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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Oktidel 50 microgramos/ml solución inyectable en jeringa precargada Oktidel 100 microgramos/ml solución inyectable en jeringa precargada Oktidel 500 microgramos/ml solución inyectable en jeringa precargada

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Oktidel 50 microgramos/ml solución inyectable

Cada jeringa precargada con 1 ml de solución inyectable contiene 50 microgramos de octreotida en forma de acetato de octreotida.

Oktidel 100 microgramos/ml solución inyectable

Cada jeringa precargada con 1 ml de solución inyectable contiene 100 microgramos de octreotida en forma de acetato de octreotida.

Oktidel 500 microgramos/ml solución inyectable

Cada jeringa precargada con 1 ml de solución inyectable contiene 500 microgramos de octreotida en forma de acetato de octreotida.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por 1 ml de solución (esto es, esencialmente “exento de sodio”).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en jeringa precargada.

Solución transparente, incolora.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

a)    Para la mejoría de los síntomas asociados a tumores gastroenteropancreáticos (tumores GEP) incluyendo:

-    Tumores carcinoides con rasgos de síndrome carcinoide

-    VIPomas

-    Glucagonomas.

Oktidel no es un tratamiento antitumoral, por lo que no cura a estos pacientes.

b)    Acromegalia:

Para el control sintomático y reducción de los niveles plasmáticos de la hormona del crecimiento (GH) y del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1) en pacientes con acromegalia que no están adecuadamente controlados mediante cirugía o radioterapia:

-    en tratamientos de corta duración, antes de la cirugía de la pituitaria, o

-    en tratamientos de larga duración en aquellos pacientes que no responden de forma adecuada a la cirugía de la pituitaria, radioterapia, tratamiento de agonistas dopaminérgicos, o durante el intervalo de tiempo hasta que la radioterapia resulte efectiva.

- Oktidel esta indicado en pacientes acromegálicos para los que la intervención quirúrgica no es apropiada.

En estudios a corto plazo hay evidencia que demuestra que el tamaño del tumor se reduce en algunos pacientes (antes de la cirugía); sin embargo no se espera una mayor reducción del tumor como una característica del tratamiento continuado a largo plazo.

c)    Prevención de las complicaciones surgidas tras la intervención pancreática.

d)    Varices gastro-esofágicas sangrantes: en el tratamiento de urgencia para detener la hemorragia y proteger de una hemorragia recurrente debido a varices gastro-esofágicas y protección de la recurrencia de sangrado en pacientes con cirrosis hepática.

Oktidel debe ser utilizado en asociación con un tratamiento específico, como es, la escleroterapia endoscópica.

4.2 Posología y forma de administración

Para reducir las molestias de la inyección, dejar que Oktidel alcance la temperatura ambiente antes de su administración. Deben evitarse las inyecciones múltiples a intervalos cortos en el mismo sitio de administración.

Oktidel debe inspeccionarse visualmente antes de su administración y solo se utilizarán las soluciones transparentes, sin partículas.

Tumores GEP:

Inicialmente se recomienda una dosis de 50 microgramos por inyección subcutánea una o dos veces al día. La dosis puede incrementarse gradualmente a 100-200 microgramos tres veces al día, según la respuesta clínica. En circunstancias excepcionales, pueden requerirse dosis más altas. Las dosis de mantenimiento son variables. La dosis máxima diaria recomendada es de 600 microgramos.

La vía de administración recomendada es la subcutánea, sin embargo, en casos donde se requiera una respuesta rápida, como crisis carcinoide, la dosis inicial recomendada de Oktidel se puede administrar como inyección intravenosa en bolo diluida, monitorizando el ritmo cardiaco mediante ECG.

En tumores carcinoides, si no se ha obtenido una respuesta beneficiosa en una semana con la dosis máxima tolerada de Oktidel, el tratamiento debe interrumpirse.

Acromegalia:

Inicialmente dosis de 50-100 microgramos por inyección subcutánea tres veces al día. En la mayoría de los pacientes, la dosis diaria óptima es normalmente de 200-300 microgramos. No debe sobrepasarse una dosis máxima de 1500 microgramos al día. El ajuste de la dosis debe realizarse en base a una valoración mensual de los niveles de hormona del crecimiento circulantes (GH o IGF-1), cambios del cuadro clínico y posibles acontecimientos adversos.

Si a los tres meses de iniciar el tratamiento con Oktidel no se ha conseguido una reducción significativa de los niveles de la hormona del crecimiento (GH) y una mejoría de los síntomas clínicos, debe interrumpirse el tratamiento.

Prevención de las complicaciones surgidas tras una intervención quirúrgica del páncreas:

Se recomienda una dosis de 100 microgramos tres veces al día mediante inyección subcutánea durante 7 días consecutivos, empezando en el día de la operación al menos 1 hora antes de la laparotomía.

Sangrado de las varices gastro-esofágicas:

Se recomienda una dosis de 25 microgramos por hora mediante infusión continua intravenosa durante 48 horas. Octreotida puede diluirse en solución salina fisiológica para su administración. A los pacientes cirróticos con varices esofágicas, se les administró Octreotida en infusión i.v. continua a dosis de hasta 50 microgramos por hora.

Administración por vía intravenosa: ver sección 6.6.

Uso en pacientes con insuficiencia renal:

La insuficiencia renal no afectó la exposición total (AUC: área bajo la curva) a Oktidel cuando se administró por vía subcutánea, y por tanto, no se requiere un ajuste de la dosis.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática:

En pacientes con cirrosos hepática, la semivida de Oktidel puede incrementarse, lo que requiere un ajuste de la dosis de mantenimiento.

Uso en ancianos:

En pacientes ancianos tratados con Oktidel, no se observó tolerabilidad reducida ni hubo necesidad de alterar la dosis.

Uso en niños:

La experiencia del uso de Oktidel en niños es limitada.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a octreotida o a cualquiera de los excipientes de Oktidel (ver sección 6.1, Lista completa de excipientes).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Las soluciones inyectables de Oktidel contienen menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por ml de solución (esto es, están esencialmente libres de sodio).

General

Octreotida solo debe utilizarse bajo la supervisión médica de un especialista que disponga de instalaciones apropiadas para el diagnóstico y la evaluación de la respuesta.

Como a veces pueden extenderse los tumores de la pituitaria que secretan la hormona del crecimiento, provocando graves complicaciones (p. ej.: defectos del campo visual), es esencial vigilar atentamente a todos los pacientes. Si aparece evidencia de expansión tumoral, deben considerarse procedimientos alternativos.

En mujeres con acromegalia, los beneficios terapéuticos de una reducción en los niveles de la hormona del crecimiento (GH) y de la normalización de la concentración del factor de crecimiento I tipo insulina pueden potencialmente restaurar la fertilidad. Se deberá advertir a las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas que tomen las medidas anticonceptivas necesarias durante el tratamiento con octreotida (ver también la sección 4.6 Embarazo y lactancia).

En los pacientes que reciben un tratamiento prolongado con octreotida, se deberá controlar la función tiroidea.

En pacientes cirróticos, puede ser necesario un ajuste de la dosis (ver sección 4.2 Posología y forma de administración)

Tumores endocrinos gastroenterohepáticos (GEP)

En los tumores endocrinos gastroenterohepáticos tratados con Oktidel puede producirse de forma excepcional un fenómeno de escape del control sintomático con una rápida recurrencia de los síntomas graves.

Metabolismo de la glucosa

Debido a su acción inhibidora sobre la hormona del crecimiento (GH), el glucagón y la insulina, la octreotida puede afectar a la regulación de la glucosa. La tolerancia a la glucosa post-prandial puede alterarse, y, en algunos casos, puede inducirse un estado de hiperglucemia persistente como resultado de la administración crónica.

Octreotida, debido a su mayor potencia relativa para inhibir la secreción de GH y de glucagón frente a la insulina y debido a la menor duración de su acción inhibidora sobre esta última, puede aumentar la intensidad y prolongar la duración de la hipoglucemia en pacientes con insulinomas. Estos pacientes se deben vigilar estrechamente durante el inicio de la terapia con Octreotida y en cada cambio de dosis.

Octreotida puede reducir las necesidades de insulina en pacientes que reciben tratamiento para diabetes mellitus tipo I. En los no diabéticos y diabéticos de tipo II con reservas de insulina parcialmente intactas, la administración de Octreotida puede provocar un aumento de la glucosa pandrial.

Los niveles de glucosa en sangre deben ser, por tanto, monitorizados de forma minuciosa, especialmente al inicio del tratamiento con Octreotida y en los cambios de dosis. Las fluctuaciones de concentración de glucosa sanguínea podrían evitarse dividiendo la dosis diaria en varias inyecciones.

Varices esofágicas

Como los episodios de sangrado de varices esofágicas pueden producir un mayor riesgo de aparición de diabetes de insulinodependiente o de cambio de las necesidades de insulina en pacientes con diabetes preexistente, es crucial vigilar los niveles de glucosa en sangre.

Vesicula biliar y efectos relacionados

Se ha comunicado formación de cálculos biliares (estimada entre un 15% y 30%) en asociación con el tratamiento de Octreotida. La incidencia en la población general es de 5-20%. Se recomiendan ecografías de la vesícula biliar antes de un tratamiento prolongado con octreotida y a intervalos de 6 a 12 meses. Por lo general, la presencia de cálculos biliares en pacientes tratados con octreotida es asintomática; los cálculos sintomáticos deben tratarse de la forma habitual.

La función hepática debe monitorizarse durante el tratamiento con Octreotida.

Efectos cardiovasculares relacionados

Se ha comunicado bradicardia. Esto debería tenerse en cuenta en pacientes con historia de ésta, o factores de riesgo de bradicardia. Puede ser necesario ajustar la dosis de medicamentos como beta-bloqueantes, bloqueantes de canales de calcio, o agentes para controlar el equilibrio de líquidos y electrolitos.

Reacciones locales

En un estudio de toxicidad de 52 semanas llevado a cabo con ratas, predominantemente en machos, se observaron sarcomas en el lugar de la inyección subcutánea únicamente con las dosis más altas (alrededor de 40 veces la dosis máxima utilizada en humanos). En un estudio de toxicidad de 52 semanas llevado a cabo con perros, no se observaron lesiones hiperplásticas o neoplásticas en el lugar de la inyección subcutánea. No se han notificado casos de formación de tumor en el lugar de la inyección en pacientes tratados con octreotida durante periodos de hasta 15 años. Toda la información disponible hasta la fecha indica que los resultados obtenidos en ratas son específicos de la especie y no son relevantes para el uso del fármaco en humanos.

Nutrición

Octreotida puede alterar la absorción de grasa de los alimentos en algunos pacientes.

En algunos pacientes tratados con octreotida se ha observado descenso en los niveles de vitamina B12 y test de Schilling alterados. En pacientes que hayan experimentado previamente deficiencia de vitamina B12, se recomienda la monitorización de los niveles de ésta durante el tratamiento con octreotida.

4.5    Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Octreotida reduce la absorción intestinal de ciclosporina y retarda la de cimetidina. El tratamiento combinado de Octreotida y cimetidina requiere un ajuste de la dosis.

La administración concomitante de Octreotida y bromocriptina aumenta la biodisponibilidad de bromocriptina.

Datos publicados limitados indican que los análogos de somatostatina podrían disminuir la eliminación metabólica de las sustancias que se sabe que son metabolizadas por las enzimas del citocromo P450, lo que podría deberse a la supresión de la hormona del crecimiento. Como no puede excluirse que Octreotida pueda causar dicho efecto, deben utilizarse, por lo tanto, con precaución otros fármacos metabolizados principalmente por el CYP3A4 y que tienen un índice terapéutico bajo (p. ej.: quinina, terfenadina, carbamacepina, digoxina, warfarina).

4.6    Embarazo y lactancia Embarazo

No existen estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas. En la experiencia postcomercialización, se han notificado datos sobre un número limitado de embarazos de riesgo en pacientes con acromegalia, sin embargo en la mitad de los casos se desconoce el desenlace del embarazo.

La mayoría de las mujeres fueron expuestas a octreotida durante el primer trimestre del embarazo a dosis comprendidas en un rango entre 100-300 micrgramos al día de octreotida por vía subcutánea o 20-30 mg/mes de la forma de liberación prolongada de octreotida. En aproximadamente dos tercios de los casos con resultados conocidos, las mujeres eligieron continuar la terapia con octreotida durante sus embarazos. En la mayoría de los casos con resultados conocidos, se notificaron datos de neonatos normales, pero también tuvieron lugar varios abortos espontáneos durante el primer trimestre, y algunos abortos inducidos.

No se observaron casos de anomalías congénitas o malformaciones debidas al uso de octreotida en los casos de embarazos con resultados notificados.

Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal a excepción de un retraso transitorio en el crecimiento fisiológico (ver sección 5.3 Datos preclínicos de seguridad).

Octreotida se deberá administrar a mujeres embarazadas solo cuando se considere estrictamente necesario (ver también sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Lactancia

Se desconoce si octreotida pasa a la leche materna. Los estudios en animales han mostrado excreción de octreotida en la leche materna.

Las pacientes no deberán realizar lactancia materna durante el tratamiento con octreotida.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos de Oktidel sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas durante el tratamiento con octreótida incluyen trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso, trastornos hepatobiliares, y trastornos del metabolismo y nutricionales.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los ensayos clínicos con octreotida fueron diarrea, dolor abdominal, náusea, flatulencia, cefalea, colelitiasis, hiperglucemia y estreñimiento. Otras reacciones adversas notificadas de forma frecuente fueron mareo, dolor localizado, sedimento biliar, alteración tiroidea (p.ej. disminución de la hormona estimulante del tiroides [TSH], disminución de T4 total y disminución de T4 libre), heces líquidas, tolerancia a la glucosa alterada, vómitos, astenia e hipoglucemia.

En raras ocasiones, las reacciones adversas gastrointestinales se pueden parecer a una obstrucción intestinal aguda con distensión abdominal progresiva, dolor epigástrico intenso con resistencia y defensa abdominal.

Las reacciones locales incluyen dolor, sensación de picor, escozor o ardor en el lugar de la inyección con enrojecimiento e inflamación. En raras ocasiones la duración de estos síntomas es superior a 15 minutos. Las molestias locales se pueden reducir permitiendo que la solución alcance la temperatura ambiente antes de su inyección o inyectando un volumen inferior utilizando la solución más concentrada.

Aunque la medida de la excreción de grasa fecal puede aumentar, no hay evidencia hasta la fecha de que el tratamiento a largo plazo con octreotida haya dado lugar a deficiencias nutricionales debidas a malabsorción.

A fin de reducir la aparición de reacciones adversas gastrointestinales, se recomienda administrar octreotida s.c. entre las comidas o antes de acostarse.

En raras ocasiones, se han notificado casos de pancreatitis aguda durante las primeras horas o días del tratamiento con octreotida s.c. y revierte tras la retirada del fármaco. Además, pacientes sometidos a un tratamiento a largo plazo con octreotida subcutánea pueden desarrollar pancreatitis secundaria a colelitiasis.

En pacientes acromegálicos y con síndrome carcinoide se han observado cambios en el ECG como prolongación del intervalo QT, desviaciones de los ejes, repolarización precoz, voltaje bajo, transición R/S, progresión precoz de la onda R, cambios no específicos de la onda ST-T. No se ha establecido la relación de estos acontecimientos con la octreótida acetato, debido a que muchos de estos pacientes tienen enfermedades cardiacas subyacentes (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

En la Tabla 1 se adjuntan las reacciones adversas notificadas a partir de ensayos clínicos con octreótida:

Las reacciones adversas (Tabla 1) se presentan agrupadas por frecuencias, la más frecuente primero, utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras (>1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), incluyendo casos aislados. Dentro de cada frecuencia, se ordenan las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1 Reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos_

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes    Diarrea, dolor abdominal, náusea estreñimiento, flatulencia

Frecuentes    Dispepsia, vómitos, hinchazón abdominal, esteatorrea, deposiciones líquidas,

decoloraciónen las heces

Experiencia Post-comercialización

En la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas registradas de forma espontánea, notificadas voluntariamente; no siempre es posible establecer de forma fiable la frecuencia o la relación causal con la exposición al fármaco.

Tabla 2 Reacciones adversas derivadas de notificaciones espontáneas

Trastornos del sistema inmunológico	Anafilaxis, alergia/reacciones de hipersensibilidad
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Urticaria
Trastornos hepatobiliares	Pancreatitis aguda, hepatitis aguda sin colestasis, hepatitis colestásica, colestasis, ictericia, ictericia colestásica,
Trastornos cardíacos	Arritmias
Exploraciones complementarias	Aumento del nivel de fosfatasa alcalina, aumento del nivel de gama glutamil transferasa

4.9 Sobredosis

Se han notificado un número limitado de casos de sobredosis accidentales con octreotida en adultos y niños. En adultos, las dosis fueron de 2400-6000 microgramos/día administrados mediante perfusión continua (100-250 microgramos/hora) o por vía subcutánea (1500 microgramos t.i.d). Las reacciones adversas notificadas fueron arritmia, hipotensión, paro cardiaco, hipoxia cerebral, pancreatitis, hepatitis, esteatosis, diarrea, debilidad, letargia, pérdida de peso, hepatomegalia y acidosis láctica.

En niños, las dosis fueron de 50-3000 microgramos/día administrados mediante perfusión continua (2,1-500 microgramos/hora) o por vía subcutánea (50-100 microgramos). El único efecto adverso notificado fue hiperglucemia leve.

No se han notificado efectos adversos no esperados en pacientes con cáncer que reciben octreotida a dosis de 3000-30.000 microgramos/día en dosis divididas por vía subcutánea.

Tratamiento

El tratamiento de la sobredosificación es sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la hormona del crecimiento Código ATC: H01CB02

Octreotida es un análogo de octapéptido sintético de una somatostatina natural con efectos farmacológicos similares, pero con una duración de acción más larga. Inhibe la secreción patológicamente aumentada de la hormona del crecimiento (GH), y de los péptidos así como de la serotonina producida en el sistema endocrino gastroenterohepático (GEP), el estómago, intestino y páncreas (por ejemplo, gastrina, insulina y glucagón).

Octreotida proporciona alivio sintomático de los síntomas causados por tumores funcionales del sistema endocrino gastroenterohepático (GEP) (estómago, intestino y páncreas) en pacientes cuyos síntomas no han sido aliviados por otras alternativas de tratamiento tales como cirugía, embolización de la arteria hepática o quimioterapia.

El efecto de octreotida sobre el tamaño del tumor, la tasa de crecimiento o la formación de metástasis no ha quedado aun claramente documentado. En voluntarios sanos se ha visto que octreotida inhibe la liberación de la hormona del crecimiento estimulada por arginina, ejercicio e hipoglucemia inducida por insulina, y la liberación de la hormona estimulante del tiroides (TSH) inducida por la hormona liberadora de tirotropina (TRH).

A diferencia de somatostatina, octreotida inhibe la hormona del crecimiento (GH) y glucagón de preferencia sobre la insulina.

A la suspensión del tratamiento no le sigue un efecto de rebote con hipersecreción hormonal.

En pacientes con tumores carcinoides, octreotida puede aliviar los síntomas, sobre todo de enrojecimiento y diarrea. En mucos casos, esto va acompañado de una disminución de los niveles de serotonina plasmática y una reducción de la excreción urinaria del ácido 5-hidroxiindol acético (5-HIAA).

En pacientes con VIPomas, la característica bioquímica es la superproducción de péptido intestinal vasoactivo (VIP). En la mayoría de los casos, octreotida alivia la diarrea secretora grave, típica de esta afección, con la consiguiente mejoría de la calidad de vida. Esto va acompañado de una mejoría de las anormalidades electrolíticas asociadas, tales como hipocalcemia. La necesidad de administrar fluidos y electrolitos se reduce. En algunos pacientes, la exploración por tomografía axial computerizada revela una interrupción o disminución de la progresión del tumor, incluso la reducción del mismo, fundamentalmente de las metástasis hepáticas. La mejoría clínica va acompañada generalmente de una reducción de los niveles VIP plasmáticos, que puede caer dentro del rango de referencia normal.

En glucagonomas, la administración de octreotida produce, en la mayoría de los casos, una mejora notable de la erupción migratoria necrolítica, característica de esta afección. El efecto de octreotida en la diabetes mellitus moderada, que frecuentemente se produce, no es notable, y en general no conduce a una reducción de las necesidades de insulina o agentes hipoglucemiantes orales. Octreotida produce una mejoría de la diarrea y por tanto aumento de peso en los pacientes afectados. Aunque la administración de octreotida, conduce a menudo a una reducción inmediata de los niveles de glucagón plasmáticos, esta disminución no se mantiene generalmente durante un periodo prolongado de administración, a pesar de la mejoría sintomática.

En pacientes con acromegalia, octreotida reduce los niveles plasmáticos de GH e IGF-1. Una reducción de GH del 50% o más se da en más del 90% de los pacientes, y se puede conseguir una reducción de GH en plasma a < 5 ng/ml en aproximadamente la mitad de los casos. En la mayoría de los pacientes octreotida reduce significativamente los síntomas clínicos como dolor de cabeza, hinchazón de la piel y tejidos blandos, hiperhidrosis, artralgia y parestesia. En pacientes con un volumen grande de adenomas en la pituitaria, octreotida puede reducir la masa tumoral.

Para pacientes sometidos a cirugía pancreática, la administración de octreotida peri- y postoperatoria generalmente reduce la incidencia de complicaciones normales post-operatorias (p. ej. fístula pancreática, absceso y septicemia posterior, pancreatitis aguda post-operatoria).

En pacientes con sangrado de varices gastroesofágicas debidas a la cirrosis hepática subyacente, la administración de octreotida en combinación con otro tratamiento específico como escleroterapia, se asocia a un mejor control del sangrado y la recidiva precoz. La necesidad de transfusiones de sangre se reduce y el índice de supervivencia a los cinco días mejora. Aunque no se conoce del todo el mecanismo de acción, octreotida parece reducir el flujo hemático esplénico por inhibición de las hormonas vasoactivas como VIP y glucagón.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de la administración subcutánea, octreotida se absorbe rápida y completamente. La concentración plasmática máxima se alcanza en 30 minutos.

Distribución

El volumen de distribución es de 0,27 l/kg de peso corporal y el aclaramiento corporal total es de 160 ml/min. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente un 65%. La cantidad de octreotida unida a células sanguíneas no es significativa.

Eliminación

La vida media de eliminación después de la administración subcutánea es 100 minutos. Después de la administración intravenosa, la eliminación es bifásica con vidas medias de 10 y 90 minutos, respectivamente. La mayoría de la dosis administrada se elimina en las heces y aproximadamente un 32% se excreta en forma inalterada en la orina.

La insuficiencia renal no afecta la exposición total (AUC) a octreotida cuando se administra en forma de inyección subcutánea. La capacidad de eliminación pude verse reducida en pacientes con cirrosis hepática pero no en pacientes con hígado graso.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda

Estudios de toxicidad aguda con octreotida en cobayas revelaron valores de DL50 de 72 mg/kg por vía intravenosa y de 470 mg/kg por vía subcutánea. En el ratón, el valor de DL50 fue 18 mg/kg (IV). Acetato de octreotida fue bien tolerado en perros que recibieron hasta 1 mg/kg de peso corporal mediante inyección intravenosa por bolo.

Toxicidad de dosis repetidas

En un estudio de toxicidad por administración intravenosa en perros durante 26 semanas realizado con dosis de hasta 0,5 mg/kg dos veces al día revelaron cambios progresivos de las células hipofisarias acidófilas que contienen prolactina. Nuevos estudios demostraron que estos valores se encontraban dentro del rango fisiológico, aparentemente sin relación con la administración de octreotida. No hubo alteraciones significativas en los niveles de hormonas en plasma. Monos Rhesus hembra que recibían dosis de 0,5 mg/kg dos veces al día durante 3 semanas no mostraron cambios hipofisarios ni cambios en los niveles plasmáticos de la hormona de crecimiento, prolactina ni de glucosa.

Tolerancia local

Mientras que el vehículo ácido produjo inflamación y fibroplasia en ratas después de inyecciones repetidas, no hubo evidencia de que acetato de octreotida causara reacciones de hipersensibilidad al inyectarlo intradérmicamente en cobayas.

En un estudio de toxicología realizado en ratas macho predominantemente, se observaron sarcomas en el lugar de la inyección después de 52 semanas, pero solo con las dosis más altas (alrededor de 40 veces la dosis máxima utilizada en humanos). En un estudio de toxicología de 52 semanas en perros, no se observaron lesiones hiperplásticas o neoplásticas en el lugar de la inyección subcutánea. No se han notificado casos de formación de tumor en el lugar de la inyección en pacientes tratados con octreotida durante periodos de hasta 15 años. Toda la información disponible hasta la fecha indica que los resultados obtenidos en ratas son específicos de la especie y no son relevantes para el uso del fármaco en humanos.

Mutagenicidad

Octreotida y/o sus metabolitos no mostraron potencial mutagénico en ensayos estándar in vitro. Se observó un aumento en la frecuencia de cambios cromosómicos en células hámster chinos V79 in vitro, aunque solo a concentraciones altas y citotóxicas. Los cambios cromosómicos no aumentaron en los linfocitos humanos incubados con acetato de octreotida in vitro. In vivo no se observó actividad blastogénica (ensayo del micronúcleo en cobayas).

Carcinogenicidad

En estudios realizados en ratones que recibieron octreotida vía subcutánea en dosis diarias de hasta 1,25 mg/kg de peso corporal, se observaron fibrosarcomas en algunos animales, principalmente machos, después de 52, 104 y 113/116 semanas. También aparecieron tumores locales en los ratones control, sin embargo, el desarrollo de estos tumores fue atribuido a la fibroplasia desordenada, producida por los efectos irritantes del vehículo ácido. En cobayas que recibieron diariamente inyecciones subcutáneas de octreotida en dosis de hasta 2 mg/kg durante 98 semanas, no se observaron lesiones neoplásticas. El estudio de carcinogenicidad en ratón también reveló carcinomas de endometrio, estadísticamente significativa a la dosis subcutánea más alta de 1,25 mg/kg/día. Esta observación fue asociada con una mayor incidencia de endometritis, un menor número de cuerpos lúteos, una reducción de los adenomas mamarios y la presencia de dilatación luminar y glandular uterina, sugiriendo un estado de desequilibrio hormonal. La información disponible indica que los tumores de tipo endocrino hallados en ratones son específicos de la especie y, por tanto, no son relevantes para humanos.

Toxicidad sobre la reproducción

El estudio de fertilidad así como estudios pre-, peri- y postnatales realizados en ratas hembras no revelaron efectos adversos sobre la capacidad de reproducción o el desarrollo fetal con dosis subcutáneas de hasta 1 mg/kg/día. Se observó cierto retraso en el crecimiento fisiológico de los cachorros que fue pasajero, posiblemente por la inhibición de la GH debido a la actividad farmacodinámica excesiva.

Los datos preclínicos no muestran efectos dañinos específicos en humanos en base a los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Los estudios en animales mostraron retraso pasajero del crecimiento de las crías, posiblemente debido a la acción farmacodinámica de octreotida, pero no hubo evidencia de fetotoxicidad, teratogenicidad, u otros efectos reproductivos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Ácido (S)- Láctico Cloruro de sodio

Hidróxido de sodio (ajuste de pH)

Agua para inyección

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los mencionados en la sección 6.6.

6.3    Periodo de validez

3 años.

Condiciones de conservación después de la dilución en solución de cloruro de sodio al 0,9% almacenada en frascos de vidrio:

La estabilidad en uso física y química se ha demostrado durante 24 horas a 25°C.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

Para su utilización diaria el medicamento puede conservarse por debajo de 30°C hasta un máximo de 30 días.

No congelar. Conservar la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

Para condiciones de conservación después de su dilución, ver apartado 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

1 ml de solución en jeringa de vidrio tipo I con aguja, protector de aguja y con tapón del émbolo (bromobutilo).

5, 6 o 30 jeringas precargadas se acondicionan en blister de PVC opaco, blanco termoformado sellado con lámina de aluminio.

Es posible que no estén comercializados todos los tamaños de los envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Antes de su uso la solución debe ser inspeccionada visualmente para cambios de color o partículas sólidas.

No se recomienda mezclar o diluir Oktidel solución inyectable excepto con solución de cloruro de sodio al 0,9%.

Para un sólo uso.

Administración por vía subcutánea:

Oktidel debe administrarse por vía subcutánea sin reconstitución o dilución.

Administración por vía intravenosa:

Tumores gastroenteropancreáticos: donde es necesario una respuesta rápida (administración i.v. in bolo): Oktidel debe diluirse con solución inyectable de cloruro de sodio 0,9% p/v en una relación no superior a 1:100.

Sangrado de las varices gastro-esofágicas: cuando el producto se administre por vía i.v. el contenido de la jeringa de 500 microgramos debe diluirse en 60 ml de solución de cloruro de sodio, y la solución debe administrarse mediante una bomba de infusión. Este procedimiento debe repetirse tantas veces como sea necesario hasta que finalice la duración del tratamiento prescrito. Octreotida puede ser administrado por infusión a concentraciones inferiores.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

CHEMI S.p.A.

Via dei Lavoratori 54 - 20092 Cinisello Balsamo (ITALIA)

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Oktidel 50 microgramos/ml solución inyectable en jeringa precargada, N° Reg. AMPS: 72026 Oktidel 100 microgramos/ml solución inyectable en jeringa precargada, N° Reg. AMPS: 71567 Oktidel 500 microgramos/ml solución inyectable en jeringa precargada, N° Reg. AMPS: 72021

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo 2010

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2010

Revisión Var Tipo IB-CI2a