RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

NEUTREXIN™

1.    DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Neutrexin, 12,5 mg/ml, polvo para el concentrado para infusión

2.    COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Principio activo

Glucuronato de trimetrexato, equivalente a 25,0 mg de trimetrexato por vial

3.    FORMA FARMACEUTICA

Polvo para preparar el concentrado para infusión.

4.    DATOS CLINICOS

4.1.    Indicaciones Terapéuticas

Neutrexin (glucuronato de trimetrexato para inyección) está indicado junto con la administración concurrente de leucovorina (protección con leucovorina) como alternativa para el tratamiento de la neumonía de carácter moderado a grave producida por Pneumocystis carinii en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), que no toleran o no responden al tratamiento convencional o en quienes el tratamiento convencional está contraindicado.

En estudios comparativos con Neutrexin como fármaco de primera elección para el tratamiento de la neumonía producida por Pneumocystis carinii en pacientes con SIDA, este medicamento fue menos eficaz que trimetoprima/sulfametoxazol. Todavía no se han realizado estudios comparativos con pentamidina intravenosa.

Precaución:    Con el fin de evitar efectos tóxicos que podrían resultar graves o poner en peligro la

vida del paciente, se ha de administrar la leucovorina todos los días durante el tratamiento con Neutrexin y durante las 72 horas siguientes a la última dosis de Neutrexin.

4.2.    Posología y Forma de Administración

Correo electrúnicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Neutrexin se administra a una dosis de 45 mg/m² una vez al día por infusión intravenosa durante 60-90 minutos. El tratamiento con Neutrexin ha de ir acompañado de la administración diaria de leucovorina, que se prolongará durante las 72 horas siguientes a la última dosis de Neutrexin. La leucovorina se puede administrar por vía intravenosa a una dosis de 20 mg/m² durante 5 a 10 minutos, cada 6 horas, hasta un total de 80 mg/m², o bien, por vía oral en 4 dosis de 20 mg/m² distribuidas a intervalos regulares durante el día. El ciclo recomendado de tratamiento es de 21 días de Neutrexin y 24 días de leucovorina. Las dosis de protección con leucovorina se pueden administrar antes o después de Neutrexin. La dosis diaria de leucovorina ha de modificarse de acuerdo con la toxicidad hematológica (ver Modificaciones de la Dosificación).

El médico debe procurar continuar la administración de Neutrexin junto con leucovorina durante un mínimo de 14 días antes de suspender el tratamiento por falta de respuesta, con el fin de que transcurra suficiente tiempo para que el paciente responda al medicamento. Los pacientes deben seguir recibiendo el tratamiento con corticosteroides, la oxígenoterapia e intubación y ventilación mecánica u otras medidas de apoyo necesarias durante todo el tratamiento con Neutrexin. Asimismo, para que las dosis de Neutrexin produzcan el beneficio terapéutico máximo, se debe suspender el tratamiento con azidotimidina (AZT) y otros mielosupresores durante el período de tratamiento con Neutrexin.

Insuficiencia renal o hepática: Los pacientes deberán recibir trimetrexato bajo estricto control médico. Las modificaciones de la dosificación deberán basarse en las directrices que se describen a continuación respecto a la toxicidad.

Modificaciones de la dosificación

Toxicidad hematológica: Las dosis de Neutrexin y leucovorina deben modificarse conforme a la tabla siguiente en caso de toxicidad hematológica. Estas directrices se basan en datos empíricos de los ensayos clínicos en los que se utilizaron dosis iniciales de 45 mg/m² al día de Neutrexin y de 20 mg/m², 4 veces al día, de leucovorina. El tratamiento debe continuar luego con la dosis ajustada durante el período restante.

