida transitoria o permanente de la audición en pacientes tomando un tratamiento con itraconazol. Varias de estas notificaciones incluyen la administración concomitante de quinidina que está contraindicada (ver secciones 4.3, 4.5 y 4.8). Generalmente, la pérdida auditiva se soluciona cuando se interrumpe el tratamiento, pero puede persistir en algunos pacientes.

Pacientes inmunocomprometidos

En algunos pacientes inmunocomprometidos (p. ej., neutropénicos, SIDA o pacientes trasplantados), la biodisponibilidad oral de itraconazol cápsulas puede estar disminuida.

Pacientes con infecciones fúngicas sistémicas que supongan una amenaza para la vida

Debido a sus propiedades farmacocinéticas (ver sección 5.2), no se recomienda itraconazol cápsulas para

iniciar el tratamiento en pacientes con infecciones fúngicas sistémicas potencialmente mortales de forma

inmediata.

Pacientes infectados con VIH

En pacientes con SIDA que han recibido tratamiento para una infección fúngica sistémica como la esporotricosis, la blastomicosis, la histoplasmosis o criptococosis (meníngea o no meníngea) y considerados con riesgo de recidiva, el médico responsable debe evaluar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento.

Neuropatía

Si se manifiesta neuropatía atribuible a itraconazol, se debe suspender el tratamiento (ver sección 4.8). Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Resistencia cruzada

En casos de candidiasis sistémica, ante la sospecha de la existencia de cepas de especies de Candida resistentes al fluconazol, no se puede asumir que éstas sean sensibles al itraconazol, por lo tanto se debe comprobar su sensibilidad antes de empezar el tratamiento con itraconazol.

Potencial de interacción

Itraconazol tiene un potencial clínicamente importante de interacciones con otros fármacos. (Ver sección 4.5)

No se debe usar itraconazol hasta 2 semanas después de la suspensión del tratamiento con agentes inductores del CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, Hypericum perforatum (Hierba de San Juan)). El uso de itraconazol con dichos medicamentos puede conducir a niveles plasmáticos subterapéuticos de itraconazol y de este modo al fracaso del tratamiento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Fármacos que afectan la absorción de itraconazol

Los fármacos que reducen la acidez gástrica pueden limitar la absorción del itraconazol contenido en itraconazol cápsulas (ver sección 4.2). Los fármacos que neutralizan la acidez gástrica deberán de ser administrados, por lo menos dos horas después de la administración de itraconazol cápsulas.

En pacientes tratados con supresores de la secreción ácida es recomendable administrar itraconazol cápsulas junto con algún refresco de cola.

Fármacos que afectan al metabolismo de itraconazol

Itraconazol se metaboliza principalmente a través del citocromo CYP3A4. Se han llevado a cabo estudios con rifampicina, rifabutin y fenitoina, que son potentes inductores enzimáticos de CYP3A4. No se recomienda la combinación de itraconazol con estos potentes inductores enzimáticos, ya que en estos estudios la biodisponibilidad del itraconazol e hidroxi-itraconazol disminuyó de una manera tan amplia que la eficacia podría reducirse considerablemente. No se dispone de datos en firme de estudios realizados con otros inductores enzimáticos tales como carbamazepina, Hypericum perforatum (Hierba de San Juan), fenobarbital e isoniazida, pero cabe esperar efectos similares.

Los inhibidores potentes de esta enzima, tales como ritonavir, indinavir, claritromicina y eritromicina, pueden aumentar la biodisponibilidad de itraconazol.

Efectos del itraconazol en el metabolismo de otros fármacos

Itraconazol puede inhibir el metabolismo de los fármacos metabolizados por la familia del citocromo 3A. Esto puede dar como resultado un aumento y/o una prolongación de sus efectos, incluyendo sus efectos secundarios. Cuando se usa medicación simultánea, debe consultarse la ficha técnica correspondiente para obtener información sobre la vía metabólica. Después de interrumpido el tratamiento, las concentraciones plasmáticas de itraconazol disminuyen gradualmente, dependiendo de la dosis y de la duración del tratamiento (ver sección 5.2). Ésto debe de tenerse en cuenta cuando se considere el efecto inhibidor de itraconazol en la medicación concomitante.

Están contraindicados con itraconazol los siguientes fármacos (ver sección 4.3):

•    Astemizol, bepridilo, cisaprida, dofetilida, levacetilmetadol (levometadil), mizolastina, pimozida, quinidina, sertindol y terfenadina, porque la coadministración puede dar lugar a concentraciones plasmáticas elevadas de estos sustratos, lo que puede conducir a la prolongación de QT y casos raros de torsade de pointes.

•    Inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por CYP3A4, como atorvastatina, lovastatina y simvastatina.

•    Triazolam y midazolam oral.

•    Los alcaloides del cornezuelo del centeno, como la dihidroergotamina, la ergometrina (ergonovina), la ergotamina y la metilergometrina (metilergonovina).

•    Eletriptán

•    Nisoldipino

Se debe de tener precaución cuando se administre itraconazol y bloqueantes de los canales del calcio conjuntamente debido al aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva. Además de las posibles interacciones farmacocinéticas debidas a la enzima metabolizadora del fármaco, CYP3A4, los bloqueantes de los canales del calcio, pueden tener efectos inotropos negativos que pueden sumarse a los del itraconazol. (ver sección 4.4).

Los siguientes fármacos deberán utilizarse con precaución y sus concentraciones plasmáticas, efectos o efectos secundarios deberían ser monitorizados. Si se co-administran con itraconazol, su dosis se deberá reducir si fuera necesario:

•    Anticoagulantes orales;

•    Inhibidores de la proteasa VIH tales como ritonavir, indinavir, saquinavir;

•    Ciertos agentes antineoplásicos tales como alcaloides de la vinca, busulfan, docetaxel y trimetrexate;

•    Bloqueantes de los canales del calcio metabolizados por CYP3A4 tales como dihidropiridinas y verapamil;

•    Ciertos agentes inmunosupresores: ciclosporina, tacrolimus, rapamicina (también conocido como sirolimus).

•    Determinados glucocorticoides, como budesonida, dexametasona, fluticasona y metilprednisolona;

•    Digoxina (vía la inhibición de la P-glicoproteína)

•    Otros: carbamacepina, cilostazol, buspirona, alfentanilo, alprazolam, brotizolam, disopiramida, midazolam iv, fentanilo, halofantrina, rifabutina, repaglinida, ebastina y reboxetina.

No se ha observado ninguna interacción con zidovudina (AZT) y fluvastatina.

No se han observado efectos inductores de itraconazol sobre el metabolismo de etinilestradiol ni de la

noretisterona.

Efectos sobre la unión a proteína

Estudios in vitro han mostrado que no hay interacción sobre la unión a proteínas plasmáticas entre

itraconazol e imipramina, propranolol, diazepam, cimetidina, indometacina, tolbutamida y

sulfometacina.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Itraconazol no se debe usar durante el embarazo excepto en casos que suponen una amenaza para la vida, en los que el posible beneficio para la madre supere el posible riesgo para el feto. (Ver sección 4.3). Debido al metabolismo del fármaco, se debe evitar el embarazo hasta la siguiente menstruación después de la finalización del tratamiento.

En estudios en animales, itraconazol ha demostrado toxicidad que afecta a la reproducción (ver sección 5.3).

Hay una información limitada sobre el uso de itraconazol durante el embarazo. Durante la experiencia post-comercialización, se han comunicado casos de anomalías congénitas. Entre estos casos hubo malformaciones esqueléticas, de vías urinarias, cardiovasculares y oftalmológicas, así como malformaciones cromosómicas y múltiples. No se ha establecido una relación causal con OROMIC.

Los datos epidemiológicos sobre la exposición a itraconazol durante el primer trimestre del embarazo, fundamentalmente en pacientes que recibieron tratamiento a corto plazo para candidiasis vulvovaginal, no mostraron un aumento de riesgo de malformaciones en comparación con los sujetos control no expuestas a ningún teratógeno conocido.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil que utilicen OROMIC cápsulas deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos. Debe continuarse la anticoncepción eficaz hasta el período menstrual después del final del tratamiento con OROMIC.

Lactancia

Una pequeña cantidad de itraconazol se excreta en la leche materna. Antes de utilizar itraconazol deberán sopesarse los posibles beneficios del tratamiento con OROMIC cápsulas frente a los posibles riesgos, en caso de lactancia. En caso de duda la paciente no debería de amamantar.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe tener en cuenta que cuando se conduce vehículos y se maneja maquinaria, puede ocurrir en algunos casos, la posibilidad de reacciones adversas como mareos, trastornos visuales y pérdida auditiva (ver sección 4.8).

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas enumeradas a continuación se han notificado en ensayos clínicos con OROMIC cápsulas y/o notificaciones espontáneas durante la experiencia post-comercialización con todas las formulaciones de OROMIC.

En los ensayos clínicos abiertos y doble ciego en los que han participado 8.499 pacientes a los que se administraba itraconazol para el tratamiento de la dermatomicosis u onicomicosis, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron de origen gastrointestinal, dermatológico y hepático.

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas clasificadas por órgano y sistema. Dentro de cada clasificación por órgano y sistema, las reacciones adversas se presentan según la frecuencia, utilizando el siguiente convenio:

Muy frecuente (> 1/10); Frecuente (> 1/100 a < 1/10); Poco frecuente (> 1/1.000 a < 1/100); Raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); Muy raras (< 1/10.000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones Adversas
Trastornos de la sangre y de sistema linfático
Raras	Leucopenia,
Frecuencia no conocida	Neutropenia, Trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes	Hipersensibilidad*
Frecuencia no conocida	Reacciones anafilácticas, Reacciones anafilactoides, Edema angioneurótico, Enfermedad del suero
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuencia no conocida	Hipopotasemia, Hipertrigliceridemia
Trastornos del sistema nervioso
Poco frecuentes	Dolor de cabeza, Mareos, Parestesia
Raras	Hipoestesia
Frecuencia no conocida	Neuropatía periférica*
Trastornos ocu	ares
Raras	Trastornos visuales
Frecuencia no conocida	Visión borrosa y Diplopía
Trastornos del oído y del laberinto
Raras	Tinnitus
Frecuencia no conocida	Pérdida auditiva permanente o transitoria*

Reacciones Adversas

Trastornos cart	iacos
Frecuencia no conocida	Insuficiencia cardiaca congestiva*
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Raras	Disnea
Frecuencia no conocida	Edema pulmonar, Rinitis, Infección del tracto respiratorio superior, Sinusitis
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes	Dolor abdominal, Náuseas
Poco frecuentes	Vómitos, Diarrea, Estreñimiento, Dispepsia, Disgeusia; Flatulencia
Raras	Pancreatitis
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes	Hiperbilirrubinemia, Aumento de la alanino aminotransferasa, Aumento de la aspartato aminotransferasa
Raras	Aumento reversible de las enzimas hepáticas
Frecuencia no conocida	Insuficiencia hepática aguda*, Hepatitis, Hepatotoxicidad* grave (incluyendo casos de insuficiencia hepática muy grave), Función hepática anormal
Trastornos de	a piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes	Exantema
Poco frecuentes	Urticaria, Alopecia, Prurito
Frecuencia no conocida	Necrólisis epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens-Johnson, Pustulosis exantemática aguda generalizada, Eritema multiforme, Dermatitis exfoliativa, Vasculitis leucocitoclástica, Fotosensibilidad
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuencia no conocida	Mialgia, Artralgia
Trastornos renales y urinarios
Raras	Polaquiuria
Frecuencia no conocida	Incontinencia urinaria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes	Trastornos menstruales
Frecuencia no conocida	Disfunción eréctil
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes	Edema
Raras	Pirexia
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Reacciones Adversas
Frecuencia no conocida	Lesión

* Ver sección 4.4 4.9. Sobredosis

No existen datos disponibles.

En caso de sobredosis, deberán tomarse medidas de apoyo incluido lavado gástrico, dentro de la primera hora después de la ingestión. Si se considera apropiado se puede administrar carbón activado.

Itraconazol no puede eliminarse por hemodiálisis.

No existe ningún antídoto específico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos para uso sistémico, derivados del triazol, código ATC: J02A C02

Modo de acción

El itraconazol inhibe la 14a-desmetilasa fungica, dando lugar a una reducción drástica del ergosterol y una interrupción de la síntesis de la membrana por los hongos.

Relación PK/PD

La relación PK/PD de itraconazol, y de los triazoles en general, es escasamente conocida y complicada debido al limitado conocimiento de la farmacocinética antifungica.

Mecanismo de resistencia

La resistencia de los hongos a los azoles parece desarrollarse lentamente y es frecuentemente el resultado de varias mutaciones genéticas. Los mecanismos que han sido descritos son

•    La sobreexpresión de ERG11, gen que codifica 14-alfa-desmetilasa (la enzima objetivo)

•    Mutaciones concretas de ERG11 que da lugar a una disminución de la afinidad de la 14-alfa-desmetilasa por el itraconazol.

•    La sobreexpresión del transportador resultando en un aumento del flujo de itraconazol desde las células fungicas (es decir, la eliminación de itraconazol desde su objetivo).

•    Resistencia cruzada. Se ha observado en Candida spp una resistencia cruzada entre miembros de la clase de los azoles, aunque la resistencia a un miembro de la clase no confiere necesariamente resistencia a otros azoles.

Puntos de corte

Para itraconazol los puntos de corte no han sido todavía establecidos para los hongos utilizando la metodología EUCAST.

Utilizando los métodos CLSI, los puntos de corte sólo han sido establecidos para las especies de Candida en infecciones micóticas superficiales. Los puntos de corte CLSI son: sensible < 0,125 mg/L y resistente > 1 mg/L.

La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para las especies seleccionadas, y sería interesante disponer de información local sobre resistencias especialmente cuando se están tratando infecciones graves. Si es necesario, se solicitará asesoramiento al experto cuando la prevalencia local de la resistencia sea tal que la utilidad del agente en al menos algunos tipos de infecciones sea cuestionable.

La sensibilidad in vitro del hongo al itraconazol depende del tamaño del inóculo, la temperatura de incubación, la fase de crecimiento del hongo y del medio de cultivo utilizado. Por estas razones, la concentración mínima inhibitoria de itraconazol puede variar ampliamente.

La sensibilidad en la tabla a continuación está basada en MIC₉₀ < 1 mg de itraconazol/L. No hay correlación entre la sensibilidad in vitro y la eficacia clínica.

metaboliza ampliamente en el hígado en un gran número de metabolitos. El metabolito principal es el hidroxi-itraconazol, con concentraciones plasmáticas alrededor del doble de las del fármaco inalterado. La semivida terminal de itraconazol es de unas 17 horas después de una dosis única y aumenta a 34 a 42 horas con la administración repetida. La farmacocinética de itraconazol se caracteriza por ausencia de linealidad y, en consecuencia, muestra acumulación en el plasma después de la administración de dosis múltiples. Se alcanzan concentraciones en el equilibrio en 15 días, con valores de C_max de 0,5 pg/ml, 1,1 pg/ml y 2,0 pg/ml después de la administración oral de 100 mg una vez al día, 200 mg una vez al día y 200 mg 2 veces/día, respectivamente. Una vez detenido el tratamiento, las concentraciones plasmáticas de itraconazol disminuyen a un valor casi indetectable en 7 días. El aclaramiento de itraconazol disminuye a dosis más altas debido a un mecanismo saturable de su metabolismo hepático. Itraconazol se excreta como metabolitos inactivos en la orina (~ 35 %) y en las heces (~ 54 %).

Absorción

Itraconazol se absorbe rápidamente después de la administración oral. Las concentraciones plasmáticas del fármaco inalterado se alcanzan de 2 a 5 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta observada de itraconazol es de alrededor del 55%. La biodisponibilidad por vía oral de itraconazol es máxima cuando las cápsulas se toman inmediatamente después de una comida completa.

Distribución

La mayor parte de itraconazol en el plasma está unido a proteínas (99,8 %) y la albúmina es el principal componente de unión (99,6 % para el hidroxi-metabolito). También tiene una notable afinidad por los lípidos. Sólo el 0,2 % del itraconazol del plasma está presente como fármaco libre. Itraconazol se distribuye en un gran volumen aparente en el cuerpo (> 700 l), lo que sugiere su amplia distribución por los tejidos. Las concentraciones en pulmón, riñón, hígado, hueso, estómago, bazo y músculo fueron dos o tres veces superiores a las correspondientes concentraciones plasmáticas. Los cocientes de cerebro a plasma fueron de alrededor de 1.

La captación por tejidos queratínicos, especialmente la piel, es hasta cuatro veces mayor que en el plasma.

Metabolismo

Itraconazol se metaboliza ampliamente en el hígado en un gran número de metabolitos. El principal metabolito es el hidroxi-itraconazol, el cual posee una actividad antifungica in vitro comparable a la de itraconazol. Las concentraciones plasmáticas del hidroxi-metabolito son alrededor del doble de las de itraconazol. Como demuestran los estudios in vitro, la CYP3A4 es la principal enzima que interviene en el metabolismo del itraconazol.

Eliminación

Itraconazol se excreta como metabolitos inactivos hasta alrededor del 35% en la orina en una semana y hasta alrededor del 54% con las heces. La excreción renal del fármaco madre representa menos del 0,03% de la dosis, mientras que la excreción fecal del fármaco inalterado varía entre el 3 y el 18% de la dosis.

Como la redistribución de itraconazol desde los tejidos queratínicos parece ser despreciable, la eliminación de itraconazol de estos tejidos está relacionada con la regeneración epidérmica. A diferencia de la concentración plasmática, la concentración en la piel persiste durante 2 a 4 semanas después de la suspensión de un tratamiento de 4 semanas y en la queratina de las uñas, donde puede detectarse itraconazol ya 1 semana después del inicio del tratamiento, durante al menos seis meses después del final de un período de tratamiento de 3 meses.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Itraconazol se metaboliza predominantemente en el hígado. Se administró una única dosis oral (1 cápsula de 100 mg) a 12 pacientes con cirrosis y a seis voluntarios sanos que sirvieron de control; se midieron la C_max, el AUC y la vida media terminal de itraconazol y se compararon entre ambos grupos. Se redujo significativamente la media de la C_max de itraconazol (en un 47 %) en pacientes con cirrosis. La media de la vida media de eliminación fue más prolongada cuando se comparó a la hallada en sujetos sin insuficiencia hepática (37 vs. 16 horas, respectivamente). La exposición total a itraconazol, basado en el AUC fue similar en pacientes cirróticos y en sujetos sanos. No hay datos disponibles en pacientes cirróticos durante el uso prolongado de itraconazol. (ver secciones 4.2 y 4.4)

Insuficiencia renal

Los datos disponibles sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficiencia renal son limitados. Se deberá tener cuidado cuando este fármaco se administre en estos pacientes.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Se ha estudiado itraconazol en una batería estándar de estudios de seguridad preclínicos.

Los estudios de toxicidad aguda con itraconazol en ratones, ratas, cobayas y perros indican un amplio margen de seguridad. Los estudios de toxicidad oral subcrónica en ratas y perros revelaron varios órganos o tejidos diana: la corteza suprarrenal, el hígado y el sistema mononuclear fagocítico, así como trastornos del metabolismo lipídico que se presentan como células xantomatosas en diversos órganos.

A altas dosis, las investigaciones histológicas de la corteza suprarrenal muestran una hinchazón reversible con hipertrofia celular de la zona reticularis y fasciculata, asociada algunas veces a un adelgazamiento de la zona glomerulosa. A altas dosis se encontraron cambios hepáticos reversibles.

Se observaron cambios menores en las células sinusoidales y en la vacuolación de los hepatocitos, indicando esto último disfunción celular, pero sin hepatitis visible o necrosis hepatocelular. Los cambios histológicos del sistema mononuclear fagocítico fueron principalmente caracterizados por macrófagos con un aumento del material proteináceo en varios tejidos parenquimatosos.

No existen indicios de potencial mutagénico de itraconazol.

Itraconazol no es un carcinógeno primario en ratas o ratones. Sin embargo, en ratas macho hubo una mayor incidencia de sarcoma de partes blandas atribuida a un aumento de las reacciones inflamatorias crónicas no neoplásicas del tejido conectivo como consecuencia del aumento de los niveles de colesterol y colesterosis en los tejidos conectivos.

No existe evidencia de influencia primaria en la fertilidad durante el tratamiento con itraconazol. Se ha observado que itraconazol provoca un aumento dosis dependiente de la toxicidad materna, embriotoxicidad y teratogenicicidad en ratas y ratones a dosis altas. La teratogenicidad en ratas consistió principalmente en defectos esqueléticos; en ratones, consistió en encefalocele y macroglosia.

En cachorros de perro se observó una densidad mineral ósea global menor tras la administración crónica de itraconazol.

En tres estudios toxicológicos realizados utilizando ratas, itraconazol provocó defectos óseos. Estos defectos incluían la reducción de la actividad de la placa ósea, disminución de la zona compacta de los huesos largos y aumento de la fragilidad ósea.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Esferas de azúcar (sacarosa, almidón de maíz), hipromelosa y macrogol.

Los componentes de la cápsula son: dióxido de titanio (E171), indigotindisulfonato sódico (E132), eritrosina sódica y gelatina.

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Periodo de validez

3 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

OROMIC cápsulas se presenta en cápsulas rosas y azules conteniendo 100 miligramos de itraconazol en una formulación en pellet, en envases con blíster con 6 ó 18 cápsulas.

También hay envases con blíster con 100 cápsulas (Envase Clínico).

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Pharma, S.L.

Paseo de Las Doce Estrellas, 5-7 28042 Madrid

8.    NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Número de registro: 59.952

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la última revalidación: Marzo 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre/2011

1

La duración del tratamiento deberá ajustarse dependiendo de la respuesta clínica.

Uso en pacientes con alteración hepática

Los datos disponibles sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficiencia hepática son limitados, por lo que se deberá tener cuidado cuando éste fármaco se administre en estos pacientes (ver sección 5.2)

2

   Se han notificado cepas de Aspergillus fumigatus resistentes al itraconazol.

3

   Estos organismos pueden ser encontrados en pacientes que han vuelto de un viaje fuera de Europa.

4

   Sensibilidad intermediada natural.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Características farmacocinéticas generales

Se ha investigado la farmacocinética de itraconazol en sujetos sanos, poblaciones especiales y pacientes después de administración única y múltiple. En general, itraconazol se absorbe bien. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan de 2 a 5 horas después de la administración oral. Itraconazol se