Produktresumé

Myleran 2 mg filmdragerade tabletter.

Varje tablett innehåller 2 mg busulfan.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Filmdragerad tablett.

Vit, rund, kupad tablett med diameter 6,5 mm, märkt GX EF3 på ena sidan och M på den andra sidan.

Behandling av utvalda fall av kronisk myeloisk leukemi.

Behandling med Myleran bör inledas av eller ske i samråd med läkare med stor erfarenhet av cytostatikabehandling.

Tabletterna ska sväljas hela. Vid behov av dygnsdoser under 2 mg rekommenderas återkommande behandlingsfria dagar.

Induktionsbehandling av vuxna: Inledningsvis ges 0,06 mg/kg kroppsvikt/dag, och initialt ges maximalt 4 mg. Hela dagsdosen kan ges som engångsdos.

Blodbilden ska kontrolleras minst en gång per vecka under induktionsfasen. Dosen ska endast höjas om behandlingssvaret är otillräckligt efter tre veckor.

Behandlingen bör pågå tills det totala leukocyttalet har sjunkit till mellan 15 och 25 x 10⁹/l (vanligen inom 12-20 veckor). Behandlingen kan då avbrytas. När behandlingen avbryts kommer leukocytnivåerna ändå att fortsätta sjunka under de följande två veckorna.

Vid ett plötsligt fall i trombocyttalet eller om antalet trombocyter sjunker under 100×10⁹/l bör behandlingen avbrytas. Risken för uttalad benmärgshämning bör beaktas vid fortsatt behandling eftersom celltalen kan sjunka ytterligare även efter att preparatet sepo­nerats.

Underhållsbehandling av vuxna: Ytterligare behandling kan sättas in när leukocyttalet har stigit till 50 x 10⁹/l eller symptomen har återkommit.

En kontinuerlig underhållsbehandling kan vara att föredra, särskilt när remissionsperioderna är korta. Målet är ett bibehållet leukocyttal på 10 till 15 x 10⁹/l med kontroll av blodbilden minst var fjärde vecka. Den vanliga underhållsdosen är 0,5 till 2 mg/dag, men kan vara betydligt lägre p g a individuella behov.

Lägre doser av Myleran ska ges vid samtidig administrering av andra cytotoxiska läkemedel (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Överviktiga patienter: För överviktiga patienter bör en dosering baserad på kroppsytan eller anpassad till den ideala kroppsvikten övervägas (se avsnitt 5.2).

Överkänslighet mot busulfan eller mot något hjälpämne. Myleran ska inte användas till patienter vars sjukdom har visat sig vara resistent mot busulfan.

Blodstatus måste följas noggrant under behandling med Myleran för att undvika alltför kraftig myelo­suppression och risk för irreversibel benmärgsaplasi (se avsnitt 4.8).

Immunisering med levande vaccin kan orsaka infektioner hos patienter med nedsatt immunförsvar. Immunisering med levande vaccin rekommenderas därför inte.

Myleran har ingen effekt när blasttransformation har inträtt.

Behandlingen ska avbrytas om lungtoxicitet utvecklas (se avsnitt 4.8).

Läkemedlet ska generellt sett inte ges i samband med eller kort efter strålbehandling.

Hyperurikemi och/eller hyperurikosuri är inte ovanligt hos patienter med kronisk myeloisk leukemi och ska åtgärdas innan behandling med Myleran påbörjas. Under behandling ska hyperurikemi och risk för urinsyrenefropati förebyggas med adekvat profylax inkluderande adekvat hydrering och användning av allopurinol.

Patienter som samtidigt tar itrakonazol eller metronidazol med konventionell busulfandos ska övervakas noggrant avseende tecken på busulfantoxicitet. Veckovisa kontroller av blodstatus rekommenderas vid samtidig behandling med dessa läkemedel (se avsnitt 4.5).

Behandling med itrakonazol eller metronidazol samtidigt med Myleran i hög dos rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Om anestesi är nödvändig för patienter med möjlig pulmonell toxicitet ska syrgas­koncentrationen i inandningsluften hållas så låg som möjligt med bibehållen säkerhet, och extra uppmärksamhet inriktas på respiratorisk funktion postoperativt.

När höga doser Myleran förskrivs bör krampprofylax ges. Bensodiazepiner är att föredra fram­för fenytoin (se avsnitt 4.5).

En minskad incidens av hepatisk venocklusiv sjukdom och andra behandlingsrelaterade toxiciteter har observerats hos patienter behandlade med högdos Myleran och cyklofosfamid när första dos av cyklofosfamid har senarelagts >24 timmar efter sista dosen Myleran.

Myleran kan eventuellt orsaka tillfällig eller permanent sterilitet hos manliga patienter (se avsnitt 4.6).

Mutagenicitet: Olika typer av kromosomaberrationer har observerats i celler från patienter som får busulfan.

Carcinogenicitet: Baserat på korttidstester har Myleran klassificerats som potentiellt carcinogent. Utbredd epiteldysplasi har observerats hos patienter som fått långtidsbehandling med Myleran, där vissa förändringar liknar förstadier till cancer. Ett antal olika maligna tumörer har rapporterats hos patienter som fått behandling med Myleran.

Det finns allt mer stöd för att Myleran, vanligen tillsammans med andra alkylerande medel, kan orsaka leukemi. I en kontrollerad prospektiv studie gavs Myleran som tilläggsbehandling till operation av lungcancer under två år. Långtidsuppföljningen av behandlingen visade på en ökad incidens av akut leukemi i jämförelse med placebogruppen. Incidensen av solida tumörer ökade inte.

Vaccination med levande vaccin rekommenderas inte till patienter med nedsatt immunförsvar (se avsnitt 4.4).

Effekterna av andra cytotoxiska läkemedel som ger lungtoxicitet kan bli additiv till busulfan­inducerad toxicitet.

Administrering av fenytoin till patienter som får högdos Myleran kan leda till en minskning i den myeloablativa effekten.

Samtidig systemisk behandling med itrakonazol till patienter som får högdos Myleran kan ge en 20%-ig reduktion av busulfans clearance med en motsvarande höjning av busulfannivåerna i plasma. Metronidazol har rapporterats höja lägstanivåerna för busulfan med ca 80%. Kombination av Myleran i högdos med itrakonazol eller metronidazol har därför associerats med en ökad risk för toxicitet av busulfan (se avsnitt 4.4).Flukonazol hade ingen effekt på busulfans clearance.

Myleran kan orsaka hämning av ovariefunktionen och amenorré. Då djurstudier har indikerat att busulfan kan ha negativ inverkan på spermatogenesen finns risk för att Myleran kan orsaka tillfällig eller permanent sterilitet hos manliga patienter.

Under graviditet, speciellt under den första trimestern, ska Myleran ges endast på strikt indi­kation och sedan moderns behov vägts mot riskerna för fostret. Som med all cytotoxisk kemoterapi ska adekvata preventivmedel användas när någon av parterna behandlas med Myleran. Ett fåtal fall av missbildningar, inte nödvändigtvis beroende på busulfan, har rapporterats och exponering under den tredje trimestern kan ha ett samband med försämrad fostertillväxt. Det finns emellertid även många rapporter om barn som fötts fullt normala efter exponering av busulfan i livmodern, även under den första trimestern.

Uppgift saknas om busulfan eller dess metaboliter passerar över i modersmjölk. Amning ska ej ske under busulfanterapi.

Det finns ingen information om Mylerans effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. En negativ effekt vid dessa aktiviteter kan inte förväntas utifrån läkemedlets farmakologi.

För denna produkt finns ingen modern klinisk dokumentation som kan användas som stöd för bestämning av frekvensen för biverkningar. Incidensen av biverkningar kan variera beroende på den givna dosen och också om den ges i kombination med andra läkemedel.

Följande klassificering har använts för att ange frekvenser:

Mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100, <1/10), mindre vanlig (≥1/1000, <1/100), sällsynt (≥1/10 000, <1/1000) och mycket sällsynt (<1/10 000).

Organsystem	Mycket vanlig	Vanlig	Mindre vanlig	Sällsynt	Mycket sällsynt
Benigna och maligna neoplasier		Sekundär akut leukemi.
Blodet och lymfsystemet	Dosrelaterad benmärgsnedsättning som yttrar sig som leukopeni och trombo-cytopeni.			Aplastisk anemi ibland irreversibel (efter högdosbeh. eller efter långtidsbeh. med normaldos).
Centrala och perifera nervsystemet				Kramper (högdosbeh.).	Myastenia gravis.
Ögon				Linsförändringar, katarakt (kan vara bilateral), förtunnad hornhinna efter benmärgstrans- plantation föregånget av högdos busulfan.
Hjärtat		Hjärttamponad hos patienter med thalassemi som fått högdosbehandl.			Endokardiell fibros.
Andningsvägar	Idiopatiskt pneumonisyndrom (högdosbehandl.)1	Interstitiell pneumonit (långtidsbeh. med normal-dos) 1.		Interstitiell pulmonell fibros med pulmonell benbildning1.
Mag-tarmkanalen	Illamående, kräkning, diarré och munsår (högdosbeh.).			Illamående, kräkning, diarré och munsår2.
Lever och gallvägar	Hyperbilirubinemi, ikterus, hepatisk venocklusiv sjukdom, centrilobulär sinusoidal fibros med hepatocellulär atrofi av leverceller och nekros (högdosbeh.).			Ikterus pga gallstas. Leverenzym- stegring. Centrilobulär sinusoidal fibros3.

Organsystem	Mycket vanlig	Vanlig	Mindre vanlig	Sällsynt	Mycket sällsynt
Hud och subkutan vävnad		Alopeci (högdosbeh.), hyperpigmen-tering.		Alopeci (normal dos), urtikaria, erythema multiforme, erythema nodosum, porfyria cutanea tarda, anhidros med torr och skör hud, torra munslem- hinnor och sårbildning på läpparna. Sjögrens syndrom.4
Njurar och urinvägar		Hemorragisk cystit (högdosbeh. i komb. med cyklofosfamid).
Reproduktions-organ och bröstkörtel	Nedsatt ovariefunktion och amenorré med klimakteriska symtom hos premenopausala kvinnor (högdosbeh.)5. Sterilitet, azospermi, testikulär atrofi.		Nedsatt ovariefunktion och amenorré med klimakteriska symtom hos premenopausala kvinnor.5		Gynekomasti.
Allmänna symtom				Spridd epiteldysplasi7	Addison-liknande syndrom6

¹Lungtoxicitet, antingen efter högdos eller långtidsbehandling med normal dos, yttrar sig vanligen som ospecifik hosta, dyspné och hypoxi med tydligt avvikande lungfysiologi. Andra cytotoxiska medel kan ge ytterligare lungtoxicitet (se avsnitt 4.5). Det är möjligt att efter-följande röntgenbehandling kan förvärra en lungskada som orsakats av Myleran. När lungtoxicitet väl har utvecklats är prognosen dålig även om man sätter ut Myleran. Det finns inte stöd för att kortikosterioder hjälper.

Idiopatiskt pneumonisyndrom är en diffus icke-infektiös lunginflammation som vanligen uppkommer inom tre månader vid högdosbehandling med Myleran. Diffusa blödningar i alveolerna kan också påvisas i vissa fall med bronksköljning. Lungröntgen och dator-tomografi visar diffusa eller icke-specifika fokala infiltrat och biopsier visar interstitiell pneumonit och diffusa alveolära skador samt ibland fibros.

Interstitiell pneumonit kan uppstå efter normal dosering och kan leda till lungfibros, vanligen efter en förlängd behandling under flera år. Detta sker ofta smygande men kan också ske akut. Histologiska tecken inkluderar atypiska förändringar av epitelet i alveoler och bronker samt närvaro av stora celler med stora hyperkromatiska kärnor. Lungpatologin kan kompliceras av överlagrade infektioner. Pulmonell benbildning samt dystrofisk kalcifiering har också rapporterats.

²Biverkningar från mag-tarmkanalen kan lindras genom att doserna delas upp.

³Myleran betraktas generellt inte som signifikant levertoxiskt vid normala terapeutiska doser. En retrospektiv granskning av post-mortem-rapporter från patienter som behandlats med Myleran i låga doser under minst två år mot kronisk granulocytär leukemi, visade dock tydliga tecken på centrilobulär sinusoidal fibros.

⁴En ökad kutan strålningseffekt hos patienter som får strålningsbehandling kort efter högdosbehandling med Myleran har rapporterats.

Hyperpigmentering inträffar, framför allt hos mörkhyade personer. Detta är mest tydligt på halsen, överkroppen, bröstvårtorna, buken och i handflatans veck. Hyperpigmentering kan också förekomma som en del av ett kliniskt syndrom⁶.

⁵Allvarlig och ihållande nedsättning av ovariefunktionen, inklusive oförmåga att pubertera, hos unga och förpubertala flickor som fått högdosbehandling. I några enstaka fall har ovariefunktionen återhämtat sig trots fortsatt behandling.

⁶Kliniskt syndrom(svaghet, svår trötthet, aptitlöshet, viktminskning, illamående, kräkning och hyperpigmentering) liknande binjurebarkinsufficiens men utan laboratoriemässigt stöd för nedsatt binjurefunktion, hyperpigmentering av slemhinnor eller håravfall. Detta syndrom har setts i enstaka fall efter Myleran-behandling under lång tid. Syndromet har ibland gått tillbaka då behandlingen avbrutits.

⁷Många histologiska och cytologiska förändringar har observerats hos patienter behandlade med busulfan, inkluderande spridd dysplasi som påverkar epitel i bl.a. livmoderhals och bronker. De flesta rapporter är relaterade till långtidsbehandling men övergående epiteliala abnormaliteter har observerats under korttidsbehandling med höga doser.

Den akuta dosbegränsande toxiciteten av Myleran utgörs av myelosuppression (se avsnitt 4.8).

Den huvudsakliga effekten av kronisk överdosering är benmärgshämning och pancytopeni.

Det finns ingen känd antidot. Dialys ska övervägas då det föreligger en rapport om dialys av busulfan med gott resultat.

Allmänt understödjande åtgärder ska vidtas under perioder med hematologisk toxicitet.

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatika, ATC-kod: L01A B01.

Busulfan (1,4-butandiol-dimetansulfonat) är en bifunktionell alkylerare. Bindningen till DNA anses ha en roll i dess verkningsmekanism, och di-guaninderivat har isolerats, men tvärbindning mellan kedjorna har inte kunnat fastställas.

Mekanismen för den selektiva effekten av busulfan på granulocytopoesen är inte helt känd. Även om busulfan inte botar så är läkemedlet mycket effektivt när det gäller att minska den totala granulocytmassan, vilket gör att sjukdomssymptomen minskar och patientens kliniska status förbättras. Busulfan har visat sig överlägsen i jämförelse med strålning av mjälten när det gäller överlevnadstid och bibehållande av hemoglobinnivåer, och är lika effektivt när det gäller kontroll av mjältens storlek.

Absorption: Biotillgängligheten av oralt busulfan visar stora interindividuella skillnader som varierar från 47% till 103% (i genomsnitt 80%) hos vuxna.

Totalexponeringen (AUC) och maximal plasmakoncentration (C_max) av busulfan har visat sig vara linjärt dosberoende. Efter administrering av en oral singeldos på 2 mg busulfan var AUC och C_max 125±17 nanogram·tim/ml respektive 28±5 nanogram/ml.

Distribution: Busulfan uppges ha en distributionsvolym (Vss) på 0,56±0,10 l/kg hos vuxna.

Busulfan givet i höga doser har visat sig ge koncentrationer i cerebrospinalvätskan (CSF) som motsvarar plasmakoncentrationerna, med en genomsnittlig kvot CSF:plasma på 1,3:1. Saliv:plasma-kvoten var 1,1:1.

Den reversibla plasmaproteinbindningsgraden för busulfan är cirka 55%. Den irreversibla plasmaproteinbindningsgraden samt den irreversibla bindningen till blodkroppar är 32% respektive 47%.

Metabolism: Metabolimen av busulfan involverar bland annat en glutationreaktion som sker via levern och medieras av glutation-S-transferas.

Hos patienter som behandlats med höga doser busulfan har följande metaboliter identifierats i urin; 3-hydroxysulfolan, tetrahydrotiofen 1-oxid och sulfolan.

Eliminering: Busulfan har en genomsnittlig halveringstid på 2-3 timmar. Vuxna patienter har visat ett clearance av busulfan på 2.5±0,5 ml/min/kg.

Busulfan utsöndras till mycket liten del oförändrad i urin (1-2%).

Barn: Biotillgängligheten av oralt busulfan hos barn visar stora interindividuella skillnader och varierar mellan 22%-120% (i genomsnitt 68%).

Hos barn upp till 6 år var plasmaclearance justerat för kroppsvikt 3,6 ml/min/kg jämfört med 2,5 ml/min/kg hos vuxna, medan plasmaclearance justerat för kroppsyta var 82 ml/min/m² jämfört med 97 ml/min/m² hos vuxna. Peroral dosering baserad på kroppsytan har visat sig ge liknande AUC- och C_maxvärden hos barn och vuxna.

Busulfan rapporteras ha en distributionsvolym (Vss) på 0,74±0,10 l/kg hos barn.

När busulfan adminstreras i en dos på 1 mg/kg var 6:e timme under 4 dagar är kvoten CSF:plasma 1,02:1. När en dos på 37,5 mg/m² gavs var 6:e timme under 4 dagar blev dock kvoten 1,39:1.

Överviktiga patienter: Fetma har rapporterats öka clearance av busulfan. Dosering baserad på kroppsytan eller anpassad till en ideal kroppsvikt bör övervägas hos överviktiga.

Carcinogenicitet, mutagenicitet: Busulfan har visat sig vara mutagent i olika försökssystem, inklusive bakterier (Ames salmonella test), svampar, Drosophila och odlade lymfoma musceller.

Cytogenetiska in vivo-studier på gnagare har visat en förhöjd incidens av kromosom-aberrationer i både fosterceller och somatiska celler efter behandling med busulfan.

Resultat från prekliniska studier är dock otillräckliga när det gäller att avgöra om busulfan har carcinogen potential (se avsnitt 4.4).

Reproduktionstoxicitet: Det finns stöd i djurstudier för att busulfan ger fosterskador och oönskade effekter på avkomman, inklusive defekter på muskler och skelett, minskad kroppsvikt och storlek, försämrad könsutveckling och fertilitetseffekter.

Busulfan påverkar spermatogenesen hos försöksdjur. Begränsade studier på djur av honkön indikerar att busulfan har en tydlig och irreversibel effekt på fertiliteten via uttömning av äggstockarna.

Vattenfri laktos 92,5 mg, magnesiumstearat, pregelatiniserad majsstärkelse, Opadry White OY-S-7322 (hypro­mellos, titandioxid, triacetin).

Ej relevant.

3 år

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Brun glasburk med barnsäker förslutning innehållande 100 tabletter.

Vid hantering av Mylerantabletter ska Arbetarskyddsstyrelsens föreskrifter AFS 2005:5 ”Cytostatika och andra läkemedel med bestående toxisk effekt” följas.

Då tabletternas filmdragering är intakt föreligger ingen risk för skadliga effekter vid hantering. Myleran tabletter ska inte delas.

Överblivna busulfan tabletter ska destrueras på lämpligt sätt enligt lokala rutiner för destruktion av farliga substanser.

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin 24, Irland

5013

1956-01-23 / 2007-07-01

2014-12-11