PARTE I B: RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 1    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NANOTIV 500 UI y 1000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable.

2    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

NANOTIV se presenta como polvo y disolvente para solución inyectable el cual contiene nominalmente 500 o 1000 UI de factor IX de la coagulación de plasma humano por vial.

El producto contiene aproximadamente 100 UI/ml (500 UI/5 ml y 1000 UI/10 ml, respectivamente) de factor IX cuando se reconstituye con 5 ml y 10 ml de agua para preparaciones inyectables, respectivamente.

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de coagulación de una sola etapa de la Farmacopea Europea. La actividad específica de NANOTIV es de aproximadamente 190 UI/mg de proteína.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3    FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

4    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de la hemorragia en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita del factor IX).

4.2 Posología y método de administración

El tratamiento debe ser iniciado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia. No hay datos suficientes para recomendar la administración de este producto en niños menores de 6 años ( ver sección 5.1 y 5.2)

Posología

La posología y la duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad del déficit de factor IX, de la localización y extensión de la hemorragia y del estado clínico del paciente.

El número de unidades administradas del factor IX se expresa en Unidades Internacionales (UI) las cuales están relacionadas con el estándar actual de la OMS para medicamentos con factor IX. La actividad del factor IX en plasma se expresa como un porcentaje (respecto al plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (respecto a un estándar internacional para factor IX en plasma).

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La actividad de una Unidad Internacional (UI) de factor IX es equivalente a la cantidad de factor IX en un ml de plasma humano normal. El cálculo de la dosis requerida de factor IX se basa en la observación empírica de que una (1) Unidad Internacional de factor IX por kg de peso corporal aumenta la actividad del factor IX plasmático en un 1,2% de actividad normal. La posología necesaria se determina utilizando la siguiente fórmula:

Unidades necesarias (UI) = peso corporal (kg) x aumento del factor IX deseado (Ul/dl) x 0.8*

*cantidad recíproca de la recuperación observada

Tratamiento intermitente

La cantidad a administrar y la frecuencia de aplicación debe estar siempre orientada a la efectividad clínica en cada caso individual. Con poca frecuencia es necesario administrar el factor IX más de una vez al día.

En el caso de los siguientes episodios hemorrágicos la actividad del factor IX no debe descender por debajo del nivel de actividad plasmática dado dentro del período correspondiente. La siguiente tabla se puede usar como una guía de dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía:

Grado de hemorragia / Tipo de procedimiento quirúrgico	Nivel necesario de factor IX	Frecuencia de la dosis y Duración de la terapia
Hemorragia:
Hemartrosis temprana, hemorragia muscular o hemorragia oral.	20 - 40 UI/dl	Repetir la infusión cada 24 horas. Al menos 1 día, hasta que los episodios hemorrágicos según lo indicado por el dolor se resuelvan o se alcance la cicatrización.
Hemartrosis más amplia, hemorragia muscular o hematoma.	30 - 60 UI/dl	Repetir la infusión cada 24 horas durante 3-4 días o más hasta que el dolor y los síntomas agudos se hayan resuelto.
Hemorragias con riesgo vital.	60 - 100 UI/dl	Repetir la infusión cada 8 - 24 horas hasta que se supere el peligro.
Cirugía:
Menor incluyendo extracción dental	30 - 60 UI/dl	Una vez cada 24 horas, como mínimo 1 día, hasta que se alcance la cicatrización
Mayor	80 - 100 UI/dl (pre- y postoperatorio)	Infusión repetida cada 8-24 horas hasta una adecuada cicatrización de la herida, seguida de una terapia como mínimo durante otros 7 días para mantener una actividad del factor IX de 30 a 60 UI/dl.

Durante el curso del tratamiento se aconseja determinar los niveles del factor IX para orientar acerca de la dosis a administrar y la frecuencia de repetición de las perfusiones. En el caso de intervenciones quirúrgicas mayores en particular, es indispensable una monitorización precisa de tratamiento de sustitución mediante análisis de la coagulación (actividad del factor IX del plasma).

Cada paciente puede presentar una respuesta variable al factor IX alcanzando diferentes niveles de recuperación in vivo y diferentes semividas.

Para la profilaxis a largo plazo de hemorragia en pacientes con hemofilia B grave las dosis habituales son 20 a 40 UI de factor IX por kg de peso corporal administrada cada 3-4 días. En algunos casos, especialmente en pacientes más jóvenes, pueden ser necesarios intervalos posológicos más cortos o dosis más elevadas.

Monitorización del inhibidor del factor IX

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar el desarrollo de inhibidor del factor IX. Si no se alcanzan los niveles plasmáticos esperados de factor IX o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, se debe realizar un ensayo para determinar si se han desarrollado anticuerpos frente al factor IX. En pacientes con títulos de inhibidor elevados la terapia con factor IX puede no ser efectiva y deben considerarse otras opciones terapéuticas. El manejo de estos pacientes lo deben realizar médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con hemofilia (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Método de administración

Disolver la preparación como se describe en el punto 6.6. (Instrucciones de uso y manipulación). Nanotiv debe ser administrado por vía intravenosa a una velocidad máxima de 100 Ui de factor IX (hasta 1,0 ml) por minuto.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Como con cualquier otro producto proteico intravenoso, son posibles las reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Se debe informar a los pacientes de los primeros signos de las reacciones de hipersensibilidad como urticaria, opresión en el pecho, dificultad para respirar, hipotensión y reacciones anafilácticas. Si estos síntomas aparecen, se debe interrumpir la utilización del producto inmediatamente y contactar con su médico.

En caso de shock, se aplicarían los estándares médicos actuales para el tratamiento del shock. Seguridad viral

Entre las medidas estándar para prevenir infecciones resultantes del uso de productos medicinales preparados con plasma o sangre humana se incluyen la selección de donantes, el análisis de donaciones individuales y bancos de plasma para marcadores específicos de infección y la inclusión de etapas de fabricación efectivos para la inactivación o eliminación de virus. A pesar de esto, cuando se administran medicamentos derivados de sangre o plasma humano, la posibilidad de transmitir agentes infecciosos no se puede excluir totalmente. Esto también es aplicable a virus desconocidos o emergentes y otros patógenos.

Las medidas tomadas se consideran efectivas para virus encapsulados como el VIH, VHB y VHC, así como el virus no envuelto VHA.

Las medidas tomadas pueden tener un valor limitado frente a los virus no encapsulados, como el parvovirus B19. La infección por el parvovirus B 19 puede ser grave en mujeres embarazadas (infección fetal) y en pacientes con immunodeficiencias o una eritropoyesis incrementada (p.e. en la anemia hemolítica).

Debe considerarse una vacunación adecuada (hepatitis A y B) para los pacientes que estén recibiendo de forma regular o repetida concentrados de factor IX derivado de plasma humano.

Después de un tratamiento repetido con productos del factor IX de coagulación humano los pacientes deben ser monitorizados para detectar el desarrollo de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) los cuales deben cuantificarse en Unidades Bethesda (UB) utilizando un ensayo biológico adecuado.

En la bibliografia existen comunicaciones que muestran una correlación entre la aparición de inhibidores del factor IX y la aparición de reacciones alérgicas. Por lo tanto, en los pacientes que experimenten reacciones alérgicas debe evaluarse la presencia de inhibidores. Hay que destacar que los pacientes con inhibidores frente al factor IX pueden tener un mayor riesgo de reacciones anafilácticas con una exposición posterior al factor IX.

Debido al riesgo de reacciones alérgicas con concentrados de factor IX, la primera administración del factor IX debe ser realizada, de acuerdo con el criterio del médico responsable del tratamiento, bajo observación médica donde se pueda proporcionar un tratamiento adecuado para casos de reacciones alérgicas.

Históricamente, el uso de complejos de concentrados del factor IX se ha asociado con el desarrollo de complicaciones tromboembólicas, teniendo mayor riesgo las preparaciones de baja pureza. Por lo tanto, la utilización de medicamentos que contengan factor IX puede ser potencialmente peligrosa en pacientes con signos de fibrinolisis y en pacientes con coagulación intravascular diseminada (CID). Debido al riesgo de complicaciones tromboembólicas se debe iniciar una vigilancia clínica para detectar precozmente signos trombóticos y signos de coagulopatías de consumo con ensayos biológicos adecuados cuando se administra estos medicamentos a pacientes con enfermedades hepáticas, a pacientes post-operados, a neonatos o a pacientes con riesgo de eventos trombóticos o CID. En cada una de estas situaciones el beneficio del tratamiento con NANOTIV debe ser valorado frente al riesgo de estas complicaciones.

Es altamente recomendable que se registre el nombre y el número de lote del medicamento cada vez que se administre NANOTIV a un paciente, para mantener la trazabilidad entre el paciente y el lote del medicamento.

4.5    interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se conocen interacciones de productos del factor IX de la coagulación humano con otros medicamentos.

4.6    Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción en animales con el factor IX. Debido a que son poco fecuentes los casos de mujeres con hemofilia B, no se dispone de experiencia sobre la utilización del factor IX durante el embarazo y la lactancia. Por lo tanto, el factor IX debe ser utilizado durante el embarazo y la lactancia sólo si está claramente indicado.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han observado efectos en la capacidad de conducción ni en la utilización de máquinas.

4.8    Reacciones adversas

En pacientes tratados con productos que contienen factor IX, se han observado de manera poco frecuente:

Reacciones de hipersensibilidad o alérgicas (las cuales pueden incluir angioedema, irritación y escozor en el lugar de inyección, escalofríos, sofocos, urticaria generalizada, cefalea, eczemas, hipotensión, letargia, náuseas, ansiedad, taquicardia, opresión en el pecho, hormigueo, vómitos, disnea). En algunos casos, estas reacciones han progresado a anafilaxia grave y ello ha ocurrido en clara asociación temporal con el desarrollo de inhibidores del factor IX (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Se han comunicado casos de aparición de síndrome nefrótico tras intentar inducir tolerancia inmune con inhibidores del factor IX en pacientes con hemofilia B y con historia de reacciones alérgicas.

Los pacientes con hemofilia B pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes al factor IX (inhibidores). Si aparecen estos inhibidores la condición se manifestará como una respuesta clínica insuficiente. En estos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.

Hay un riesgo de episodios tromboembólicos con la administración de preparaciones del factor IX mayor para aquellos de baja pureza. La utilización de medicamentos del factor IX de baja pureza se ha asociado con casos de infarto de miocardio, coagulación intravascular diseminada, trombosis venosa y embolismo pulmonar. La utilización de medicamentos de factor IX de elevada pureza con poca frecuencia se asocia con este tipo de efectos adversos.

La frecuencia se define del siguiente modo:

Raros (>1/10,000, <1/1,000), muy raros (<1/10,000).

Clase de órgano/sistema	Raros	Muy raros
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático		Inhibición del Factor IX
Trastornos del sistema inmune	Hipersensibilidad	Shock anafi láctico
Trastornos vasculares		Tromboembolismo
Trastornos renales y del sistema urinario		Síndrome nefrótico
Trastornos generales y condiciones del lugar de administración	Fiebre

Para información sobre seguridad viral ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.

No se han comunicado casos de sobredosificación con el factor IX de la coagulación humano.

5    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Factor de la coagulación sanguínea (factor IX):

Código-ATC: B02BD04

El factor IX es una glicoproteina de cadena simple con una masa molecular de alrededor de 68.000 Daltons. Es un factor de la coagulación dependiente de la vitamina K que se sintetiza en el hígado. El factor IX es activado en la vía intrínseca de la coagulación por el factor XIa y en la vía extrínseca por el complejo factor VII/ factor tisular. El factor IX activado, en combinación con el factor VIII activado, activan al factor X. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. A continuación, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, produciendo la formación de un coágulo.

La hemofilia B es una enfermedad hereditaria de la coagulación sanguínea ligada al sexo, debida a una disminución de los niveles de factor IX y da lugar de forma espontánea o como consecuencia a un trauma accidental o quirúrgico a hemorragias abundantes en articulaciones, músculos u órganos internos.

Con el tratamiento de sustitución se aumenta el nivel plasmático del factor IX de manera que temporalmente, se rectifica el déficit del factor y se corrige la tendencia hemorrágica.

Propiedades en niños

Se han evaluado datos de 15 niños con hemofilia B tratados con NANOTIV. 7 niños empezaron su terapia entre los 9 y los 17 meses de edad y nunca antes habían recibido un concentrado del factor IX. 8 niños, los cuales habían sido tratados con anterioridad con otro concentrado del factor IX, empezaron la terapia con NANOTIV entre los 6 y los 17 años de edad.

A ocho de los pacientes se les practicó una profilaxis primaria y se les administró un total de más de 2.135 inyecciones de NANOTIV durante 2-10 años de tratamiento, con una media de 3.4 años. La cantidad total de NANOTIV administrado a cada uno de los pacientes varió entre 50.000 y 1.245.000 UI.