			Dosis recomendada de
Grado de toxicidad	Neutrófilos (segmentados y no segmentados)	Plaquetas	Neutrexin	Leucovorina
1	>1000/mm3	>75.000/mm3	45 mg/m2 una vez al día	20 mg/m2 cada 6 horas
2	750-1000/mm3	50.000- 75.000/mm3	45 mg/m2 una vez al día	40 mg/m2 cada 6 horas
3	500-749/mm3	25.000- 49.999/mm3	22 mg/m2 una vez al día	40 mg/m2 cada 6 horas
4	<500/mm3	<25.000/mm3	Día 1-9 suspender Día 10-21 interrumpir hasta 96 horas a)	40 mg/m2 cada 6 horas

^a Si se produce toxicidad hematológica de grado 4 antes del día 10, se debe suspender la administración de Neutrexin. La leucovorina (40 mg/m² cada 6 horas) se debe administrar durante 72 horas más. Si se produce toxicidad hematológica de grado 4 en el día 10 o más tarde, se debe interrumpir la administración de Neutrexin durante un período de hasta 96 horas para que se recuperen los recuentos. Si los recuentos mejoran al grado 3 en 96 horas, se debe administrar Neutrexin a una dosis de 22 mg/m² y mantener la leucovorina a 40 mg/m² cada 6 horas. Cuando los recuentos se recuperan al grado 2 de toxicidad, se puede aumentar la dosis de Neutrexin a 45

mg/m², pero la leucovorina se debe mantener a 40 mg/m² durante el resto del tratamiento. Si los recuentos no mejoran a un grado menor o igual a la toxicidad de grado 3 en 96 horas, se debe suspender el tratamiento con Neutrexin. La leucovorina se debe administrar a una dosis de 40 mg/m², cada 6 horas durante las 72 horas siguientes a la última dosis de Neutrexin.

Toxicidad hepática: En pacientes tratados con Neutrexin se han observado elevaciones transitorias de las transaminasas y de la fosfatasa alcalina. Es aconsejable interrumpir el tratamiento si los niveles de transaminasas o de fosfatasa alcalina aumentan más de 5 veces el límite superior del intervalo normal. Toxicidad renal: Se aconseja interrumpir el tratamiento si los niveles de creatinina en suero aumentan a más de 2,5 mg/dl.

Otras toxicidades: Es aconsejable interrumpir el tratamiento en pacientes que manifiesten toxicidad grave de las mucosas que interfiera con la ingesta oral. El tratamiento se debe suspender en caso de fiebre (temperatura oral > 40,5 °C) que no pueda ser controlada con antipiréticos.

Pacientes geriátricos: Las modificaciones de la dosis deben basarse más en las directrices de toxicidad antes descritas que en la edad.

Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Neutrexin en niños.

4.3. Contraindicaciones

Neutrexin está contraindicado en pacientes con sensibilidad conocida al trimetrexato o a otros productos que contengan quinazolinas. Neutrexin no debe utilizarse sin la administración simultánea de leucovorina, razón por la que Neutrexin está contraindicado en pacientes con sensibilidad conocida a la leucovorina. Dada la capacidad fetotóxica y teratógena del trimetrexato (ver 4.6), este medicamento está contraindicado durante el embarazo.

4.4. Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo

Advertencias

Neutrexin ha de utilizarse junto con leucovorina (protección con leucovorina) para evitar complicaciones graves o que puedan poner en peligro la vida del paciente, incluyendo supresión de la médula ósea, ulceración de la mucosa bucal y gastrointestinal y disfunción renal y hepática. El tratamiento con leucovorina debe prolongarse durante las 72 horas siguientes a la última dosis de Neutrexin. Se debe informar a los pacientes de que si no se toma la dosis recomendada de leucovorina durante el período recomendado puede producirse toxicidad mortal. Los pacientes deben ser sometidos a una observación estricta para la detección de reacciones hematológicas adversas graves (ver PRECAUCIONES y POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION).

Neutrexin solamente debe ser prescrito por médicos especialistas en el tratamiento de pacientes con SIDA o con estados de inmunodepresión debidos a otra patología subyacente.

Tanto las mujeres en edad fértil como los hombres deben utilizar medidas anticonceptivas durante el tratamiento y al menos los 6 meses siguientes a su finalización.

Hipersensibilidad o reacciones de tipo alérgico: pueden producirse hipersensibilidad o reacciones de tipo alérgico, incluyendo reacciones anafilactoides, en estrecha asociación temporal con la infusión de Neutrexin. Ver Reacciones Adversas. El riesgo de tales reacciones puede ser incrementado por la administración de trimetrexato mediante una inyección intravenosa en bolo. Por lo tanto, se recomienda que el trimetrexato se administre en infusión intravenosa durante un período de 60-90 minutos.

Precauciones

Los pacientes que reciben Neutrexin pueden sufrir toxicidad hematológica, hepática, renal y gastrointestinal de carácter grave; por lo tanto, estos parámetros deben ser controlados estrictamente en todos los pacientes. En el tratamiento de pacientes con disfunción hematológica, hepática o renal se debe tener un cuidado especial. Estos pacientes y aquéllos que necesiten tratamiento simultáneo con medicamentos que produzcan mielosupresión, hepatotoxicidad o nefrotoxicidad deben ser tratados con Neutrexin bajo estricto control médico.

Pruebas de laboratorio

Los pacientes que reciben Neutrexin con protección con leucovorina deben ser estrictamente controlados durante todo el tratamiento. Para controlar los parámetros siguientes deben realizarse análisis de sangre al menos dos veces a la semana durante el tratamiento: hematología (recuentos absolutos de neutrófilos, plaquetas, hemoglobina), función renal (creatinina en suero, nitrógeno ureico en sangre [BUN]), función hepática (SGOT, SGPT, fosfatasa alcalina). Asimismo, se deben controlar los niveles de hemoglobina antes, durante y después del tratamiento, ya que en algunos pacientes puede producirse anemia.

4.5.    Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo del trimetrexato, con y sin administración de ácido folínico, no está completamente esclarecido. Existe, por tanto, una gran posibilidad de que se produzcan importantes interacciones con otros medicamentos en una gama amplia de agentes terapéuticos potenciales; como es el caso concreto de los que utilizan, inhiben o inducen los mecanismos hepáticos del citocromo P450. Dichos medicamentos pueden afectar también a la proporción de trimetrexato y ácido folínico en determinados subgrupos individuales tisulares. Por tanto, cuando se considere esencial el tratamiento simultáneo con ALGUN OTRO medicamento, se aconseja tener un cuidado especial en controlar los efectos adversos y la toxicidad hemopoyética y hepática. Los medicamentos que puedan aumentar el aclaramiento hepático de trimetrexato pueden disminuir también la eficacia de la asociación de trimetrexato y ácido folínico.

El trimetrexato y sus metabolitos se eliminan parcialmente por vía renal y, por tanto, los medicamentos nefrotóxicos pueden interaccionar también con el trimetrexato cuando se administran simultáneamente con éste. Los medicamentos que puedan modificar la unión a proteínas, pueden modificar también la farmacodinamia del trimetrexato y viceversa (ver apartado 5.3).

La experiencia con la administración simultánea de corticosteroides y la asociación de trimetrexato y ácido folínico se ha obtenido solamente en estudios clínicos abiertos. En estos estudios no se observó interferencia obvia alguna con la eficacia del régimen combinado, y la potenciación de las toxicidades descritas fue escasa o indetectable. En consecuencia, se considera que los esteroides se pueden administrar simultáneamente de acuerdo con la práctica clínica.

4.6.    Embarazo y Lactancia

No se ha establecido la seguridad de la utilización de Neutrexin durante el embarazo. No obstante, se ha observado que Neutrexin es fetotóxico y teratógeno en animales (ver apartado 5.3) y, por lo tanto, está contraindicado durante la gestación.

Cuando se considere que la administración de Neutrexin es terapéuticamente necesaria en mujeres en edad fértil, se deben utilizar los procedimientos pertinentes para descartar el embarazo. La paciente debe ser informada sobre los riesgos de quedarse embarazada durante el tratamiento y se debe aconsejar que

adopte las medidas anticonceptivas adecuadas (ver apartado 4.4). Los varones que reciban tratamiento con Neutrexin deben utilizar también medidas anticonceptivas durante el tratamiento y durante los seis meses siguientes a su finalización.

No se sabe si el trimetrexato se excreta en la leche materna. Puesto que existe la posibilidad de que se produzca toxicidad en el lactante si la madre recibe tratamiento con Neutrexin, se recomienda suspender la lactancia y utilizar fórmulas de nutrición infantil cuando la madre esté en tratamiento con Neutrexin.

4.7.    Efectos Sobre la Capacidad para Conducir Vehículos y Utilizar Maquinaria

A menos que el paciente sufra toxicidad grave (ver apartado 4.8 REACCIONES ADVERSAS), Neutrexin, por sí solo, no debe alterar la capacidad del paciente para conducir vehículos o utilizar maquinaria; es más probable que dicha capacidad dependa del estado general de salud del paciente.

4.8.    Reacciones Adversas

Hipersensibilidad/ reacciones de tipo alérgico: pueden producirse hipersensibilidad o reacciones de tipo alérgico en estrecha asociación temporal con la infusión de Neutrexin. Los síntomas asociados podrán incluir (aunque sin limitarse a ellos): fiebre y escalofríos, dolor de espalda, en el costado o en el flanco, náuseas, vómitos o dolores cólicos abdominales; erupción cutánea; hipotensión o hipertensión arterial; dispnea, hipoxia o, en muy raras ocasiones, pérdida de la conciencia. Tales eventos se producen típicamente después de múltiples exposiciones a Neutrexin y pueden aumentar de intensidad al repetir la administración; el mecanismo es desconocido. En general, los eventos informados respondieron al tratamiento con antihistamínicos parenterales y esteroides.

Puesto que muchos pacientes que reciben Neutrexin ya sufren complicaciones de enfermedad avanzada por VIH, es difícil distinguir los efectos adversos producidos por Neutrexin de los que se derivan de las patologías subyacentes. Las toxicidades que se describen a continuación se refieren a los pacientes con NPC morfológicamente confirmada que reciben Neutrexin a dosis de 45 mg/m² al día durante 21 días y leucovorina a dosis de 80 mg/m² al día durante 24 días (n = 182). Estos protocolos clínicos incluyeron modificaciones de la dosis de la asociación de Neutrexin con leucovorina como se describen en el apartado 4.2 respecto a la toxicidad. Estas toxicidades se presentaron con una frecuencia y gravedad similares a las observadas en el análisis combinado de todos los pacientes tratados en los estudios clínicos.

Anafilaxia: raramente se han observado reacciones anafilactoides (ver bajo Advertencias).

Hematológicas: Los parámetros hematológicos anómalos que se han descrito con más frecuencia han sido los recuentos bajos de granulocitos y plaquetas y los niveles bajos de hemoglobina. En los protocolos clínicos, estos efectos fueron clasificados como graves en aproximadamente el 15%, 3% y 9% de los pacientes, respectivamente. Sin embargo, tras la modificación de la dosis que se describe en el apartado

4.2, menos del 4% de los pacientes tuvieron que suspender el tratamiento con Neutrexin debido a toxicidad hematológica. Gastrointestinal: Se han descrito vómitos y diarrea en el 3,8% y el 1,6% de los pacientes, efectos que en algunas ocasiones provocaron la retirada del tratamiento. Cutánea: La reacción cutánea más frecuentemente descrita fue la erupción, que se produce en aproximadamente el 8% de los pacientes; raramente se han descrito prurito y reacción en el lugar de la inyección. Fiebre: En los protocolos clínicos, este efecto se describió en aproximadamente el 11% de los pacientes, pero solamente en el 1% fue de una gravedad suficiente para exigir la suspensión del tratamiento. Neurológicas: Se ha descrito confusión en el 3% de los pacientes. Crisis convulsivas se han descrito en raras ocasiones; no se ha establecido una relación causal entre las crisis convulsivas y el trimetrexato. Toxicidad hepática: Se han descrito elevaciones transitorias de las transaminasas (SGOT y SGPT) y de la fosfatasa alcalina en el 14%, 13% y 5% de los pacientes, respectivamente. Interferencias en el diagnóstico: Se han descrito en

raras ocasiones, y han incluido aumento y disminución de los niveles de calcio, potasio, magnesio y GGT. No se han descrito signos clínicos de hipocalcemia.

4.9. Sobredosis

Si se administra Neutrexin sin usar al mismo tiempo leucovorina, pueden producirse complicaciones mortales. Existe escasa experiencia sobre la administración de dosis intravenosas únicas de trimetrexato superiores a 90 mg/m²/día sin leucovorina en humanos. Las toxicidades observadas con esta dosis fueron principalmente hematológicas. En caso de sobredosis, se debe suspender el tratamiento con Neutrexin y administrar leucovorina a dosis de 40 mg/m² cada 6 horas durante 3 días.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades Farmacodinámicas

Grupo fármaco terapéutico: Agente Antiprotozoario, código ATC: P01A X07

Estudios in vitro han demostrado que el trimetrexato es un potente inhibidor competitivo de la dihidrofolato reductasa (DHFR) de origen bacteriano, protozoario y mamífero, incluido Pneumocystis carinii. In vitro, el trimetrexato es 1.500 veces más potente que la trimetoprima como inhibidor de la DHFR de Pneumocystis carinii. La DHFR cataliza la reducción del dihidrofolato intracelular al cofactor activo tetrahidrofolato. La inhibición de la DHFR hace que se agote este cofactor, lo cual interfiere con la biosíntesis de timidilato además de interferir con la formiltransferasa dependiente del folato, con la consiguiente reducción de la biosíntesis de purina. El resultado final es la alteración de la síntesis de ADN, ARN y proteínas, con la consiguiente muerte celular.

La leucovorina (ácido folínico) es transportada con facilidad al interior de las células de mamífero mediante un proceso de transporte activo mediado por un transportador y puede incorporarse a los depósitos celulares de folato tras su metabolización. Estudios in vitro han demostrado que la leucovorina es una fuente de folatos reducidos, que son necesarios para los procesos normales de biosíntesis celular. Puesto que Pneumocystis carinii carece del sistema de transporte de folato reducido mediado por el transportador, la leucovorina no puede penetrar en el interior del microorganismo. Por tanto, la administración de leucovorina junto con trimetrexato protege a las células huésped normales de los efectos citotóxicos del trimetrexato sin alterar la inhibición por el antifolato en Pneumocystis carinii. El transporte activo de la leucovorina al interior de las células de origen mamífero pero no al interior de las células de Pneumocystis carinii permite usar leucovorina simultáneamente para proteger a las células huésped normales de la citotoxicidad del trimetrexato sin suprimir la inhibición de Pneumocystis carinii por el antifolato.

5.2. Propiedades Farmacocinéticas

Absorción: No se han realizado estudios detallados de cinética en pacientes con SIDA tratados con el régimen recomendado por infusión. Sin embargo, las concentraciones máxima y mínima en el estado de equilibrio se midieron en pacientes tratados con 30 mg/m²/día administrados en bolo i.v. junto con leucovorina a dosis de 80 mg/m²/día (divididos en 4 tomas iguales). En estos individuos, el nivel máximo de trimetrexato medido 1 hora después de la dosis utilizando un método de inhibición in vitro de la DHFR fue de 11,8 ± 6,0 pM. De forma similar, el nivel mínimo medio a las 23 horas fue de 1,9 ± 1,4 pM. En seis de estos pacientes se observó una vida media terminal del orden de 11 horas. En pacientes de cáncer

tratados con una amplia gama de dosis se han obtenido datos más amplios. En estos pacientes, la vida media terminal osciló entre 10 y 20 horas. Además, a pesar de la pronunciada variación interindividual de las características farmacocinéticas, se ha sugerido la existencia de una relación lineal entre la dosis y el nivel plasmático de trimetrexato en estado de equilibrio y el área bajo la curva (AUC).

Distribución: La unión del trimetrexato a las proteínas del plasma es extensa (>97%). La concentración de trimetrexato en el líquido cefalorraquídeo constituye menos del 2% del nivel en plasma.

Metabolismo: El metabolismo del trimetrexato en humanos, con o sin la administración simultánea de leucovorina, no se ha esclarecido completamente todavía. Los datos preclínicos sugieren implicación de O-desmetilación oxidativa seguida por conjugación al glucurónido o al sulfato. Parece que la N-desmetilación y la oxidación es una ruta relacionada de menor importancia. La enzima concreta del sistema P450 que cataliza la O-desmetilación no se conoce. Algunos de los metabolitos formados son activos en el ensayo de inhibición de la DHFR libre (no unida a la célula) in vitro. No se ha investigado si estos metabolitos son también activos frente a la infección por Pneumocystis carinii. Los metabolitos activos pueden sin embargo contribuir a los efectos citotóxicos del trimetrexato en las células huésped.

Eliminación: La recuperación de trimetrexato en la orina utilizando un método HPLC alcanzó un promedio en torno al 10-20% de la dosis, durante un período de 24-48 horas. Parte de los metabolitos que se forman a partir del trimetrexato, incluyendo parte de los metabolitos que son activos en el ensayo de inhibición de la DHFR, se excretan por vía renal. La excreción fecal de trimetrexato y de sus metabolitos activos parece ser baja. Hasta la fecha, sigue sin conocerse lo que le ocurre al 50% de la dosis de trimetrexato administrada a los humanos. Aunque la baja recuperación de trimetrexato en orina sugiere que el aclaramiento es predominantemente no renal, puede producirse una importante retención de trimetrexato en pacientes con disfunción renal.

No se han realizado estudios formales para evaluar el comportamiento cinético del trimetrexato en pacientes con disfunción renal o hepática. Estos pacientes deben ser sometidos a una estricta observación.

5.3. Datos Preclínicos Sobre Seguridad

Interacción con medicamentos: Estudios en animales sugieren que existe la posibilidad de graves interacciones con medicamentos cuando se administra en humanos trimetrexato y ácido folínico junto con medicamentos del grupo de los imidazoles (clotrimazol, ketoconazol, miconazol). Ver el apartado 5.1 para más información. En un modelo in vitro con hígado de rata se ha observado que los medicamentos del grupo de los imidazoles en los que se ha sustituido el nitrógeno (clotrimazol, ketoconazol, miconazol) son potentes inhibidores no competitivos del metabolismo del trimetrexato. Son varios los medicamentos que administrándose junto con trimetrexato en pacientes con SIDA para otras indicaciones, podrían presentar esta actividad, incluidos entre otros la eritromicina, la rifampicina, el ketoconazol , el fluconazol y otros.

Carcinogenicidad y mutagenicidad: Se han obtenido resultados negativos para el trimetrexato en sistemas de mutación genética con células de origen bacteriano y de mamífero. Otros sistemas, sin embargo, han demostrado que el trimetrexato induce lesiones cromosómicas muy eficaces, un tipo de lesión genética que podría esperarse del mecanismo de acción del trimetrexato. Aunque no se han observado efectos genotóxicos o carcinógenos en las pocas pruebas efectuadas in vivo con trimetrexato, esta sustancia debe considerarse un posible mutágeno y carcinógeno in vivo.

Alteración de la fertilidad: No se han realizado estudios para evaluar la capacidad del trimetrexato para alterar la fertilidad. Sin embargo, durante los estudios clásicos de toxicidad efectuados en ratones y ratas, se ha observado la degeneración de los testículos y espermatocitos, incluyendo la inhibición de la

espermatogénesis. Por tanto, no se puede descartar la posibilidad de que este medicamento produzca alteraciones en la fertilidad masculina. Como los óvulos se forman mucho antes de que se produzca la ovulación, puede que el nivel de la fertilidad no se altere en mujeres, pero otras etapas tempranas después de la fecundación podrían verse afectadas debido a la inhibición de la DHFR.

Efectos teratógenos: Se ha observado toxicidad materna y fetal en ratas y conejos. Las ratas tratadas con 1,5 y 2,5 mg/Kg/día por vía intravenosa los días 6-15 de gestación mostraron una pérdida sustancial postimplantación y una marcada inhibición del aumento de peso de las madres. El trimetrexato administrado por vía intravenosa a ratas, a dosis de 0,5 y 1,0 mg/Kg/día los días 6-15 de gestación, retrasó el desarrollo fetal normal y produjo efectos teratógenos. En conejos tratados con trimetrexato por vía intravenosa con dosis diarias de 2,5 y 5,0 mg/Kg/día los días 6-15 de gestación se produjo una importante toxicidad maternal y fetal. En conejos, el trimetrexato a dosis de 0,1 mg/Kg/día fue teratógeno en ausencia de toxicidad materna significativa. Estos efectos se observaron con dosis equivalentes a entre 1/20 y 1/2 de la dosis terapéutica humana expresada en mg/m². Los efectos teratógenos incluyeron anomalías esqueléticas, viscerales, oculares y cardiovasculares.

6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1.    Lista de Excipientes

Acido D-glucurónico 15,35 mg por vial.

6.2.    Incompatibilidades

Precaución: Puesto que Neutrexin precipita instantáneamente en presencia de cloruros o de leucovorina, no se debe añadir a soluciones que contengan cloruro sódico u otros aniones. Las soluciones de Neutrexin y leucovorina han de administrarse por separado. Las líneas intravenosas deben lavarse con al menos 10 ml de solución inyectable de glucosa al 5% entre la infusión de Neutrexin y la de leucovorina.

Compatibilidad con otros aniones: En un estudio para determinar la capacidad de precipitación de Neutrexin en presencia de otros aniones se ha observado que la solución de 2 mg/ml de Neutrexin en agua destilada a temperatura ambiente durante 24 horas precipita una solución al 1% de bicarbonato, pero NO precipita con acetato, lactato o fosfato. Sin embargo, a una concentración más elevada de Neutrexin, 6,25 mg/ml, se observa un precipitado con los cuatro aniones mencionados.

6.3.    Periodo de Validez

24 meses para el producto dispuesto en el envase para su comercialización.

Después de la reconstitución, la solución debe utilizarse inmediatamente; sin embargo, la solución es estable refrigerada (2-8 °C) durante 24 horas o a temperatura ambiente (15-25 °C) durante un máximo de seis horas.

Neutrexin debe ser reconstituido de manera aséptica.

6.4.    Precauciones Especiales de Conservación

Neutrexin debe conservarse, antes de su reconstitución, a temperatura ambiente (15-25 °C).

6.5.    Naturaleza y Contenido del Recipiente

Neutrexin se envasa en un vial cilindrico de vidrio tipo I de 5 cc, con tapón elastómero de color gris sellado con una cápsula de aluminio, cubierto con una tapa de polipropileno blanco.

Los viales se suministran en cajas de cartón blanco con separadores, envueltos y colocados en cartón ondulado marrón, en cantidades de 10, 25, 50 y 100 viales.

6.6. Instrucciones de Uso, Manipulación y Eliminación

Neutrexin debe reconstituirse con 2 ml de solución inyectable de glucosa al 5% Farmacopea Británica o con agua para inyección Farmacopea Europea para obtener una concentración de 12,5 mg de trimetrexato por ml (tiempo de reconstitución hasta 2 minutos). El producto reconstituido debe ser inspeccionado visualmente para detectar partículas antes de su dilución. No usar si está turbio o contiene precipitados.

La solución reconstituida debe ser diluida de nuevo con solución inyectable de glucosa al 5% para obtener una concentración final de 0,25 a 2 mg de trimetrexato por ml.

No congelar la solución reconstituida. Desechar la porción no utilizada en 24 horas.

Si Neutrexin entra en contacto con la piel o las mucosas, lavar inmediatamente la zona afectada con agua y jabón. Deberán observarse las normas referentes a la manipulación y eliminación de citotóxicos en la forma correcta.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN

MedImmune Oncology, Inc.

Langelandseweg 78 6545 CG Nijmegen Holanda

8.    NUMERO DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

-    Registrado en la D.G.F.P.S. con el n°: 60.617 - Especialidad de uso hospitalario

-    Envase con 10 viales: Código Nacional : 687608 PVP IVA-4: 87.519 ptas

-    Envase con 50 viales: Código Nacional : 687590 PVP IVA-4: 351.696 ptas

9.    FECHA DE LA AUTORIZACIÓN EN ESPAÑA

3 de noviembre de 1997

10.    FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

Mayo de 2000 (Texto autorizado en octubre de 2000 por Procedimiento de Reconocimiento Mutuo)

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios