1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ondansetron Sandoz 4 mg comprimidos recubiertos con película EFG Ondansetron Sandoz 8 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene 4mg/8mg de ondansetron (como hidrocloruro dihidrato).

Ondansetron Sandoz 4 mg contiene 81,875 mg de lactosa monohidrato por comprimido. Ondansetron Sandoz 8 mg contiene 163,75 mg de lactosa monohidrato por comprimido.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película 4 mg: Comprimido recubierto con película, de color amarillo, forma de haba, serigrafiado con "O" en una cara y "4" en la otra cara.

8 mg: Comprimido recubierto con película, de color amarillo, forma de haba, serigrafiado con “O” en una cara y “8” en la otra cara.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Ondansetron está indicado en el control las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia de citotóxicos y radioterapia y para la prevención de náuseas y vómitos postoperatorios (NOPV).

Población pediátrica

Ondansetron está indicado para el tratamiento de las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia y radioterapia (CINV) en niños mayores de 6 meses, y por la prevención y tratamiento de NOPV en niños >de 1 mes.

4.2    Posología y forma de administración

Uso oral.

Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia y radioterapia:

El potencial emetógeno en el tratamiento del cáncer varía de acuerdo con las dosis y las combinaciones del régimen de radioterapia y quimioterapia. La vía de administración y la dosis de ondansetron deben ser determinadas según la gravedad emetógena.

Población-adultos

Quimioterapia y radioterapia emetógena:

La dosis oral recomendada es de 8 mg de 1 a 2 horas antes del tratamiento, seguido de 8 mg por vía oral 12 horas después.

Para pacientes que reciben tratamiento con quimioterapia o radioterapia emetógenas, ondansetron puede ser administrado por vía oral o por vía intravenosa.

Para la mayoría de los pacientes que reciben quimioterapia emetógena o radioterapia, Ondansetron debe ser inicialmente administrado por vía intravenosa inmediatamente antes del tratamiento, seguido de 8 mg por vía oral cada 12 horas.

Para proteger frente a la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas, continuar administrando ondansetron por vía oral durante los cinco días después de un ciclo de tratamiento. La dosis recomendada para la administración oral es de 8 mg dos veces al día.

Quimioterapia altamente emetógena.

La dosis oral recomendada es de 24 mg tomados junto 12 mg de fosfato sódico de dexametasona por vía oral, de 1 a 2 horas antes del tratamiento.

Para pacientes que reciben una alta cantidad de quimioterapia emetógena, por ejemplo, una alta cantidad de cisplatino, ondansetron puede ser administrado por vía intravenosa.

Para proteger contra la emesis retardada o prolongada tras las primeras 24 horas, deberá continuarse el tratamiento oral con ondansetron durante 5 días después de un ciclo de tratamiento .La dosis recomendada para la administración oral es de 8 mg dos veces al día.

Población pediátrica

CINV en niños >6 meses y adolescentes (<18 años)

La dosis para náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (CINV) puede calcularse basándose en el área de superficie corporal (BSA) o peso- ver más abajo. La dosis basada en peso da unos resultados totales superiores comparados con la dosis basada en BSA (ver secciones 4.4 y 5.1).

No hay datos de los ensayos clínicos controlados sobre el uso de ondansetron para la prevención de CINV retrasada o prolongada. No hay datos de ensayos clínicos controlados en el uso de ondansetron para náuseas y vómitos inducidos por radioterapia en niños.

Dosis por BSA:

Ondansetron debería administrarse antes de la quimioterapia como dosis única intravenosa de 5 mg/m². La dosis intravenosa no debe exceder de 8 mg.

La dosis oral puede comenzar 12 horas después y puede continuar hasta 5 días (Tabla 1).

La dosis diaria total no debe exceder la dosis de adulto de 32 mg.

Tabla 1: dosis basada en BSA para Quimioterapia- niños > 6 meses y adolescentes.

BSA	Día 1 (a,b)	Dias 2-6 (b)
< 0.6 m2	5 mg/m2 vía intravenosa + 2 mg vía oral tras 12 horas	2 mg vía oral cada 12 horas
> 0.6 m2	5 mg/m2 vía intravenosa+ 4 mg vía oral tras12 horas	4 mg vía oral cada 12 horas

a: La dosis intravenosa no debe exceder 8 mg,

b: la dosis diaria total no debe exceder la dosis de adultos de 32 mg

^c La dosis de 2 mg no puede obtenerse con los comprimidos de 4 mg ya que estos no han sido fabricados para romperse en dos partes iguales.

Dosis por peso corporal

Las dosis basadas en el peso corporal dan como resultado dosis diarias totales superiores comparadas con las dosis basadas en BSA (ver sección 4.4 y 5.1)).

Ondansetron debe administrarse inmediatamente antes de la quimioterapia como una dosis única intravenosa de 0,15 mg/kg. La dosis intravenosa no debe exceder los 8 mg.

Dos dosis intravenosas adicionales pueden darse en intervalos de 4 horas. La dosis oral puede comenzar doce horas después y puede continuarse hasta 5 días (Tabla 2) La dosis diaria total no bebe exceder la dosis de adultos de 32 mg.

Tabla 2: dosis basada en peso para quimioterapia: niños > 6 meses y adolescentes.

Peso	Día 1 (a,b)	Dias 2-6 (b)
<10 kg	Hasta 3 dosis de 0.15 mg/kg cada 4 hrs	2 mg vía oral cada 12 horas
> 10 kg	Hasta 3 dosis de 0.15 mg/kg cada 4 hrs	4 mg vía oral cada 12 horas

a: La dosis intravenosa no debe exceder 8 mg,

b: la dosis diaria total no debe exceder la dosis de adultos de 32 mg

^c La dosis de 2 mg no puede obtenerse con los comprimidos de 4 mg ya que estos no han sido fabricados para romperse en dos partes iguales.

Población - Pacientes de edad avanzada:

Ondansetron es bien tolerado en pacientes de más de 65 años sin variar la dosis, frecuencia de dosificación o vía de administración. Por favor referirse también a “Población especial”.

NÁUSEAS Y VOMITOS POSTOPERATORIOS (NVPO)

Población adultos:

Prevención del NVPO:

Ondansetron puede administrarse oralmente o por inyección intravenosa.

Para la administración oral:

-    16 mg una hora antes de la anestesia.

-    Alternativamente, 8mg una hora antes de la anestesia, seguida de dos dosis más de 8 mg en intervalos de 8 horas.

Tratamiento de náuseas y vómitos establecidos. (NOVP)

Para el tratamiento de náuseas y vómitos post operatorios establecidos se recomienda la administración intravenosa.

Población pediátrica

NOVP en niños >1 mes y adolescentes (<18 años)

No se han llevado a cabo estudios en el uso de ondansentron administrado por vía oral en la prevención o tratamiento de las náuseas y vómitos post-operatorios (NOVP); se recomienda una inyección lenta por vía intravenosa para este propósito.

Población-Pacientes de edad avanzada:

Hay experiencia limitada en el uso del ondansetron, en la prevención y el tratamiento de la náuseas y los vómitos post- postoperatorios (NVPO) en pacientes de edad avanzada, sin embargo el ondansetron, sin embargo, ondansetron es bien tolerado en pacientes mayores de 65 años que reciben quimioterapia. Por favor, referirse también a “Poblaciones especiales”

Poblaciones especiales.

Pacientes con daño renal:

No se requiere variar la dosis diaria, frecuencia de dosis o vía de administración.

Pacientes con insuficiencia hepática:

El aclaramiento de ondansetron está significativamente reducido y la semivida sérica significativamente prolongada en sujetos con disfunción moderada o grave de la función hepática. En estos pacientes la dosis diaria no debe exceder de 8mg diarios

Pacientes metabolizadores lentos de Esparteína / Debrisoquina

La semivida de eliminación del ondansetron, no se ve alterada en personas calificadas como metabolizadores lentos de esparteína y debrisoquina. Por consiguiente, los niveles de exposición al medicamento tras administración repetida en estos pacientes, no defieren de los alcanzados en la población general. No se requiere modificación de la dosis diaria o de la frecuencia de administración.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a Ondansetron o a cualquier otro antagonista de los receptores 5-H T₃ (p.ej., granisetron, dolasetron) o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se han descrito reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han mostrado hipersensibilidad a otros antagonistas de los receptores 5-HT3. Los acontecimientos respiratorios deben tratarse sintomáticamente y los médicos deben prestar especial atención a estos como precursores a las reacciones de hipersensibilidad.

Debido a que ondansetron aumenta el tiempo de tránsito del contenido intestinal, pacientes que presenten signos de obstrucción intestinal subaguda deben ser monitorizados tras la administración.

En pacientes que han sido sometidos a una cirugía adenotonsilar, la prevención de las náuseas y de los vómitos, pueden ocultar un sangrado. Por lo tanto estos pacientes deben ser seguidos cuidadosamente después de la administración de ondansetron.

Muy raramente y predominantemente en pacientes con ondansetron intravenoso, se han detectado cambios transitorios en el ECG incluyendo la prolongación del intervalo QT. Por tanto debe tenerse precaución en pacientes con alteraciones del ritmo cardiaco o en la conducción, en pacientes tratados con agentes antiarritmicos o agentes bloqueantes beta-adrenérgicos y en pacientes con alteraciones electrolíticas significativas.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Población pediátrica

Ondansetron comprimidos recubiertos con película, no debe ser utilizado en niños con una superficie corporal menor de 0.6 m²

El medicamento no debe ser utilizado en niños menores de dos años ya que en estos pacientes la experiencia es limitada.

Los pacientes pediátricos recibiendo ondansetron con agentes quimioterapicos hepatotoxicos debe controlarse la insuficiencia hepática.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No hay evidencias de que el ondansetron induzca o inhiba el metabolismo de otros medicamentos administrados concomitantemente. Estudios específicos han mostrado que el ondansetron no interacciona con el alcohol, temazepam, furosemida, fentanilo, morfina, lignocaina, propofol o tiopental.

Ondansetron es metabolizado por múltiples enzimas del citocromo P-450: CYP3A4, CYP2D6 y CYP1A2. Debido a la gran cantidad de enzimas metabólicas, capaces de metabolizar ondansetron, la inhibición o actividad reducida de un enzima (por ejemplo la deficiencia genética de CYP2D6 es normalmente compensada por otras enzimas y debe dar como resultado un

cambio pequeño o no significativo en el aclaramiento global de ondansetron o en los requisitos de dosificación.

Fenitoina, carbamazepina y Rifampicina: en pacientes tratados con inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo: fenitoina, carbamazepina y rifampicina), el aclaramiento del ondansetron aumentó, y las concentraciones de ondansetron en sangre disminuyeron.

Tramadol: los datos de pequeños estudios indican que el ondansetron puede reducir el efecto analgésico del tramadol

El uso de ondansetron con medicamentos que prolongan el intervalo QT puede ocasionar una prolongación adicional del intervalo QT. El uso concomitante de ondansetron con medicamentos cardiotoxicos (por ejemplo antraciclinas) puede aumentar el riesgo de arritmias (ver sección 4.4).

4.6    Embarazo y lactancia

Embarazo:

No se ha establecido la seguridad de ondansetron para su uso en embarazadas. Los estudios experimentales realizados con animales no señalan efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto al desarrollo del embrión, o para el feto, el ciclo de gestación y el desarrollo peri y postnatal. Aun así como los estudios en animales no siempre predicen una respuesta en humanos, el uso de ondansetron en embarazadas no está recomendado.

Lactancia:

Ondansetron pasa a la leche materna en animales (ver 5.3), por tanto no se recomienda la administración de ondansetron en mujeres que están en periodo de lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

En las pruebas psicomotoras ondansetron no afecta al desempeño causa sedación.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas descritas a continuación se han clasificado por órgano, sistemas y frecuencias. Las frecuencias se han definido de la siguiente forma:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100), <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100)

Raras (>1/10.000, <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Las reacciones adversas muy frecuentes, frecuentes y poco frecuentes se determinaron generalmente con los datos de ensayos clínicos. Se tuvo en cuenta la incidencia en pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas clasificadas como raras y muy raras se determinaron generalmente a partir de datos post-comercialización.

Las siguientes frecuencias se determinan a las dosis recomendadas estándar de ondansetron, de acuerdo con la indicación y formulación.

Trastornos del sistema inmunológico

Raras: reacciones de hipersensibilidad inmediata, algunas veces graves, incluyendo anafilaxia. La anafilaxia a veces puede ser fatal.

Las reacciones de hipersensibilidad también se observaron en paciente que fueron sensibles a antagonistas selectivos 5-HT₃.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, alteraciones del movimiento incluyendo reacciones extrapiramidales tales como crisis oculógiras/reacciones distónicas y discinesia sin que hubiera evidencia concluyente de secuelas clínicas persistentes.

Trastornos oculares

Raras: alteraciones visuales transitorias (p. ej., visión borrosa) principalmente durante la administración i.v.

Muy raras: ceguera transitoria, principalmente durante la administración i.v.

La mayoría de los casos de ceguera comunicados se resolvieron en 20 minutos. La mayoría de los pacientes habían recibido agentes quimioterápicos, que incluían cisplatino. Algunos de los casos de ceguera transitoria fueron comunicados como de origen cortical.

Trastornos cardiacos

Poco frecuentes: dolor torácico con o sin depresión del segmento ST, arritmias cardiacas, bradicardia.

Muy raras: cambios transitorios en el ECG, incluyendo prolongación del intervalo QT se han observado predominantemente tras la aplicación intravenosa de ondansetron.

Trastornos vasculares

Frecuentes: sensación de enrojecimiento o calor.

Poco frecuentes: hipotensión.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes: hipo.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: estreñimiento. Se sabe que ondansetron aumenta el tiempo de transito del bolo y puede producir estreñimiento en algunos pacientes.

Trastornos hepatobiliares

Poco frecuentes: aumentos asintomáticos en las pruebas de función hepática*

*Estas reacciones se observaron frecuentemente en pacientes que reciben quimioterapia con cisplatino. Población pediátrica

Los perfiles de reacciones adversas en niños y adolescentes eran comparables con los vistos en adultos

4.9 Sobredosis

Síntomas y signos

Hay experiencia limitada de sobredosis con ondansetron. En la mayoría de los casos, los síntomas fueron similares a aquellos que ya se han detectado en pacientes que reciben las dosis recomendadas (ver sección 4.8). Las manifestaciones que se han detectado incluyen alteraciones en la visión, estreñimiento severo, hipotensión y episodio vasovagal con bloqueo AV transitorio de segundo grado. En todos los casos, se resolvieron totalmente los efectos.

Tratamiento

No hay antídoto específico para ondansetron, por tanto en todos los casos de sobredosis sospechada, se debe administrar de forma adecuada terapia de soporte y sintomática.

El uso de ipecacuana para tratar la sobredosis no está recomendado, ya que los pacientes no parecen responder debido a la acción antiemética de ondansetron.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antieméticos y antinauseosos, antagonistas serotoninergicos (5HT₃); código ATC: A 04 AA 01

Ondansetron es un antagonista potente y selectivo del receptor 5-HT3. No se conoce su mecanismo de acción preciso. Se cree que los agentes quimioterápicos y la radioterapia producen la liberación de 5-HT en el intestino delgado e inician el reflejo del vómito mediante la activación de los receptores 5HT3 de las fibras nerviosas vagales aferentes. El ondansetron bloquea el inicio de este reflejo. La activación de las fibras nerviosas vagales aferentes puede producir también la liberación de 5-HT en el área postrema (en la base del 4° ventrículo del cerebro), que puede promover emesis a través de un mecanismo central.

Por tanto el efecto del ondansetron con el fin de evitar la náusea y el vómito inducido por quimioterapia citotóxica y radioterapia, se debe probablemente al antagonismo de los receptores 5-HT3 sobre las neuronas situadas en el sistema nervioso central y periférico.

No se conoce el mecanismo de acción en náuseas y vómitos postoperatorios, pero es posible que sea similar al de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia citotóxica.

En estudios medicamento-psicológicos en voluntarios, ondansetron no mostró un efecto sedante.

Ondansetron no altera las concentraciones plasmáticas de prolactina.

El papel que tiene ondansetron en la emesis inducida-por opioides aún no se ha establecido.

Estudios clínicos-población pediátrica CINV

La eficacia de ondansetron en el control de la emesis y nauseas inducidas por la quimioterapia para el cáncer se evaluó en un ensayo doble ciego randomizado en 415 pacientes de 1 a 18 años de edad (S3AB3006). En los días de quimioterapia, los pacientes recibieron tanto ondansetron 5mg/m² por vía intravenosa+ondansetron 4 mg vía oral tras 8-12 horas u ondansetron 0,45 mg/kg intravenosa+placebo por vía oral tras 8-12 horas. El control completo de la emesis en el peor día de la quimioterapia fue de 49% (5 mg/m2 intravenoso+ ondansetron 4 mg oral) y 41% (0,45 mg/kg intravenoso+placebo oral). Ambos grupos recibieron después de la quimioterapia 4 mg de jarabe de ondansetron dos veces al día durante 3 días. No hubo diferencia en la incidencia total de la naturaleza de efectos adversos entre los dos grupos de tratamiento.

Un ensayo randomizado doble ciego controlado por placebo (S3AB4003) en 438 pacientes de 1 a 17 años de edad demostraron un control completo de la emesis en el peor día de la quimioterapia en:

-    73% de pacientes cuando se administraba ondansetron por vía intravenosa a una dosis de 5 mg/m2 por vía intravenosa junto a 2-4 mg de dexametasona por vía oral.

-    71% de pacientes cuando ondansetron se administraba por vía intravenosa como sirope a una dosis de 8 mg + 2-4 mg de dexametasona por vía oral en los días de quimioterapia.

Ambos grupos recibieron tras la quimioterapia 4 mg de ondansetron jarabe dos veces al día durante 2 días. No hubo diferencia en la incidencia total o en la naturaleza de las reacciones adversas entre los dos grupos de tratamiento.

La eficacia de ondansetron en 75 niños de 6 a 48 meses de se investigaron en un estudio abierto, simple, no comparativo (S3A40320). Todos los niños recibieron tres dosis intravenosas de 0,15 mg/kg de ondansetron, administrados 30 minutos antes del comienzo de la quimioterapia y luego cuatro y ocho horas después de la primera dosis. El control completo de la emesis se alcanzó en el 56% de los pacientes.

Otro estudio abierto, no comparativo, simple (S3A239) investigaba la eficacia de una dosis intravenosa de 0,15 mg/kg de ondansetron tras dos dosis orales de ondansetron de 4 mg para niños < de 12 años de edad y 8 mg para niños >12 años (número total de niños n=28). El control completo de la emesis se alcanzó en un 42% de pacientes.

PONV

La eficacia de una dosis única de ondansetron en la prevención de nauseas post-operatorias y vómitos se investigó en un estudio doble ciego, randomizado, controlado por placebo en 670

niños de 1 a 24 meses (edad post concepción >44 semanas, peso >3 kg). Los sujetos incluidos se organizaron para llevar a cabo cirugía selectiva bajo anestesia general y tenían un estatus ASA <III. Una dosis única de ondansetron de 0,1 mg/kg se administró en los 5 minutos posteriores a la inducción de anestesia. La proporción de sujetos que experimentaron al menos un episodio emético durante un periodo de evaluación de 24 horas (ITT) fue mayor para pacientes con placebo que con aquellos que recibieron ondansetron (28% vs 11% p<0.0001).

Se han llevado a cabo cuatro estudios doble ciegos, controlados por placebo en 1469 pacientes hombres y mujeres (de 2 a 12 años de edad) con anestesia general. Los pacientes se randomizaron a dosis intravenosas de ondansetron (0,1 mg/kg para pacientes pediátricos de 40 kg o menos, 4 mg para pacientes pediátricos que pesaban más de 40 kg, número de pacientes =735) o placebo (número de pacientes = 734). El medicamento en estudio se administró por encima de al menos 30 segundos, inmediatamente antes o tras la inducción de la anestesia. Ondansetron fue significativamente más efectivo que placebo en la prevención de náuseas y vómitos. Los resultados de estos estudios se resumen en la Tabla 3.

Estudios	Final	Ondansetron%	Placebo%	Valor p
S3A380	CR	68	39	< 0.001
S3GT09	CR	61	35	< 0.001
S3A381	CR	53	17	< 0.001
S3GT11	Sin nauseas	64	51	0.004
S3GT11	Sin vomitos	60	47	0.004

CR= sin episodios eméticos, rescate o retirada.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración por vía oral, ondansetron se absorbe pasiva y completamente desde el tracto gastrointestinal, sufriendo metabolismo de primer paso (su biodisponibilidad es de aproximadamente 60%) La concentración plasmática aproximadamente una hora y media después de la administración de 8 mg.es de 30 ng/ml.

Con respecto a dosis superiores a 8 mg, el incremento que se produce en la exposición sistémica del ondansetron en relación con la dosis supera la proporcionalidad; esto puede reflejar una cierta reducción en el metabolismo de primer paso al administrarse dosis orales más altas. La biodisponibilidad tras la administración oral se ve ligeramente potenciada por la presencia de alimentos pero no es afectada por los antiácidos. Los estudios en voluntarios sanos pacientes de edad avanzada han mostrado un aumento leve relacionado con la dosis tanto en la biodisponibilidad oral (65%) como en la semivida (5 horas) - clínicamente no significativo.

La disponibilidad de ondansetron varía en función del género, de manera que en mujeres es mayor la tasa y velocidad de absorción por vía oral y están reducidos el aclaramiento sistémico y el volumen de distribución (ajustado al peso).

La disponibilidad de ondansetron después de la administración oral, intramuscular (IM) e intravenosa (IV) es similar, con una vida media terminal de 3 horas y un volumen de distribución de 140 L en estado estacionario. La exposición sistémica es equivalente después de la administración intramuscular e intravenosa de ondansetron.

La unión a proteínas del ondansetron es de 70-76%. No se ha establecido una correlación directa entre la concentración plasmática y el efecto antiemético. El ondansetron es eliminado de la circulación sistémica predominantemente por metabolismo hepático a través múltiples vías enzimáticas. Menos del 5% de la dosis absorbida es excretada inalterada en la orina. La ausencia de la enzima CYP2D6 no tiene efecto sobre la farmacocinética de ondansetron. Las propiedades farmacocinéticas del ondansetron no cambian con dosis repetidas.