7 pacientes, los cuales recibieron tratamiento a causa de síntomas de hemorragia recibieron un total de 57 inyecciones de NANOTIV con una cantidad total de entre 1.000 y 23.000 UI.

Tres niños desarrollaron inhibidores. Esto puede ser debido a que tenían una deleción total del gen del factor IX.

No hay datos suficientes para recomendar la administración de este producto en niños menores a 6 años.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En un estudio farmacocinético con doce pacientes con hemofilia B se obtuvieron los siguientes valores medios y desviaciones estándar (DE) para los parámetros farmacocinéticos:

- recuperación incremental (valor k)	1,2 (UI/dl por UI/kg)	0,3
- recuperación in vivo	58%	17,5
- área bajo la curva (AUC)	11,3 (UI x h/ml)	3,2
- semivida del factor IX en plasma T1/2	22,6 horas	7,1
- tiempo media de residencia (MRT)	28,1 horas	5,8
- aclaramiento total	4,8 (ml/h/kg)	1,6
- volumen de distribución (Vdss)	133,7 (ml/kg)	43,4

Propiedades en niños

El incremento de la recuperación se ha determinado en 10 niños de 1 a 7 veces. La recuperación incremental media varió entre los niños desde 0,86 hasta 1,50 UI/dl por UI/kg, y la media de estas medias (recuperación media para todos los niños) fue de 1,06 UI/dl por UI/kg.

El aclaramiento se ha calculado repetidamente en un único niño durante dos episodios quirúrgicos. Del paciente se obtuvieron valores entre 4,9 y 7,8 ml/h/kg indicando un aclaramiento algo superior respecto al de los adultos.

No hay datos suficientes para recomendar la administración de este producto en niños menores a 6 años.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

El factor IX de la coagulación plasmático es un constituyente normal del plasma humano y actua como el factor IX endógeno. En estudios con conejos la trombogenicidad del NANOTIV se mostró mínima. No se han realizado estudios de seguridad preclínicos convencionales con el producto.

6    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Polvo:

Cloruro sódico Monohidrocloruro de L-lisina Citrato trisódico Disolvente:

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

NANOTIV no debe ser mezclado con otros medicamentos.

Se recomienda utilizar el equipo de inyección/infusión que se adjunta en el envase.

6.3 Período de validez

3 años.

Se ha demostrado la estabilidad química y física en-uso durante 24 horas a 25°C. Desde un punto de vista microbiológico el producto debería utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, son responsabilidad del usuario los tiempos y condiciones de almacenamiento y, normalmente, no deberían ser superiores a 24 horas a 2-8°C, a menos que la reconstitución/dilución (etc.) se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (2°C-8°C).

No congelar. Mantener los viales en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Se puede almacenar a un máximo de 25°C durante un mes.

El agua estéril para preparaciones inyectables y los dispositivos de administración se pueden almacenar a un máximo de 30°C.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido ver sección 6.3

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Polvo:

Viales de vidrio tipo I (Ph. Eur.), con un tapón de goma de bromobutilo, tipo I (Ph. Eur.) y sellados con cápsulas flip off.

Disolvente:

Viales de vidrio tipo I (Ph. Eur.), con un tapón de goma de bromobutilo, tipo I (Ph. Eur.) y sellados con cápsulas flip off.

NANOTIV 500 UI: 5 ml de agua para preparaciones inyectables NANOTIV 1000 UI: 10 ml de agua para preparaciones inyectables

Dispositivo de inyección

Equipo de transferencia, jeringa, aguja de filtro, aguja de inyección, apósitos con alcohol, vendaje compresivo y apósito adhesivo.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

No utilizar después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta.

La sustancia liofilizada se reconstituye con 5 ml o 10 ml, respectivamente de agua para preparaciones inyectables. El tiempo de reconstitución es inferior a 1 minuto.

El producto se reconstituye rápidamente a temperatura ambiente y forma una solución transparente o ligeramente opalescente. No utilizar soluciones turbias o con partículas.

Debe desecharse de cualquier producto sin usar o material usado de acuerdo con los requerimientos locales.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

OCTAPHARMA S.A. c/ Velázquez n° 150 2° Dcha 28002 Madrid

8    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

66.276

9    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Agosto 2.004

10    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Diciembre de 2008

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios