1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Nylafent 12 microgramos/hora parches transdérmicos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada parche transdérmico de Nylafent (de 7,5cm² de área de superficie de liberación del medicamento) contiene 2,4 mg de fentanilo, y libera 12,5 microgramos de fentanilo por hora

Para ver el listado completo de excipientes, consulte la Sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Parche transdérmico

Nylafent es un parche transparente transdérmico fino con las puntas redondeadas y con la siguiente leyenda en tinta negra: fentanyl 12.5 pg/h

4.    INFORMACIÓN CLÍNICA

4.1    Indicaciones Terapéuticas

Adultos:

Nylafent está indicado:

-    Para el tratamiento del dolor crónico intenso, que puede ser controlado adecuadamente sólo con analgésicos opioides.

Niños y adolescentes

-    Tratamiento de largo plazo del dolor crónico intenso en niños a partir de los 2 años de edad que estén recibiendo tratamiento con opioides

4.2    Posología y forma de administración Posología

Adultos:

Selección de la dosis inicial

La dosis inicial de Nylafent es individual y debe estar basada en el historial del terapia opioide del paciente, incluyendo el grado de tolerancia a los opiáceos, en su caso, así como sobre el estado general actual y médico del paciente y el grado de gravedad del trastorno.

La dosis de Nylafent deber ser individualizada de acuerdo a la edad, peso corporal, estado físico, condición patológica subyacente, uso de otras medicinas, y el tipo de cirugía y anestesia

La dosis de fentanilo requerida se ajusta individualmente y se debe evaluar periódicamente tras cada administración.

La dosis inicial debe reducirse en ancianos y pacientes debilitados. El efecto de la dosis inicial debe ser tenido en cuenta en la determinación de dosis suplementarias.

Pacientes sometidos al tratamiento de opiáceos fuertes por primera vez

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La dosis inicial de Nylafent para pacientes sometidos al tratamiento con opiáceos por primera vez ha de ser de 12 microgramos/hora.

La experiencia clínica con Nylafent es limitada en pacientes tratados por primera vez. Si la terapia con Nylafent se considera adecuada en pacientes sin tratamiento previo con opiáceos, se recomienda la administración de dosis bajas inicialmente. Los parches con un nivel de liberación de 12,5 microgramos/hora disponibles deberían ser utilizados para la dosificación. Posteriormente se podrían aplicar parches transdérmicos de fentanilo con una velocidad de liberación de 25 microgramos/hora.

La dosis puede ajustarse posteriormente, si es necesario, en incrementos de 12,5 ó 25 microgramos/hora para conseguir la dosis más baja adecuada de los parches transdérmicos de fentanilo dependiendo de la respuesta y de los requisitos de analgésicos complementarios (véase sección 4.4).

En pacientes con tolerancia a los opiáceos

En pacientes con tolerancia a los opiáceos, la dosis inicial de Nylafent debe basarse en la cantidad de analgésicos requerida durante las últimas 24 horas. La Tabla 1 muestra un plan recomendado de conversión de la morfina oral a Nylafent.

Cambio desde otros opiáceos

Cuando se cambia de opiáceos por vía oral o parenteral a un tratamiento transdérmico con fentanilo, la dosis inicial debe calcularse de la forma siguiente:

1.    Determinar la cantidad de analgésicos necesarios en las últimas 24 horas.

2.    La suma obtenida debe ser convertida para que corresponda a la dosis oral de morfina usando la Tabla 1.

3.    La correspondiente dosis de fentanilo se determinará de la siguiente forma:

a)    usando la Tabla 2 para los pacientes que tienen una necesidad de rotación de opiáceos (ratio de conversión de morfina oral a fentanilo transdérmico igual a 150:1)

b)    usando la Tabla 3 para los pacientes estables y que toleran bien la terapia con opiáceos (ratio de conversión de morfina oral a fentanilo transdérmico igual a 100:1)

Tabla 1: Conversión en potencia equianalgésica

Todas las dosis indicadas en la tabla son equivalentes en su defecto analgésico a 10mg de la morfina.

Sustancia Activa	Dosis equianalgésica (mg)
	Parenteral / i.m	Oral
Morfina	10	30-40
Hidromorfona	1.5	7.5
Metadona	10	20
Oxicodona	10-15	20-30
Levorfanol	2	4
Oximorfona	1	10 (rectal)
Diamorfina	5	60
Petidina	75	-
Codeína	-	200
Buprenorfina	0.4	0.8 (sublingual)
Cetobemidona	10	20-30

Tabla 2: Dosis inicial de un parche transdérmico de fentanilo recomendada en base a la administración diaria de morfina_

Dosis oral diaria de morfina (mg/día)	Parche transdérmico de fentanilo (mi crogramos/hora)
<90	25
90 - 134	37

135 - 224	50
190 - 224	62
225 - 314	75
315 - 404	100
405 - 494	125
495 - 584	150
585 - 674	175
675 - 764	200
765 - 854	225
855 - 944	250
945 - 1034	275
1035 - 1124	300

Tabla 3: Dosis inicial recomendada de fentanilo transdérmico en base a la ingesta de dosis orales de morfina (para pacientes bajo terapia estable y con tolerancia adecuada)_

Dosis de morfina por vía oral (mg/24	Liberación de fentanilo transdérmico
h)	(microgramos /h)
< 60	12.5
60 - 89	25
90 - 149	50
150 - 209	75
210 - 269	100
270 - 329	125
330 - 389	150
390 - 449	175
450 - 509	200
510 - 569	225
570 - 629	250
630 - 689	275
690 - 749	300

Mediante la combinación de varios parches transdérmicos, puede alcanzarse una velocidad de liberación superior a 100 microgramos/hora.

El tratamiento analgésico anterior debe ir reduciéndose gradualmente desde el momento que se ha aplicado el primer parche hasta que se alcanza la eficacia analgésica de Nylafent. Por lo tanto, la evaluación inicial del efecto analgésico de Nylafent para los pacientes que se tratan por primera vez con opioides y aquellos que los toleran no debe realizarse antes que el parche transdérmico se haya llevado puesto durante 24 horas. Esto se debe al aumento gradual de las concentraciones séricas de fentanilo durante las primeras 24 horas tras la aplicación del parche.

Ajuste de la dosis y tratamiento de mantenimiento

El parche Nylafent se debe sustituir cada 72 horas. La dosis debe ajustarse individualmente hasta que se alcance una eficacia analgésica. En pacientes que experimentan una disminución marcada de la eficacia en un período de 48/72 horas después de la aplicación, puede ser necesario el reemplazo del parche transdérmico de fentanilo al cabo de 48 horas.

Si la analgesia es insuficiente al final del período de aplicación inicial, la dosis se puede incrementar.

El ajuste de dosis, cuando sea necesario, normalmente se debe realizar activamente en los siguientes pasos: de 25 microgramos / hora hasta 75 microgramos / hora: 25 microgramos / hora 37 microgramos

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/ hora, 50 microgramos / hora, 62 microgramos / hora y 75 microgramos / hora; a partir de entonces los ajustes de dosis normalmente se debe realizar en incrementos de 25 microgramos / hora, aunque los requerimientos de analgésicos suplementarios (morfina oral 90 mg/día ~ Parche transdérmico de fentanilo 25 microgramos/hora) y el estado de dolor del paciente debe ser tenido en cuenta. Es posible utilizar más de un parche para obtener la dosis deseada. Algunos pacientes pueden requerir dosis complementarias periódicas de un analgésico de acción breve para aliviar casos de dolor penetrante.

Han de considerarse métodos analgésicos adicionales o alternativos cuando la dosis de fentantilo supera los 300 microgramos / hora.

La interrupción del uso de Nylafent

Si la interrupción del uso de Nylafent es necesaria, cualquier sustitución con otros opiáceos debe ser gradual, comenzando con una dosis baja y aumentándola paulatinamente. Esto se debe a que los niveles de fentanilo disminuyen gradualmente después de que el uso Nylafent se ha descontinuado.

Después de la eliminación del sistema, las concentraciones séricas de fentanilo disminuyen gradualmente con una vida terminal media de entre 13 - 25 horas. Como regla general, la interrupción de tratamientos analgésicos con opiáceos debe ser gradual, con el fin de evitar la aparición de síntomas de abstinencia.

Uso en pacientes de edad avanzada

Los datos de estudios intravenosos con fentanilo sugieren que los pacientes de edad avanzada pueden experimentar una reducción en el aclaramiento, una vida media prolongada del fármaco y pueden ser más sensibles al principio activo que los pacientes más jóvenes. Estudios realizados con Nylafent en pacientes de edad avanzada demuestran una farmacocinética del fentanilo que no difiere significativamente de los pacientes jóvenes, si bien las concentraciones séricas tienden a ser mayores.

Los pacientes ancianos o caquécticos deben ser vigilados con cuidado para detectar signos de toxicidad por fentanilo, reduciendo la dosis si es necesario.

En pacientes de edad muy avanzada o débiles, no se recomienda iniciar un tratamiento con Nylafent debido a su sensibilidad conocida a los tratamientos con opioides. En estos casos, es preferible iniciar un tratamiento con dosis bajas de morfina de liberación inmediata y recetar un Nylafent después de la determinación de la dosis óptima.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática o renal

Los pacientes con insuficiencia hepática o renal deben ser vigilados con cuidado y reducir la dosis si es necesario (véase la sección 4.4).

Población pediátrica

Adolescentes mayores de 16 años y más: seguimiento de dosificación para adultos.

Niños y adolescentes de 2 a 16 años de edad :

El Nylafent sólo debe ser administrado a pacientes pediátricos (edades de 2 a 16 años) opio-

tolerantes que estén recibiendo al menos el equivalente a 30 mg de morfina por vía oral al día. Para cambiar el tratamiento en pacientes pediátricos de formas opioides orales a Nylafent consulte la dosis recomendada de Nylafent en base a la dosis de morfina oral diaria.

Tabla 4 Dosis recomendada del parche transdérmico de fentanilo basada en la dosis de morfina oral diaria¹ Dosis oral de morfina en 24 horas (mg/día) Nylafent 12 microgramos/hora parches

_transdérmicos EFG (microgramos/hora)_

Para pacientes pediátricos²_

30 - 44    12.5

45 - 134    25

En los ensayos clínicos de estos intervalos de dosis diarias orales de morfina se utilizaron como base para la conversión a un parche transdérmico de fentanilo

² La conversión a dosis de un parche transdérmico de fentanilo de más de 25 microgramos / hora es la misma para los pacientes adultos y pediátricos_

Para los niños que reciben más de 90 mg de morfina oral en un día, sólo existe información limitada disponible actualmente en ensayos clínicos. En estudios pediátricos, el requerimiento de la dosis de parches de fentanilo fue calculada de manera conservadora: dosis de 30 mg a 45 mg de morfina vía oral o su dosis equivalente opioide fue sustituida por un parche vía transdérmica de fentanilo 12 microgramos/hora. Debe tenerse en cuenta que este esquema de conversión para niños sólo es aplicable para el cambio de morfina por vía oral (o su equivalente) a fentanilo transdérmico. El esquema de conversión no debe ser usado para convertir fentanilo transdérmico a otros opioides, ya que puede haber sobredosis.

El efecto analgésico de la primera dosis de parches Nylafent no será óptimo dentro de las primeras 24 horas. Por lo tanto, durante las primeras 12 horas después de cambiar a Nylafent , el paciente debe recibir la dosis regular previa de analgésicos. En las siguientes 12 horas, estos analgésicos deben ser proporcionados en base a las necesidades clínicas.

Dado que los niveles máximos de fentanilo se alcanzan después de 12 - 24 horas de tratamiento, se recomienda la monitorización del paciente por posibles efectos adversos, incluyendo hipoventilación, durante al menos 48 horas después de iniciar el tratamiento con Nylafent transdérmico tras el ajuste de la dosis (ver también sección 4.4).

Ajuste de la dosis y mantenimiento del tratamiento

Si el efecto analgésico del Nylafent es insuficiente, puede administrarse suplementos de morfina u otro opioide de corta duración. Se debe realizar un ajuste de la dosis adicional normalmente en incrementos de 12,5 microgramos/hora, aunque se deben tener en cuenta los requisitos analgésicos complementarios y el estado de dolor del niño.

Forma de administración

Para uso transdérmico

Precauciones que deben tomar antes de administrar el medicamento:

El Nylafent deber aplicarse sobre una superficie plana del torso o parte superior del brazo en zonas que la piel no esté ni irritada ni irradiada. En los niños pequeños, la parte superior de la espalda es la ubicación perfecta de aplicación del parche, para minimizar la posibilidad de que el niño se lo quite. A continuación seleccione un área sin vello. Si esto no es posible, es necesario recortar el vello (no afeitar) antes de la aplicación. Si el sitio de aplicación de Nilafent ha de ser limpiado antes de la aplicación del parche, será necesario utilizar agua. Evite utilizar jabones, aceites, lociones o cualquier otro agente que pueda irritar la piel o cambiar sus características. La piel debe estar completamente seca antes de aplicar el parche. Los parches deben ser revisados antes de su uso. Los parches que se cortados, divididos, o dañados de alguna manera no se debe utilizar. El parche transdérmico no se debe cortar, ya que no se dispone de información sobre la calidad, eficacia y seguridad de los parches divididos.

Si se utilizan tijeras para abrir el sobre, el corte debe realizarse cerca del borde del sellado con el fin de no dañar el interior del parche.

El Nylafent debe aplicarse inmediatamente después de la apertura del sobre sellado. Evite tocar el lado adhesivo del parche. Tras la retirada de las dos partes de la cubierta protectora, el parche transdérmico debe presionarse firmemente en su lugar con la palma de la mano durante aproximadamente 30 segundos, asegurarse de que el contacto se ha completado, especialmente alrededor de los bordes. A continuación, lavar las manos con agua limpia.

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Como el parche transdérmico está protegido por una lámina impermeable extema, también se puede usar en la ducha. Ocasionalmente puede requerirse una adhesión adicional del parche puede ser necesario.

El Nylafent se debe utilizar de forma continuada durante 72 horas. Los parches subsecuentes han de aplicarse en áreas diferentes de la piel después de la retirada del parche transdérmico anterior. Deje pasar algunos días antes de colocar un nuevo parche en una misma área de la piel.

La necesidad de continuar con el tratamiento debe evaluarse a intervalos regulares.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad del principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección 6.1.

-    Dolor agudo o postoperatorio, puesto que no es posible el ajuste de la dosis durante el uso a corto plazo

-    Depresión respiratoria grave

-    Deterioro grave del sistema nervioso central

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

El Nylafent debe mantenerse fuera del alcance de los niños antes y después de su uso.

El producto debe ser utilizado únicamente como parte de un tratamiento integral del dolor en los casos en que el paciente es adecuadamente evaluado médicamente, socialmente y psicológicamente.

No recorte los parches de Nylafent. No utilice parches que hayan sido previamente recortados o que estén dañados.

El tratamiento con Nylafent sólo debe ser iniciado por un médico experimentado y familiarizado con la farmacocinética de los parches transdérmicos de fentanilo y con el riesgo de hipoventilación grave.

Tras mostrar una reacción adversa grave, se debe monitorizar al paciente durante 24 horas tras la retirada de un parche transdérmico debido a la semivida de fentanilo (véase sección 5.2).

No se recomienda iniciar el tratamiento con opiáceos en pacientes no tratados previamente con dosis superiores a 12,5 microgramos / hora. El uso de dosis más altas iniciales en estos pacientes se ha asociado con casos muy raros de depresión respiratoria significativa y/o incluso la muerte.

En dolor crónico de origen no cancerígeno, puede ser preferible iniciar el tratamiento con opioides potentes de liberación inmediata (por ejemplo: morfina) y prescribir parches transdérmicos de fentanilo después de la determinación de la eficacia y la dosificación optima del opioide potente.

Los primeros de estos síntomas son transitorios y se debe investigar su causa en caso de que los síntomas persistan. El estreñimiento, por otra parte, continúa si no se interrumpe el tratamiento. Todos estos efectos pueden esperarse y, por tanto, se deben prever con el fin de optimizar el tratamiento, especialmente el estreñimiento. A menudo puede ser necesario un tratamiento corrector (véase sección 4.8).

Dolor irruptivo

Los estudios han demostrado que casi todos los pacientes, a pesar del tratamiento con un parche de fentanilo, requieren medicación complementaria con potentes fármacos de liberación rápida para poner freno al dolor irruptivo.

Depresión respiratoria

Como ocurre con todos los opioides potentes, algunos pacientes pueden experimentar

depresión respiratoria con Nylafent, por lo que se deben vigilar estos efectos en los pacientes. La depresión respiratoria puede persistir tras la retirada del parche. La incidencia de depresión respiratoria aumenta al aumentar la dosis de fentanilo. Los principios activos con actividad en el SNC pueden empeorar la depresión respiratoria (ver sección 4.9). En pacientes con depresión respiratoria existente, sólo debe utilizarse fentanilo con las precauciones correspondientes y en dosis bajas.

Enfermedad pulmonar crónica

En pacientes con obstrucción crónica u otras enfermedades pulmonares, el fentanilo puede provocar reacciones adversas más graves. En estos pacientes los opiáceos pueden disminuir el impulso respiratorio y aumentar la resistencia de las vías.

Drogodependencia

La administración repetida de opiáceos puede desarrollar tolerancia y dependencia física y psicológica,

La adicción iatrogénica tras la administración de opiáceos es poco común.

Los pacientes con antecedentes de drogodependencia / alcohol tienen un mayor riesgo de desarrollar dependencia y abuso en el tratamiento con opiáceos. Los pacientes con mayor riesgo de abuso de opiáceos pueden sin embargo ser tratados con formulaciones de liberación modificada de opiáceos.

Sin embargo, dichos pacientes requieren un seguimiento más periódico para detectar signos de mal uso, abuso o adicción. Con respecto al fentanilo se puede abusar de una manera similar a otros agonistas opiáceos. El abuso o mal uso intencionado de Nylafent puede provocar sobredosis y/o la muerte.

Aumento de la presión intracraneal

El Nylafent debe utilizarse con precaución en pacientes que puedan ser especialmente susceptibles a los efectos intracraneales de la retención de CO₂, como también en aquellos con evidencia de aumento de la presión intracraneal, alteración de la conciencia o coma.

El fentanilo debe utilizarse con precaución en pacientes en los que se ha detectado un tumor cerebral.

Enfermedades cardíacas

Los opiáceos pueden provocar hipotensión, especialmente en pacientes con hipovolemia. La hipotensión sintomática y/o hipovolemia subyacente ha de corregirse antes de iniciar el tratamiento con parches transdérmicos de fentanilo.

El fentanilo puede producir bradicardia. Debe administrarse Nylafent con precaución en pacientes con bradiarritmias.

Insuficiencia hepática

El fentanilo se metaboliza en la forma de metabolitos inactivos en el hígado, por lo que los pacientes con trastornos hepáticos pueden sufrir un retraso en su eliminación. Los pacientes con insuficiencia hepática deberán ser observados atentamente y reducir la dosis si es necesario (véase sección 5.2)

Insuficiencia renal

Menos de 10% de fentanilo es eliminado sin alteración a través de los riñones, y a diferencia de la morfina, no se conocen metabolitos activos que se eliminen a través de dichos órganos. Si los pacientes con insuficiencia renal reciben fentanilo transdérmico, han de ser observados cuidadosamente para detectar signos de toxicidad y reducir la dosis si fuese necesario (véase sección 5.2)

Pacientes con fiebre /aplicación de calor externo

Un modelo farmacocinético sugiere que las concentraciones séricas de fentanilo puede aumentar en aproximadamente un tercio si la temperatura de la piel aumenta a 40 ° C. Por lo tanto, los pacientes que desarrollen fiebre deben ser sometidos a un seguimiento para detectar reacciones adversas de los opioides y la dosis de Nylafent ha de ajustarse si fuese necesario. Existe un potencial de aumento de temperatura en fentanilo liberado en el sistema que puede llegar a ocasionar sobredosis y muerte. Un ensayo de farmacología clínica realizada en sujetos adultos sanos ha demostrado que la aplicación de

MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agenc «a es pañete de medicamentos y Qroductos santones

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calor sobre el sistema de parches de fentanilo aumentó los valores medios AUC de fentanilo en un 120% y la los valores medios de Cmax en un 61%.

Los pacientes deben ser advertidos de que deben evitar la exposición directa del lugar de aplicación de Nylafent a fuentes externas de calor, tales como almohadillas térmicas, mantas eléctricas, bolsas de agua caliente, lámparas de calor o bronceado, baños calientes prolongados, botellas de agua caliente, saunas y baños calientes de hidromasaje.

Interacciones con otros medicamentos:

Interacciones con inhibidores de la encima CYP3A4:

El uso simultáneo de Nylafent con inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (por ejemplo ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomicina, claritromicina, nelfinavir, nefazodona, verapamil, diltiazem y amiodarona) puede provocar un aumento en la concentración plasmática de fentanilo, lo que podría aumentar o prolongar los efectos terapéuticos y adversos, y puede causar depresión respiratoria grave. Esta situación exige una observación y cuidado especial. Por lo tanto, no se recomienda el uso simultáneo de fentanilo transdérmico e inhibidores de CYP3A4 salvo que el paciente pueda ser sometido a un seguimiento cercano. Los pacientes, especialmente aquellos que están recibiendo Nylafent y los inhibidores del CYP3A4, deben ser monitorizados para detectar síntomas de depresión respiratoria y se deben realizar los ajustes necesarios, en la medida que se necesiten.

Pacientes de edad avanzada

Los datos de estudios con fentanilo por vía intravenosa indican que los pacientes ancianos pueden experimentar una reducción en el aclaramiento, una semivida del fármaco prolongada, y pueden ser más sensibles al principio activo que los pacientes más jóvenes. Los pacientes ancianos deben ser observados cuidadosamente y reducir la dosis si es necesario (ver sección 5.2)

Pacientes pediátricos

El fentanilo no debe ser administrado a pacientes pediátricos no tratados previamente con opiáceos

(véase sección 4.2). Existe un potencial de hipoventilación grave o de consecuencias mortales independientemente de la dosis administrada de fentanilo transdérmico (véase los cuadros 1 y 2 de la sección 4.2).

Los efectos del fentanilo no se han estudiado en niños menores de 2 años de edad. El fentanilo debe administrarse sólo a niños que toleren opiáceos y que sean mayores de 2 años (véase sección 4.2). No debe utilizarse el fentanilo en niños menores de 2 años de edad.

Para evitar la ingestión accidental de los niños, se debe tener cuidado al elegir el lugar de aplicación de los parches de fentanilo transdérmico, y éstos han de ser vigilados muy de cerca.

Lactancia

El fentanilo se traspasa a la leche materna. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con Nylafent (véase sección 4.6).

Pacientes con miastenia grave

Se pueden producir reacciones (mio)clónicas no epilépticas. Se debe tener precaución cuando se trata a pacientes con miastenia grave.

Uso concomitante de agonistas / antagonistas mixtos

No se recomienda el uso concomitante de buprenorfina, nalbufina o pentazocina (véase sección 4.5).

Disposición del parche

Los parches usados pueden contener residuos significativos de sustancia activa. Después de la extracción, los parches usados doblarse por la mitad y pegarse entre sí por el lado adhesivo.

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Posteriormente han de eliminarse de forma segura y siempre fuera del alcance de los niños de acuerdo con las instrucciones

El uso de parches de fentanilo puede dar lugar a un control de dopaje positivo. El uso de parches de fentanilo como agente de dopaje puede ser peligroso para la salud.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El uso simultáneo de otros tranquilizantes tipo SNC puede producir efectos depresores aditivos e hipoventilación, hipotensión, así como sedación profunda, coma o incluso la muerte. Los tranquilizantes tipo SNC mencionados anteriormente incluyen:

-    opiáceos

-    sedantes

-    tranquilizantes tipo fenotiziana

-    hipnóticos

-    anestésico generales

-    relajantes de los músculos esqueléticos

-    antihistamínicos sedantes

-    bebidas alcohólicas

Por lo tanto, el uso simultáneo de cualquiera de dichos medicamentos y sustancias activas requieren la observación del paciente.

Fentanilo, principio activo de aclaramiento elevado, se metaboliza rápida y extensamente principalmente por el CYP3A4.

El uso simultáneo de inhibidores potentes de la encima CYP3A4 (por ejemplo, ritonavir, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, troleandomicina, claritromicina, nelfinavir, nefazodona, verapamil, diltiazem y amiodarona) con el fentanilo administrado por vía transdérmica puede aumentar las concentraciones plasmáticas del fentanilo. Esto puede aumentar o prolongar tanto los efectos terapéuticos como las reacciones adversas, que pueden causar depresión respiratoria grave. En tales casos es necesario aumentar el control, la atención y la observación del paciente. El uso combinado de ritonavir u otros inhibidores potentes de la encima CYP3A4 conjuntamente con fentanilo transdérmico no es recomendable, salvo que el paciente esté sometido a una permanente observación.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOI):

No se recomienda el uso de Nylafent en pacientes que requieren la administración simultánea de un IMAO. Se han documentado casos de interacción graves e imprevisibles con el consumo de IMAO, que conllevan la potenciación de los efectos opiáceos o la potenciación de los efectos serotoninérgicos.

Por lo tanto, no ha de utilizarse Nylafent dentro de los 14 días después de la interrupción del tratamiento con un IMAO.

Uso simultáneo de fármacos agonistas / antagonistas mixtos

No se recomienda el uso simultáneo de buprenorfina, nalbufina o pentazocina. Dichos fármacos tienen una gran afinidad con los receptores opiáceos con una actividad intrínseca relativamente baja, y por lo tanto antagonizan parcialmente el efecto analgésico del fentanilo, pudiendo inducir síntomas de abstinencia en pacientes dependientes del consumo de opiáceos (véase también sección 4.4).

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de Nylafent en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado cierta toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). El riesgo potencial en humanos es desconocido, aunque se tiene constancia de casos en los que el fentanilo, como anestésico de tipo IV atraviesa la placenta en embarazos tempranos en personas. También se tiene evidencia de la presencia de síndrome de abstinencia neonatal en lactantes recién nacidos con el uso crónico de

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Nylafent durante el embarazo. No ha de utilizarse Nylafent durante el embarazo salvo que sea evidentemente necesario.

El uso de Nylafent durante el parto tampoco está recomendado, ya que no se debe utilizar en el tratamiento del dolor agudo o postoperatorio (véase la sección 4.4). Además, como el fentanilo traspasa la placenta, el uso de Nylafent durante el parto puede causar depresión respiratoria en el recién nacido.

El fentanilo se excreta en la leche materna y puede causar sedación e depresión respiratoria en el lactante. La lactancia materna por lo tanto, debe interrumpirse durante el tratamiento con Nylafent y durante al menos 72 horas después de la retirada del parche.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y trabajar con máquinas

El fentanilo tiene una influencia importante sobre la capacidad para conducir y trabajar máquinas.

Estos efectos son comunes especialmente en el inicio del tratamiento, en cualquier cambio de dosis, así como en relación con el consumo de alcohol o antipsicóticos. Los pacientes estabilizados con una dosis específica no estarán sujetos necesariamente a dichas restricciones. Por lo tanto, deberá consultar con su médico acerca de si la conducción o uso de máquinas es recomendable.

4.8    Reacciones adversas

Se usan las siguientes frecuencias para la descripción de la aparición de reacciones adversas:

Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

La seguridad de los parches de fentanilo ha sido evaluada en 1854 sujetos que participaron en 11 ensayos clínicos (parche de fentanilo doble ciego [placebo o control activo] y/o parche de fentanilo de etiqueta abierta [sin control o control activo]) utilizado para el tratamiento del dolor crónico maligno o no maligno. Los sujetos tomaron al menos 1 dosis del parche de fentanilo y proporcionaron datos acerca de la seguridad. En base a los datos agrupados de los ensayos clínicos, las reacciones adversas más frecuentes a medicamentos (RAM) fueron (con incidencia porcentual): náuseas (35,7%), vómitos (23,2%), estreñimiento (23,1%), somnolencia (15,0%), mareos (13,1%) y cefalea (11,8%).

Las reacciones adversas documentadas con el uso de parches de fentanilo a partir de estos ensayos clínicos, incluyendo aquellas antes mencionados, y de la experiencia post-comercialización se enumeran a continuación.

Las categorías de frecuencia indicadas utilizan la siguiente convención: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100 a <1/10); poco frecuentes (1/1,000 a <1/100); raras (1/10,000 a <1/1,000); muy raras (<1/10,000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de la información disponible de los ensayos clínicos).

Trastornos en la piel y el tejido subcutáneo		Hiperhidrosis prurito, erupción cutánea, eritema	Eccema, dermatitis alérgica, trastornos de la piel, dermatitis, dermatitis de contacto
Trastornos musculoesqu eléticos y del tejido conjuntivo		Espasmos musculares	Calambres musculares
Trastornos renales y urinarios		Retención de orina			Oliguria, cistalgia
Trastornos del aparato reproductor y de la mama			Disfunción eréctil, disfunción sexual
Trastornos generales y problemas en el lugar de aplicación		Fatiga, edema periférico, astenia, malestar general, sensación de frío	Reacciones en el lugar de aplicación, enfermedad tipo gripe, sensación de cambio de temperatura corporal, hipersensibilida d en el lugar de aplicación, síndrome de abstinencia	Dermatiti s en el lugar de aplicación , eccema en el lugar de aplicación

Al igual que con otros analgésicos opiáceos, se puede desarrollar tolerancia, dependencia física y debido al uso repetido de Nylafent (véase sección 4.4).

La aparición de síntomas de abstinencia de opiáceos (tales como náuseas, vómitos, diarrea, ansiedad y temblores) son posibles en algunos pacientes después de la conversión del analgésico opioide anterior a Nylafent , o si el tratamiento se interrumpe repentinamente (véase sección 4.2). Se han dado casos poco comunes de recién nacidos que sufren síndrome de abstinencia neonatal cuando la madre utiliza parches de fentanilo durante el embarazo (véase sección 4.6).

Si son necesarias dosis superiores a 500 mg de morfina (equivalentes), se recomienda efectuar una reevaluación de la terapia con opiáceos.

Sujetos Pediátricos

El perfil de efectos adversos en niños y adolescentes tratados con parches transdérmicos de fentanilo son similares a los observados en adultos. No se ha identificado ningún riesgo en la población infantil más allá de lo esperado con el uso de opiáceos para el alivio del dolor asociado con enfermedades graves y no parece haber ningún riesgo pediátrico-específico asociados con el uso de parches transdérmico de fentanilo en niños de alrededor de 2 años de edad, siempre que se utilicen como es indicado. Algunos efectos adversos comunes estudiados en ensayos clínicos pediátricos son la fiebre, vómitos y náuseas.

4.9 Sobredosis

Síntomas

Los síntomas de la sobredosis con fentanilo son una extensión de sus efectos farmacológicos, por ejemplo letargo, coma, depresión respiratoria con respiración de Cheyne-Stokes y/o cianosis. Otros síntomas pueden ser hipotermia, disminución del tono muscular, bradicardia, hipotensión.

Los signos de toxicidad son sedación profunda, ataxia, miosis, convulsiones e depresión respiratoria, como síntoma principal.

Tratamiento

Para el tratamiento de la depresión respiratoria se deben iniciar medidas paliativas inmediatas, incluyendo retirar el parche y estimular física o verbalmente al paciente. Estas acciones pueden ser controladas con la administración de un opiáceo antagónico específico, como la naloxona.

La depresión respiratoria después de una sobredosis puede durar más que la acción del opiáceo antagónico. El intervalo entre las dosis de antagónicos IV deben ser seleccionado cuidadosamente, debido a la posibilidad de re-narcotización tras la retirada del parche; la administración repetida o una infusión continua de naloxona puede incluso ser necesaria. La reversión del efecto narcótico puede producir la aparición de dolor agudo y liberación de catecolaminas.

Para adultos, se recomienda una dosis inicial de 0,4-2 mg de hidrocloruro de naloxona por vía intravenosa. Si fuese necesario, puede administrarse una dosis similar cada 2 ó 3 minutos, o administrarse como una perfusión continua como 2 mg en 500 ml de una solución inyectable de 9 mg/ml de cloruro de sodio (0,9%) o una disolución de 50 mg/ml de glucosa (al 5%). Se debe ajustar la velocidad de perfusión según las inyecciones en bolo previas y la respuesta individual del paciente. Si es imposible la administración intravenosa, también se puede administrar hidrocloruro de naloxona por vía intramuscular o por vía subcutánea. Tras la administración intramuscular o subcutánea, el inicio de la acción será más lento en comparación con la administración intravenosa. La administración intramuscular facilitará un efecto más prolongado que la administración intravenosa. La depresión respiratoria debida a la sobredosis puede persistir más que el efecto del antagonista opioide. Revertir el efecto narcótico puede dar lugar a dolor agudo y liberación de catecolaminas. El tratamiento en una unidad de cuidados intensivos es importante, si se requiere por el estado clínico del paciente. Si se produce hipotensión grave o persistente, se debe considerar la hipovolemia, y tratar el estado con tratamiento con líquidos por vía parenteral adecuado.

Si la sitacución clínica lo requiere, puede administrarse oxígeno y respiración asistida o controlada a través de una vía orofaríngea o un tubo endotraqueal, según corresponda. En todo caso debe mantenerse una temperatura corporal adecuada y garantizarse la ingesta de líquidos.

Si la hipotensión se agrava o persiste, se debe considerar la hipovolemia y la situación manejarse con terapia parenteral de líquidos.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Sistema nervioso, analgésicos, opiáceos, derivados de fenilpiperidina Código ATC: N02AB03

El fentanilo es un analgésico opioide que interacciona predominantemente con el receptor-. Sus principales efectos terapéuticos son la analgesia y la sedación. Las concentraciones séricas de fentanilo que causan un efecto mínimo analgésico opioide en pacientes sin tratamiento previo fluctúan entre 0,3-1,5 ng / ml; una mayor incidencia de reacciones adversas se observa si los niveles séricos superan los 2 ng / ml.

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Tanto la menor concentración eficaz de fentanilo como aquella que produce reacciones adversas aumentan con el desarrollo de una mayor tolerancia. La tendencia a desarrollar tolerancia varía considerablemente entre las personas.

Pacientes Pediátricos

La seguridad de los parches transdérmico de fentanilo se evaluó en tres ensayos abiertos realizados en 293 pacientes pediátricos con dolor crónico, desde los 2 hasta los 18 años de edad, de los cuales 66 niños tenían edades de 2 a 6 años. En estos estudios, la aplicación de 30 mg a 45 mg de morfina oral por día se sustituyó por un parche transdérmico de fentanilo 12,5 microgramos/hora. Una dosis inicial de 25 microgramos/hora y superior se aplicó en 181 pacientes que habían recibido dosis diarias de opiáceos de por lo menos 45 mg por dosis de morfina por vía oral.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Seguidamente a la administración de Nylafent, el fentanilo se absorbe de forma continua a través de la piel durante un período de 72 horas. Debido a la matriz del polímero y a la difusión de fentanilo a través de las capas de la piel, la velocidad de liberación del medicamento permanece relativamente constante. Un modelo farmacocinético sugiere que las concentraciones séricas de fentanilo pueden aumentar un 14% (rango 0-26%), si un nuevo parche se aplica al cabo de 24 horas en lugar de 72 horas como se recomienda.

Absorción

Después de la primera aplicación de Nylafent, las concentraciones séricas de fentanilo aumentan gradualmente, estabilizándose generalmente entre 12 y 24 horas, y permanece relativamente constante durante el resto del período de aplicación de 72 horas.

Las concentraciones séricas de fentanilo dependen del tamaño del parche transdérmico. Para todos los efectos prácticos, se alcanza una concentración sérica estable hacia la segunda aplicación de 72 horas, y se mantiene durante las aplicaciones posteriores de un parche del mismo tamaño.

Distribución

La aglutinación de la proteína de plasma es del 84 %.

Biotransformación

El fentanilo se metaboliza principalmente en el hígado mediante la enzima CYP3A4. El principal metabolito norfentanilo, es inactivo.

Eliminación

Cuando el tratamiento con Nylafent es retirado, las concentraciones séricas de fentanilo se reducen gradualmente, disminuyendo aproximadamente en un 50% al cabo de 13-22 horas en adultos o de 2225 horas en niños, respectivamente. La absorción continuada de fentanilo desde la piel explica una reducción más lenta de la concentración sérica que la que se observa después de una infusión intravenosa, en la que la vida media aparente es de aproximadamente 7 horas (de 3 a 12 horas).

Alrededor del 75% del fentanilo se elimina a través de la orina, principalmente en forma de metabolitos, con menos del 10% como sustancia activa inalterada. Alrededor del 9% de la dosis se recupera en las heces, principalmente como metabolitos.

Farmacocinética en grupos especiales

Los pacientes de edad avanzada y aquellos con una situación clínica delicada pueden experimentar mayores dificultades en la eliminación del fentanilo, lo que puede aumentar la vida media terminal. En pacientes con insuficiencia renal o hepática, la eliminación del fentanilo puede verse alterada debido a cambios en las proteínas plasmáticas y al aclaramiento metabólico que dan como resultado un aumento de las concentraciones séricas.

Efectuando ajustes en cuanto al peso corporal, el aclaramiento (l/hora/kg) en los pacientes pediátricos

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parece ser el 82 % superior en los niños entre 2 a 5 años y 25 % superior en los de 6 a 10 años al compararlos con los niños de 11 a 16 años, los cuales parecen tener el mismo aclaramiento que los adultos. Estos hallazgos deben tenerse en consideración al determinar las recomendaciones de las dosis para los pacientes pediátricos.

5.3 Información preclínica de seguridad

Algunos datos no clínicos no revelan riesgos especiales para las personas en base a estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad en dosis repetidas y genotoxicidad y carcinogenicidad.

Estudios de toxicidad embriofetal realizados en ratas y conejos revelan la ausencia de compuesto inducidos por malformaciones o variaciones del desarrollo cuando se administra durante el período de organogénesis. En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario en ratas, se observó un efecto en machos a altas dosis (300 mcg / kg / día, sc), consistente con los efectos sedantes del fentanilo en estudios con animales. En los estudios sobre el desarrollo pre y postnatal en ratas, la tasa de supervivencia de las crías se redujo significativamente a dosis que producen toxicidad materna grave.

Otros resultados en dosis tóxicas para las madres de las crías F1 revelan un retraso en el desarrollo físico y en las funciones sensoriales, reflejos y conducta de las mismas. Estos efectos podrían ser indirectos debido a la alteración de los cuidados maternos y / o disminución de la tasa de lactancia o un efecto directo del fentanilo sobre las crías.

Los estudios de carcinogenicidad (26-semanas en bioensayo transgénico alternativo dérmico en ratones Tg.AC, dos años de estudio subcutáneo de carcinogenicidad en ratas) no reveló hallazgos indicativos de potencial oncogénico.

6. INFORMACIÓN FARMACÉUTICA

6.1    Listado de excipientes

Capa adhesiva:

Poli (2-acrilato de etilhexilo, acetato de vinilo) (50:50)

Poli[2-etilhexilo) acrilato-co-metilacrilato-co-ácido acrílico -co(2,3-epoxipropilo)metacrilato]

(61.5:33:5. 5:0.02)

Alcohol laurílico

Película de refuerzo: Película de poliéster / etilleno-acetato de vinilo Recubrimiento: Película de poliéster siliconado Tinta negra

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Período de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

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Cada parche transdérmico está envasado en un sobre sellado con calor elaborado en papel, tereftalato de polietileno, aluminio, poliacrilonitrilo-copolímero.

Cada envase es a prueba de niños.

Tamaños de los envases:

Paquete con 5 parches transdérmicos

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Cantidades elevadas de fentanilo permanecen en los parches transdérmicos incluso después de su uso.

Los parches transdérmicos usados se deben doblar hacia adentro con las superficies adhesivas pegadas entre sí y desecharlos o devolverlos a la farmacia de acuerdo con la legislación nacional. Cualquier medicamento sin usar debe ser eliminado o devuelto a la farmacia.

7. TITULAR AUTORIZADO DE COMERCIALIZACIÓN

Helm AG Nordkanalstr. 28 20097 Hamburgo Alemania

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

[A cumplimentar a nivel nacional]

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización Abril de 2013

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

12/2012