Después de la administración por vía oral, intravenosa o intramuscular en pacientes con alteración grave de la función hepática, el aclaramiento se encuentra disminuido considerablemente, con aumento de la semivida de eliminación (15-32 horas) y una biodisponibilidad por vía oral de aproximadamente el 100% debido a la disminución del metabolismo presistémico.

Poblaciones especiales

Niños y adolescentes (de 1 mes a 17 años)

Formulación oral e inyección

En pacientes pediátricos de 1 a 4 meses de edad (n=19) en los que se lleva a cabo cirugía, el aclaramiento normalizado con el peso fue aproximadamente un 30% más lento que en pacientes de 5 a 24 meses (n=22) pero comparable con los pacientes de 3 a 12 años de edad. La vida media en la población de 1 a 4 meses fue de 6,7 horas comparada con 2,9 horas en pacientes de 5 a 24 meses y de 3 a 12 años de rango de edad. Las diferencias en los parámetros farmacocineticos en la población de 1 a 4 meses pueden explicarse en parte por el alto porcentaje de agua total en neonatos y niños y un mayor volumen de distribución para medicamentos solubles en agua como ondansetron.

En pacientes pediátricos de 3 a12 años de edad en los que se lleva a cabo cirugía electiva con anestesia general, los valores absolutos tanto para el aclaramiento como para el volumen de distribución de ondansetron se redujeron en comparación con los valores en pacientes adultos. Ambos parámetros incrementaron con tendencia lineal con el peso y a los 12 años de edad, los valores se aproximaban a los de los adultos jóvenes. Cuando los valores de aclaramiento y volumen de distribución se normalizaron por peso corporal, los valores para estos parámetros eran similares entre los diferentes grupos de edad. El uso de dosis basada en peso compensa los cambios relacionados con la edad y es efectiva en la exposición sistémica normalizada en pacientes pediátricos.

Se llevaron a cabo análisis farmacocineticos en una población de 428 sujetos (pacientes con cáncer, cirugía, y voluntarios sanos) de 1 mes a 44 años de edad tras la administración intravenosa de ondansetron. Basándose en este análisis, la exposición sistémica (AUC) de ondansetron tras vía oral o dosis intravenosa en niños y adolescentes era comparable con adultos, con la excepción de niños de 1 a 4 meses. El volumen era relativo a la edad y era menor en adultos que en niños, el aclaramiento era relativo al peso pero no a la edad con la excepción de niños de 1 a 4 meses de edad. Es difícil concluir si hubo una reducción adicional en el aclaramiento en relación la edad de los niños de 1 a 4 meses o simplemente se debía a la variabilidad inherente por el bajo número de sujetos estudiados de este grupo de edad. Ya que los pacientes menores de 6 meses de edad solamente recibirán una dosis sencilla de PONV, la disminución del aclaramiento no es clínicamente relevante.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos no revelaron ningún peligro especial para los seres humanos basados en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad repetida de la dosis, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Los metabolitos del ondansetron se acumularon en la leche de las ratas, rango leche/plasma de 5.2/1

En estudios realizados en canales iónicos cardiacos humanos, ondansetron tiene el potencial de afectar la repolarización al bloquear los canales HERG de potasio. La relevancia clínica de esto es incierta.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo

Celulosa microcristalina Lactosa monohidrato Almidón de maíz pregelatinizado Estearato magnésico

Recubrimiento con película:

Hipromelosa Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro (amarillo) (E172).

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez

5 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Acondicionamiento en blíster (PVC/Al) opaco/blanco

4 mg: 6, 8, 10, 12, 15, 20, 30, 50, 60, 100 ó 500 comprimidos recubiertos con película 8 mg: 6, 8, 10, 12, 15, 20, 30, 50, 60,100 ó 500 comprimidos recubiertos con película

No todos los formatos serán comercializados.

6.6    Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Ondansetron SANDOZ 4mg comprimidos recubiertos con película EFG: 67.556 Ondansetron SANDOZ 8 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 67.557

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

Febrero de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre de 2010

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios