Ondansetron Germed 2 Mg/Ml Solucion Inyectable Efg
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FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Ondansetrón Germed 2 mg/ml solución inyectable EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
1 ml de solución inyectable contiene 2,494 mg de hidrocloruro de ondansetrón dihidrato equivalente a 2 mg de ondansetrón.
Cada ampolla de 2 ml contiene 4 mg de ondansetrón (como hidrocloruro de ondansetrón dihidrato) y 7,2 mg de sodio (como cloruro sódico)
Cada ampolla de 4 ml contiene 8 mg de ondansetrón (como hidrocloruro de ondansetrón dihidrato) y 14,4 mg de sodio (como cloruro sódico)
Cada ml de la solución inyectable contiene 3,6 mg de sodio como cloruro sódico.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable .
Solución transparente e incolora
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Adultos:
Ondansetrón está indicado para el tratamiento de las náuseas y de los vómitos inducidos por quimioterapia y radioterapia citotóxicas. Asimismo, está indicado en la prevención y tratamiento de las náuseas y vómitos postoperatorios (PONV).
Población pediátrica:
Tratamiento de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia en niños > 6 meses de edad.
Prevención y tratamiento de las náuseas y vómitos postoperatorios en niños > 1 mes de edad.
4.2 Posología y forma de administración
Para inyección intravenosa o para perfusión intravenosa después de su dilución. Para las instrucciones sobre la dilución del producto antes de la administración, ver sección 6.6.
Cuando se prescribe ondansetrón para la prevención de náuseas y vómitos diferidos asociados a quimioterapia o radioterapia en adultos, adolescentes o niños, se debe tomar en consideración la práctica habitual y las normas pertinentes.
Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia y radioterapia:
Adulto:
1 de 14 MINISTERIO DE
SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia es paneta de medie amentos y productos san-lanos
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El potencial emetógeno del tratamiento oncológico, varía de acuerdo con las dosis y combinaciones de las pautas de quimioterapia y radioterapia utilizadas. La vía de administración y dosis de ondansetrón deben ser flexibles en el rango de 8 a 32 mg/día y deberán seleccionarse como sigue:
Quimioterapia y radioterapia emetógenas
Para pacientes que reciben tratamiento con quimioterapia o radioterapia emetógenas, puede administrarse por vía oral o intravenosa. No obstante, este producto está concebido únicamente para la inyección o perfusión.
Para la mayoría de los pacientes que reciben quimioterapia o radioterapia emetógenas, deberá administrarse 8 mg de ondansetrón como inyección intravenosa lenta o como perfusión intravenosa durante 15 minutos, inmediatamente antes del tratamiento, seguido por una dosis de 8 mg por vía oral cada 12 horas.
Para proteger frente a la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas, eltratamiento por vía oral con ondansetrón asociado a dexametasona debería continuar hasta 5 días después de cada ciclo de tratamiento. El tratamiento con ondansetrón con otras formas posológicas distintas de la intravenosa debe continuar hasta 5 días después de cada ciclo de tratamiento.
Quimioterapia altamente emetógena:
Se recomienda administrar a los pacientes tratados con quimioterapia altamente emetógena (por ejemplo, con cisplatino a dosis altas) una de las siguientes pautas posológicas en las primeras 24 horas de quimioterapia:
- Una dosis única de 8-32 mg por vía intravenosa, inmediatamente antes de la quimioterapia. Dosis mayores de 8 mg de Zofran deberán diluirse en 50-100 ml de solución salina u otro fluido de infusión compatible (ver sección 6.6) y administrar en no menos de 15 minutos.
- Una dosis de 8 mg mediante inyección intravenosa lenta inmediatamente antes de la quimioterapia, seguida de otras dos dosis intravenosas adicionales de 8 mg espaciadas de 2 a 4 horas, o mediante una infusión constante de 1 mg/hora durante 24 horas.
La selección de la pauta posológica debe determinarse en función de la intensidad del problema emetógeno.
Puede potenciarse la eficacia de ondansetrón en quimioterapia altamente emetógena, añadiendo una dosis intravenosa única de 20 mg de fosfato sódico de dexametasona administrado antes de la quimioterapia.
Como tratamiento preventivo de la emesis diferida o prolongada tras las primeras 24 horas, deberá continuarse con ondansetrón por vía oral hasta 5 días después de cada ciclo de tratamiento.
Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia:Población pediátrica -
Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia en niños > 6 meses de edad y adolescentes:
La posología en caso de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia se puede calcular a partir de la superficie corporal (SC) o del peso, ver más adelante. La posología basada en el peso da lugar a una dosis diaria total más elevada que la calculada a partir de la SC, ver las secciones 4.4 y 5.1
Ondansetron solución inyectable debe diluirse en 5% de dextrosa ó 0,9% de cloruro de sodio u otro fluido de perfusión compatible (ver sección 6.6) y administrarse en perfusión intravenosa durante no menos de 15 minutos.
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No hay datos procedentes de estudios clínicos controlados sobre el uso de Ondansetrón Germed para la prevención de las náuseas y vómitos diferidos o prolongados inducidos por la quimioterapia. No hay datos procedentes de estudios clínicos controlados sobre el uso de Ondansetrón Germed para la prevención de las náuseas y vómitos inducidos por la radioterapia en niños.
Posología según la superficie corporal:
Ondansetrón debe administrarse inmediatamente antes de la quimioterapia, a una dosis intravenosa única de 5 mg/m2. La dosis intravenosa no debe superar los 8 mg.
La administración oral puede comenzar doce horas más tarde y puede continuar durante un periodo de hasta 5 días. Véase la Tabla 1 a continuación.
La dosis diaria total no debe superar la dosis en adultos de 32 mg.
Tabla 1: Posología según la superficie corporal en caso de quimioterapia: Niños > 6 meses de edad y adolescentes
|
SC |
Día 1a,b |
Días 2-6b |
|
< 0,6 m2 |
5 mg/m2 vía intravenosa, 2 mg vía oral después de 12 horas |
2 mg vía oral cada 12 horas |
|
> 0,6 m2 |
5 mg/m2 vía intravenosa, 4 mg vía oral después de 12 horas |
4 mg vía oral cada 12 horas |
a La dosis intravenosa no debe superar los 8 mg. b La dosis diaria total no debe superar la dosis en adultos de 32 mg.
La dosis de 2 mg no puede obtenerse con las presentaciones orales de 4 mg ya que estas no han sido fabricadas para romperse en dos mitades iguales.
Posología según el peso corporal:
La posología basada en el peso da lugar a una dosis diaria total más elevada que la calculada a partir de la SC, ver las secciones 4.4 y 5.1. Ondansetrón debe administrarse inmediatamente antes de la quimioterapia, a una dosis intravenosa única de 0,15 mg/kg. La dosis intravenosa no debe exceder los 8mg.
Se pueden administrar otras dos dosis intravenosas a intervalos de 4 horas. La dosis diaria total no debe superar la dosis en adultos de 32 mg.
La administración oral puede comenzar doce horas más tarde y puede continuar durante un periodo de hasta 5 días. Véase la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2: Posología según el peso en caso de quimioterapia: Niños > 6 meses de edad y adolescentes
|
Peso |
Día 1a,b |
Días 2-6b |
|
< 10 kg |
Hasta 3 dosis de 0,15 mg/kg a intervalos de 4 horas. |
2 mg vía oral cada 12 horas |
|
> 10 kg |
Hasta 3 dosis de 0,15 mg/kg a intervalos de 4 horas. |
4 mg vía oral cada 12 horas |
a La dosis intravenosa no debe superar los 8 mg.
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b La dosis diaria total no debe superar la dosis en adultos de 32 mg.
La dosis de 2 mg no puede obtenerse con las presentaciones orales de 4 mg ya que estas no han sido fabricadas para romperse en dos mitades iguales
Pacientes de edad avanzada:
Ondansetrón es muy bien tolerado en pacientes de más de 65 años y no es necesario modificar la posología, frecuencia de dosificación o vía de administración.
Ver también la sección 4.2. “Poblaciones especiales”
Náuseas y vómitos postoperatorios (PONV)
Adultos:
Para la prevención de PONV Ondansetrón puede administrarse por vía oral o por inyección intravenosa. Ondansetrón puede administrarse como una dosis única de 4mg mediante inyección intravenosa lenta al inducir la anestesia.
Para el tratamiento de PONV establecidos, se recomienda administrar una sola dosis de 4 mg mediante inyección intravenosa
Población pediátrica - Náuseas y vómitos postoperatorios en niños > 1 mes de edad y adolescentes.
Para la prevención de PONV en pacientes pediátricos sometidos a una intervención quirúrgica con anestesia general, puede administrarse una dosis única de ondansetrón mediante inyección intravenosa lenta (no menos de 30 segundos) con dosis de 0,1 mg/kg hasta un máximo de 4 mg antes, durante o después de la inducción de la anestesia..
Para el tratamiento de PONV en pacientes pediátricos después de cirugía con anestesia general se puede administrar una dosis única de ondansetrón mediante inyección intravenosa lenta (no menos de 30 segundos) con dosis de 0,1 mg/Kg hasta un máximo de 4 mg.
No se dispone de datos sobre el uso de Ondansetrón para el tratamiento de los vómitos postoperatorios de niños menores de 2 años de edad.
Pacientes de edad avanzada:
Hay poca experiencia en el uso de ondansetrón en la prevención y tratamiento de PONV en ancianos; no obstante, ondansetrón ha sido bien tolerado en pacientes de más de 65 años que reciben tratamiento quimioterápico.
Ver también 4.2. “Poblaciones especiales”
Poblaciones especiales
Pacientes con insuficiencia renal:
No se requiere variar la dosis diaria, frecuencia de dosis o vía de administración.
Pacientes con insuficiencia hepática:
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El aclaramiento de ondansetrón está significativamente reducido y la semivida sérica significativamente prolongada en sujetos con disfunción moderada o grave de la función hepática. En tales pacientes no deberá excederse una dosis diaria total de 8 mg.
Pacientes con metabolismo deficiente dela espartíina y la debrisoquina
La semivida de eliminación de ondansetrón no se ve alterada en personas calificadas como metabolizadores deficientes de esparteína y debrisoquina. Por consiguiente, los niveles de exposición al fármaco tras administración repetida en estos pacientes no difieren de los alcanzados en la población general. No se requiere modificar la dosis diaria o la frecuencia de administración.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a otros antagonistas selectivos de los receptores de la 5-HT3 (por ejemplo, granisetrón, dolasetrón) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1..
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Se han descrito reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han presentado hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos de los receptores de la 5-HT3.
Los episodios respiratorios requieren tratamiento sintomático y se les deberá prestar una atención especial como precursores de reacciones de hipersensibilidad.
Muy raramente, y predominantemente con ondansetrón por vía intravenosa, se han descrito cambios transitorios en el ECG, tales como prolongación del intervalo QT. Se aconseja precaución en pacientes que reciben fármacos cardiotóxicos y en pacientes con historia familiar de síndrome de QT prolongado (ver sección 4.8).
Ondansetrón prolonga el tiempo de tránsito en el intestino grueso, después de la administración, se monitorizará a los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda.
En pacientes que se han sometido a una adenoamigdalectomía, la prevención de náuseas y vómitos con ondansetrón podría enmascarar una hemorragia oculta. Por ello, dichos pacientes deben ser monitorizados con cuidado tras recibir ondansetrón.
Población pediátrica:
En los niños que reciben ondansetrón y quimioterapia hepatotóxica se vigilará estrechamente el posible deterioro de la función hepática.
Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia:
Cuando se calcule la dosis en mg/kg y se administren tres dosis a intervalos de 4 horas, la dosis total diaria será mayor que si se administrara una dosis única de 5 mg/m2 seguida de la administración por vía oral. La eficacia comparativa de estos dos regímenes posológicos diferentes no se ha estudiado en ensayos clínicos. En ensayos clínicos cruzados se sugiere una eficacia similar para ambos regímenes. Ver sección 5.1.
Este medicamento contiene sodio.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por ampolla, esto se considera esencialmente "exento de sodio".
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4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Efectos de ondansetrón sobre otros medicamentos:
No existen evidencias de que ondansetrón induzca o inhiba el metabolismo de otros medicamentos administrados concomitantemente. Estudios específicos se ha demostrado que no hay interacciones farmacocinéticas cuando se administra ondansetrón con alcohol, temazepam, furosemida, alfentanilo, tramadol, morfina, lidocaína, propofol y tiopental.
Tramadol: Datos procedentes de pequeños estudios indican que ondansetrón puede reducir el efecto analgésico de tramadol.
Efectos de otros medicamentos sobre ondansetrón
Ondansetrón es metabolizado por múltiples enzimas hepáticas del citocromo P-450: CYP3A4, CYP2D6 y CYP1A2. Debido a la multiplicidad de las enzimas metabólicas capaces de metabolizar ondansetrón, la inhibición o la reducción de la actividad de una enzima (p. ej. deficiencia genética de CYP2D6) normalmente se compensa mediante las otras enzimas y sólo origina un cambio pequeño o no significativo global de ondansetrón o en los requisitos de dosis.
Fenitoína, carbamazepina y rifampicina: En pacientes tratados con inductores potentes de CYP3A4 (es decir, fenitoína, carbamazepina y rifampicina), el aclaramiento oral de ondansetrón aumentó y la concentración sanguínea de ondansetrón disminuyó.
El uso de ondansetrón con fármacos que prolongan el intervalo QT puede prolongar aún más el intervalo QT. El uso simultáneo de ondansetrón con fármacos cardiotóxicos (p. ej., antraciclinas) puede aumentar el riesgo de arritmias (ver sección 4.4).
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No se ha establecido el uso seguro de ondansetrón en el embarazo. La evaluación de los estudios experimentales realizados con animales no indican efectos nocivos directos o indirectos con respecto al desarrollo del embrión, o el feto, el ciclo de gestación y el desarrollo peri- y postnatal. Sin embargo, los estudios realizados con animales no siempre predicen la respuesta en humanos. por lo que no se recomienda usar ondansetrón en el embarazo. Si es absolutamente necesario administrar ondansetrón se debe tener precaución cuando se prescriba ondansetrón a una mujer embarazada, especialmente en el primer trimestre. Se debe realizar una cuidadosa evaluación del riesgo/beneficio.
Lactancia
Los estudios han demostrado que ondansetrón pasa a la leche en animales en periodo de lactancia. Se recomienda, por tanto, que las madres en periodo de lactancia no amamanten a sus niños si están tomando ondansetrón.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de ondansetrón, a una dosis de 2 mg/ml, sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas se mencionan a continuación en una lista según la clasificación de órganos y sistemas y frecuencia. Las frecuencias se definen como:
Muy frecuentes: >1/10,
Frecuentes: >1/100 a <1/10,
Poco frecuentes: >1/1.000 a <1/100,
Paras: >1/10.000 a <1/1.000,
Muy raras: <1/10.000,
Desconocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las siguientes frecuencias se determinan a las dosis recomendadas estándar de ondansetrón, de acuerdo con la indicación y formulación.
Trastornos del sistema inmunológico
Raras: Reacciones de hipersensibilidad inmediata, a veces intensas, incluida la anafilaxia. La reacción anafiláctica puede ser mortal.
También se han observado reacciones de hipersensibilidad cruzada en pacientes que han presentado hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos de los receptores 5-HT3.
Trastornos del sistema nervioso.
Muy frecuentes: Cefalea
Poco frecuentes: convulsiones, reacciones extrapiramidales (tales como crisis oculógiras y discinesia). Observado sin que hubiera evidencia concluyente de secuelas clínicas persistentes^
Raras: vértigo durante la administración intravenosa rápida.
Trastornos oculares
Raros: Alteraciones transitorias de la visión (p. ej., visión borrosa), predominantemente durante la administración intravenosa rápida.
Muy raros: Ceguera transitoria, predominantemente durante la administración intravenosa. La mayoría de los casos de ceguera descritos se resolvieron antes de 20 minutos. La mayoría de los pacientes había recibido fármacos quimioterapéuticos, entre los que se incluía el cisplatino. Algunos de los casos de ceguera transitoria se describieron como de origen cortical.
Trastornos cardíacos
Poco frecuentes: arritmias, dolor torácico con o sin descenso del segmento ST y bradicardia.
Muy raros: Se han observado cambios transitorios en el electrocardiograma, incluida la prolongación del intervalo QT, predominantemente con de la aplicación de ondansetrón por vía intravenosa.
Trastornos vasculares
Frecuentes: Sensación de calor o sofocos.
Poco frecuentes: Hipotensión.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes: Hipo.
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Estreñimiento. Se sabe que ondansetrón incrementa el tiempo de tránsito en intestino delgado y puede producir estreñimiento en algunos pacientes.
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Trastornos hepatobiliares
.Poco frecuentes: Incremento asintomático de las pruebas de función hepática. Estos episodiios fueron más frecuentes en pacientes que reciben quimioterapia con cisplatino.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes: se puede producir reacciones de hipersensibilidad en el lugar de inyección (erupción cutánea, urticaria o prurito), algunas veces se extiende a lo largo de la vena usada para la administración del medicamento.
Población pediátrica
El perfil de acontecimientos adversos en niños y adolescentes fue comparable al observado en los adultos.
4.9 Sobredosis
Poco se sabe actualmente acerca de los efectos de la sobredosis con ondansetrón, sin embargo, un número limitado de pacientes han recibido sobredosis. Se han informado de manifestaciones que incluyen alteraciones visuales, estreñimiento grave, hipotensión y un episodio vasovagal con bloqueo AV transitorio de segundo grado. En todos los casos, los acontecimientos se resolvieron completamente.
No hay un antídoto específico para ondansetrón; por tanto, en los casos de sospecha de sobredosis, se proporcionará el tratamiento sintomático y de soporte que resulte apropiado.
No se recomienda la administración de ipecacuana para tratar la sobredosis con ondansetrón ya que no es probable que los pacientes respondan, debido a la acción antiemética de ondansetron.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antieméticos y antinauseosos, antagonistas de la serotonina (5HT3).
Código ATC: A04AA01.
Ondansetrón es un antagonista potente y altamente selectivo del receptor 5 HT3.
No se conoce su mecanismo de acción en el control de náuseas y vómitos. Los fármacos utilizados en la quimioterapia y radioterapia pueden producir la liberación de 5HT en el intestino delgado, lo que inicia el reflejo del vómito mediante la activación de las vías aferentes vagales a través de los receptores 5HT3. Ondansetrón bloquea el inicio de este reflejo. La activación de las vías aferentes vagales también puede producir la liberación de 5HT en el área postrema, localizada en el suelo del cuarto ventrículo, lo que también favorece la emesis a través de un mecanismo central. Por tanto, el efecto del ondansetrón en el tratamiento de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia citotóxica y radioterapia podría deberse al antagonismo de los receptores de 5HT3, en las neuronas localizadas en el sistema nervioso periférico y
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central. Se desconocen los mecanismos de acción en las náuseas y los vómitos postoperatorios pero puede haber vías comunes con los vómitos y náuseas inducidos por agentes citotóxicos.
En un estudio fármaco-psicológico en voluntarios, ondansetrón no mostró efecto sedativo.
Ondansetrón no altera las concentraciones plasmáticas de prolactina.
No se ha establecido todavía el papel de ondansetrón en la emesis inducida por opiáceos.
Población pediátrica:
Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia:
La eficacia de ondansetrón en el control de la emesis y las náuseas inducidas por la quimioterapia para el tratamiento del cáncer se evaluó en un estudio aleatorizado y doble ciego en 415 pacientes de 1 a 18 años de edad. En los días de administración de la quimioterapia, los pacientes recibieron ondansetrón a dosis de 5 mg/m2 i.v. más 4 mg por vía oral entre 8 y 12 horas después, o bien ondansetrón a dosis de 0,45 mg/kg i.v. más placebo 8-12 horas después, por vía oral. Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de ondansetrón en jarabe dos veces al día durante 3 días. El control completo de la emesis en el peor día de quimioterapia se alcanzó en el 49% (5 mg/m2 i.v. más 4 mg de ondansetrón por vía oral) y el 41% (0,45 mg/kg i.v. más placebo por vía oral) de los casos de ambos grupos, respectivamente. Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de ondansetrón en jarabe dos veces al día durante 3 días.
En un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en 438 niños de 1 a 17 años de edad, se consiguió un control completo de la emesis en el peor día de la quimioterapia en el 73% de los casos cuando se administró ondansetrón por vía intravenosa a dosis de 5 mg/m2 por vía i.v. junto con 2-4 mg de dexametasona por vía oral y en el 71% de los casos cuando se administró ondansetrón en forma de jarabe a dosis de 8 mg más 2-4 mg de dexametasona por vía oral en los días de la quimioterapia.
Después de la quimioterapia, ambos grupos recibieron 4 mg de ondansetrón en jarabe dos veces al día durante 2 días.
La eficacia de ondansetrón en 75 niños de 6 a 48 meses de edad se investigó en un estudio abierto y no comparativo con un solo grupo. Todos los niños recibieron tres dosis de 0,15 mg/kg de ondansetrón por vía intravenosa, administradas 30 minutos antes de comenzar la quimioterapia y entre cuatro y ocho horas después de recibir la primera dosis. El control completo de la emesis se consiguió en el 56% de los pacientes.
En otro estudio abierto con un solo grupo de pacientes no quirúrgicos se investigó la eficacia de una dosis intravenosa de 0,15 mg/kg de ondansetrón seguido de dos dosis de ondansetrón de 4 mg en niños < 12 años y 8 mg en niños > 12 años (número total de niños = 28).
El control completo de la emesis se consiguió en el 42% de los pacientes.
Prevención de las náuseas y vómitos postoperatorios
La eficacia de una dosis única de ondansetrón en la prevención de las náuseas y vómitos postoperatorios se investigó en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 670 niños de 1 a 24 meses (edad postconcepcional > 44 semanas, peso > 3 kg). Se planificó una cirugía programada con anestesia general para los pacientes, que tenían una ASA < III. Se administró una dosis única de ondansetrón de 0,1 mg/kg en los cinco minutos siguientes a la inducción de la anestesia. La proporción de suj etos que tuvo al menos un episodio de emesis durante el periodo de evaluación de 24 horas (población ITT) fue mayor en los pacientes placebo que en los que recibieron ondansetrón (28% frente al 11%, p < 0,0001).
Se han realizado 4 estudios doble ciego controlados con placebo en 1469 pacientes mujeres y hombres (de 2 a 12 años) sometidos a anestesia general. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis única intravenosa de ondansetrón (0,1 mg/Kg para pacientes pediátricos que pesaban 40 Kg o menos, 4 mg para
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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia españolaré medie amentos y proouctos sabíanos
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pacientes pediátricos que pesaban más de 40 Kg, número de pacientes=735) o placebo (número de pacientes =734). El fármaco en estudio se administró durante al menos 30 segundos inmediatamente antes o después de la inducción de la anestesia. Ondansetrón fue significativamente más efectivo en la prevención de las náuseas y vómitos que el placebo. Los resultados de estos estudios se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3. Prevención y tratamiento de PONV en pacientes pediátricos - Respuesta al tratamiento después de 24 horas
|
Estudio |
Variable de interés |
Ondansetrón % |
Placebo % |
Valor de p |
|
S3A380 |
RC |
68 |
39 |
< 0,001 |
|
S3GT09 |
RC |
61 |
35 |
< 0,001 |
|
S3A381 |
RC |
53 |
17 |
< 0,001 |
|
S3GT11 |
sin nauseas |
64 |
51 |
0,004 |
|
S3GT11 |
sin vómitos |
60 |
47 |
0,004 |
RC = sin episodios eméticos, medicación de rescate o retirada
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Las propiedades farmacocinéticas de ondansetrón no se ven alteradas con la administración repetida No se ha establecido una correlación directa de la concentración plasmática y el efecto antiemético.
Absorción
Tras la administración por vía oral, ondansetrón se absorbe pasiva y completamente desde el tubo digestivo y es objeto de un metabolismo de primer paso (la biodisponibilidad es del 60%). Las concentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 30 ng/ml se alcanzan aproximadamente a las 1,5 horas después de una dosis de 8 mg. Con respecto a dosis superiores a 8 mg, el incremento que se produce en la exposición sistémica del ondansetrón es mayor que proporcional; esto puede reflejar una cierta reducción en el metabolismo de primer paso en dosis orales más altas. La biodisponibilidad después de la administración oral mejora ligeramente en presencia de alimentos pero no se ve afectada por los antiácidos.
Una perfusión intravenosa de 4 mg de ondansetrón administrada durante 5 minutos da lugar a concentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 65 ng/ml. Tras la administración intramuscular de ondansetrón, se consiguen concentraciones plasmáticas de aproximadamente 25 ng/ml a los 10 minutos a la inyección.
Distribución
La distribución de ondansetrón después de ser administrado por vía oral, intramuscular (IM) e intravenosa (IV) es similar, con una semivida terminal de aproximadamente 3 horas y un volumen de distribución en estado estacionario de 140 litros. Después de la administración i.m. o i.v. de ondansetrón se consigue una exposición sistémica equivalente.
La unión de ondansetrón a proteínas no es muy alta (70-76 %).
Metabolismo o Biotransformación
Ondansetrón se elimina de la circulación sistémica predominantemente por metabolismo hepático a través de múltiples rutas enzimáticas. La ausencia de la enzima CYP2D6 (polimorfismo de debrisoquina) no tiene efecto alguno sobre la farmacocinética de ondansetrón.
Eliminación
Menos del 5% de la dosis absorbida se excreta en la orina en forma inalterada. La semivida terminal es de 3 horas.
Diferencias entre sexos
La disposición de ondansetrón varía en función del sexo cuando se administra ondansetrón como dosis única. La tasa y la velocidad de absorción son mayores en mujeres que en hombres. En las mujeres, el aclaramiento sistémico más lento, el volumen de distribución (ajustado al peso) aparentemente reducido y valores absolutos de biodisponibilidad más altos, resultaron en niveles plasmáticos de ondansetrón más elevados. Estos niveles plasmáticos elevados pueden explicarse en parte debido a las diferencias de peso entre hombre y mujeres. Se desconoce si estas diferencias relacionadas con el sexo fueron clínicamente significativas.
Poblaciones especiales de pacientes
Niños y adolescentes (de 1 mes a 17 años de edad)
En los pacientes pediátricos de 1 a 4 meses de edad (n = 19) sometidos a cirugía, el aclaramiento normalizado según el peso fue un 30% más lento que en los pacientes de 5 a 24 meses (n = 22) pero comparable al de los pacientes de 3 a 12 años. La semivida en la población de pacientes de 1 a 4 meses de edad alcanzó una media de 6,7 horas comparado con 2,9 horas en los pacientes de los grupos de 5 a 24 meses y 3 a 12 años de edad. Las diferencias de los parámetros farmacocinéticos de la población de pacientes de 1 a 4 meses se pueden explicar en parte por un mayor porcentaje de agua corporal total en recién nacidos y lactantes y el mayor volumen de distribución de los fármacos hidrosolubles, como ondansetrón.
En pacientes pediátricos de 3 a 12 años sometidos a cirugía programada con anestesia general, se redujeron los valores absolutos del aclaramiento y del volumen de distribución en comparación con los valores observados en pacientes adultos. Ambos parámetros aumentaron linealmente con el peso, y a los 12 años de edad los valores se acercaron a los comunicados en adultos jóvenes. Cuando el aclaramiento y el volumen de distribución se normalizaron según el peso corporal, los valores de estos parámetros fueron similares entre las poblaciones de diferentes grupos de edad. El uso de una posología ajustada según el peso compensa los cambios relacionados con la edad y permite normalizar la exposición sistémica en los pacientes pediátricos.
Se realizó un análisis farmacocinético poblacional en 428 sujetos (pacientes con cáncer, pacientes sometidos a cirugía y voluntarios sanos) de entre 1 mes y 44 años de edad después de la administración
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intravenosa de ondansetrón. En base a este análisis, la exposición sistémica (AUC) de ondansetrón.después de una administración oral o intravenosa en niños y adolescentes era comparable a la de los adultos, a excepción de los bebés de entre 1 a 4 meses. El volumen se relacionó con la edad y fue menor en adultos que en bebés y niños. El aclaramiento se relacionó con el peso pero no con la edad, a excepción de los neonatos de entre 1 y 4 meses. Es difícil concluir si hubo una reducción adicional en el aclaramiento relacionado con la edad en los bebés de entre 1 y 4 meses o simplemente variabilidad inherente debido al bajo número de sujetos estudiados en este grupo de edad. Debido a que los pacientes de menos de 6 meses de edad sólo reciben una dosis única en PONV la disminución del aclaramiento no es probable que sea clínicamente relevante.
Pacientes de edad avanzada
Estudios llevados a cabo con ancianos voluntarios sanos han demostrado un ligero incremento asociados a la edad, tanto de la biodisponibilidad oral (65%) y como de la semivida (5 horas).
Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 15 - 60ml/min), tanto el aclaramiento sistémico como el volumen de distribución están reducidos tras la administración IV de ondansetrón, causando un ligero, aunque clínicamente poco significativo, aumento de la semivida de eliminación (5,4h). Un estudio llevado a cabo en pacientes con insuficiencia renal grave sometidos regularmente a hemodiálisis (estudiados entre diálisis), mostró que la farmacocinética de ondansetrón era esencialmente la misma tras la administración IV.
Insuficiencia hepática
Tras la administración de la dosis por vía oral, intravenosa o intramuscular en pacientes con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento sistémico de ondansetrón se ve notablemente reducido, con aumento prolongado de las semividas de eliminación (15-32 horas) y una biodisponibilidad por vía oral cercana al 100% a causa del reducido metabolismo presistémico.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
El programa de experimentación toxicológica en rata, conejo y perro anticipó la seguridad de ondansetrón a las dosis utilizadas en los estudios clínicos. Este programa sólo ha encontrado toxicidad significativa en el Sistema Nervioso Central a dosis cercanas a las letales del fármaco, lo cual no se asoció con ningún cambio histopatológico. No se ha identificado ninguna otra toxicidad en órganos diana. Los cambios menores observados en los enzimas plasmáticos no se asociaron con patologías específicas en ningún tejido. Similarmente, ondansetrón no mostró genotoxicidad en un amplio rango de ensayos y tampoco es teratogénico ni oncogénico.
Como sucede con otros muchos fármacos de naturaleza básica, ondansetrón se fija reversiblemente a los tejidos que contienen melanina. Sin embargo, no se asoció este fenómeno con toxicidad en las especies examinadas. Ondansetrón y sus metabolitos cruzan la barrera hematoencefálica sólo en pequeña cantidad. Los estudios de transferencia placentaria en rata y conejo indican que el feto está expuesto a niveles bajos de productos asociados al fármaco durante el embarazo.
No se ha encontrado abuso potencial o riesgo de dependencia en animales.
Ondansetrón y sus metabolitos se acumulan en la leche de ratas; con una relación leche:plasma de 5,2:1.
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Un estudio en canales de iones cardíacos humanos clonados ha mostrado que ondansetrón afecta a la repolarización cardiaca mediante el bloqueo de los canales de potasio HERG.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Cloruro sódico.
Ácido cítrico monohidrato.
Citrato sódico.
Agua para preparaciones inyectables.
6.2 Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.
6.3 Periodo de validez
Envase sin abrir: 3 años.
Inyección: El medicamento deberá ser utilizado inmediatamente después de abrir el envase por primera vez.
Perfusión:
Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 2-8°C
Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, las condiciones y el tiempo de almacenamiento antes de utilizar el producto, son responsabilidad del usuario y no deberían exceder de 24 horas a una temperatura de entre 2-8°C, a menos que la dilución se realice en condiciones asépticas controladas y validadas.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
La solución inyectable está contenida en ampollas de vidrio (Tipo I) de color ámbar. Cada caja contiene 5 ampollas.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
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Inyección:
La solución inyectable es para un solo uso. La solución no utilizada debe ser desechada.
Solución para perfusión:
Puede diluirse con soluciones para perfusión que contengan: cloruro sódico al 0,9%, glucosa al 5%, manitol al 10%, cloruro potásico al 0,3% + cloruro sódico al 0,9% y cloruro potásico al 0,3% + glucosa al 5% así como con solución de Ringer para perfusión.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Aristo Pharma Iberia, S.L.
C/ Solana, 26
28850, Torrejón de Ardoz
Madrid - España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Agosto de 2012
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Marzo 2012
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