FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Montelukast Fair-Med 4 mg comprimidos masticables EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido masticable contiene montelukast sódico equivalente a 4 mg de montelukast.

Excipiente con efecto conocido: Aspartamo (E951): 0,6 mg por comprimido.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido masticable.

Comprimidos masticables de color rosa, redondos, planos, con el borde biselado y marcados con un 4 en una cara y lisos por la otra.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Montelukast Fair-Med está indicado como tratamiento complementario del asma persistente, de leve a moderada, en pacientes de 2 a 5 años no controlados adecuadamente con corticoesteroides inhalados y a quienes los P-agonistas de acción corta administrados “a demanda” no proporcionan suficiente control clínico del asma.

Montelukast Fair-Med también puede utilizarse como tratamiento alternativo a los corticoesteroides inhalados a dosis bajas, en pacientes de 2 a 5 años con asma persistente leve que no han tenido recientemente crisis asmáticas graves que hayan necesitado el uso de corticoesteroides orales y que han demostrado que no son capaces de utilizar corticoesteroides inhalados (ver sección 4.2).

Montelukast Fair-Med también está indicado a partir de los 2 años como tratamiento preventivo del asma cuyo componente principal es la broncoconstricción provocada por el ejercicio.

4.2    Posología y forma de administración

Este medicamento se debe administrar a niños bajo la supervisión de un adulto.

La dosis para pacientes pediátricos de 2 a 5 años es de un comprimido masticable de 4 mg al día, que se tomará por la noche. Si se toma con comida, Montelukast Fair-Med debe tomarse 1 hora antes o 2 horas después de ingerir alimentos. No es necesario ajustar la dosis en este grupo de edad. La formulación de Montelukast Fair-Med 4 mg comprimidos masticables no está recomendada en niños menores de 2 años.

Recomendaciones generales:

El efecto terapéutico de Montelukast Fair-Med sobre los parámetros de control del asma se produce en un día. Se debe recomendar a los pacientes que continúen tomando Montelukast Fair-Med aunque su asma esté controlada, así como durante los periodos de empeoramiento del asma.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. La dosis es la misma para hombres y mujeres.

Montelukast Fair-Med como tratamiento alternativo a los corticoesteroides inhalados a dosis bajas en asma persistente leve:

No se recomienda el uso de montelukast como monoterapia en pacientes con asma persistente moderada. El uso de montelukast como tratamiento alternativo a los corticoesteroides inhalados a dosis bajas en niños con asma persistente leve sólo está indicado en pacientes que no han tenido recientemente crisis asmáticas graves que hayan necesitado el uso de corticoesteroides orales, y que han demostrado que no son capaces de utilizar corticoesteroides inhalados (ver sección 4.1). El asma persistente leve se define como síntomas de asma que aparecen más de una vez a la semana pero menos de una vez al día, síntomas nocturnos más de dos veces al mes pero menos de una vez a la semana y función pulmonar normal entre episodios. Si en el momento de la revisión médica (normalmente en el plazo de un mes) no se ha conseguido un control adecuado del asma, debe valorarse la necesidad de un tratamiento antiinflamatorio diferente o complementario basado en el tratamiento escalonado del asma. Se debe evaluar periódicamente a los pacientes para comprobar que su asma está controlada.

Montelukast Fair-Med como tratamiento preventivo en pacientes de 2 a 5 años del asma cuya componente principal es la broncoconstricción provocada por el ejercicio:

En pacientes de 2 a 5 años, la broncoconstricción provocada por el ejercicio puede ser la principal manifestación de asma persistente que requiera tratamiento con corticoesteroides inhalados. Se debe evaluar a los pacientes entre 2 y 4 semanas después del tratamiento con montelukast. Si no se ha obtenido una respuesta satisfactoria, se debe considerar un tratamiento diferente o complementario.

Tratamiento con Montelukast Fair-Med en relación con otros tratamientos para el asma:

Si Montelukast Fair-Med se utiliza como tratamiento complementario a los corticoesteroides inhalados, estos no se deben sustituir de forma brusca por Montelukast Fair-Med.

Los comprimidos recubiertos con película de 10 mg están disponibles para adultos a partir de 15 años.

Los comprimidos masticables de 5 mg están disponibles para pacientes pediátricos de 6 a 14 años.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe advertir a los pacientes que no deben utilizar montelukast para tratar las crisis asmáticas y que siempre deben tener a mano su medicación de rescate habitual. Si se presenta una crisis, debe utilizarse un P-agonista inhalado de acción corta. Si los pacientes necesitan más inhalaciones de lo habitual de P-agonistas inhalados de acción corta, deben consultar a su médico lo antes posible.

Los corticoesteroides inhalados u orales no deben sustituirse de forma brusca por Montelukast Fair-Med.

No existen datos que demuestren que se pueda reducir los corticoesteroides orales mediante la administración concomitante de montelukast.

En raras ocasiones los pacientes en tratamiento con antiasmáticos como montelukast pueden presentar eosinofilia sistémica y presentar un cuadro clínico de vasculitis, indicativo del síndrome de Churg-Strauss, que es una enfermedad tratada a menudo con corticoesteroides sistémicos. Estos casos generalmente, aunque no siempre, se han asociado con la reducción o el abandono del tratamiento con corticoesteroides

orales. No se puede descartar ni demostrar la posibilidad de que los antagonistas del receptor de los leucotrienos estén relacionados con la aparición del síndrome de Churg-Strauss. Los médicos deben estar atentos a si sus pacientes presentan eosinofilia, erupción vasculítica, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardiacas o neuropatías. Se debe volver a examinar a los pacientes que desarrollen estos síntomas y evaluar su pauta de tratamiento.

Montelukast Fair-Med 4 mg comprimidos masticables contiene aspartamo, una fuente de fenilalanina. Puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Montelukast puede administrarse junto con otros tratamientos utilizados habitualmente para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma. En estudios de interacciones farmacológicas, la dosis clínica recomendada de montelukast no produjo efectos clínicos relevantes sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinilestradiol/noretisterona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina.

El área bajo la curva de concentración plasmática (ABC) de montelukast disminuyó aproximadamente un 40% en pacientes que también recibieron fenobarbital. Dado que montelukast es metabolizado por el citocromo CYP3A4, 2C8, y 2C9, hay que tener cuidado, especialmente en niños, de no administrar montelukast junto con inhibidores del CYP3A4, 2C8, y 2C9, como fenitoína, fenobarbital y rifampicina.

Estudios in vitro han demostrado que montelukast es un potente inhibidor del citocromo CYP2C8. Sin embargo, datos procedentes de un estudio clínico de interacción farmacológica con montelukast y rosiglitazona (un sustrato de prueba representativo de medicamentos metabolizados principalmente por el citocromo CYP2C8) demostraron que montelukast no inhibe al citocromo CYP2C8 in vivo. Por tanto no es de esperar que montelukast altere notablemente el metabolismo de los medicamentos metabolizados por esta enzima (p. ej.: paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida).

Los estudios in vitro han demostrado que montelukast es un sustrato del citocromo CYP 2C8 y, en menor medida, del CYP 2C9 y el CYP 3A4. En un estudio clínico sobre interacciones farmacológicas realizado con montelukast y gemfibrozil (un inhibidor de ambas enzimas, CYP 2C8 y 2C9) gemfibrozil aumentó la exposición sistémica a montelukast en 4,4 veces. No es necesario un ajuste rutinario de montelukast cuando se coadministra con gemfibrozil u otros inhibidores potentes del citocromo CYP 2C8, pero el médico debe ser consciente de que puede producirse un aumento de reacciones adversas.

Según se desprende de los datos in vitro, no se prevén interacciones farmacológicas clínicamente importantes con inhibidores menos potentes del citocromo CYP 2C8 (p. ej., trimetoprim). La coadministración de montelukast con itraconazol, un potente inhibidor del citocromo CYP 3A4, no provoca un aumento significativo de la exposición sistémica a montelukast.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo:

Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales sobre el embarazo o el desarrollo embrional o fetal.

Los escasos datos procedentes de las bases de datos de embarazos disponibles no indican que exista una relación causal entre montelukast y las anomalías congénitas (p. ej.: defectos en las extremidades) que, en raras ocasiones, se han comunicado tras la experiencia post-comercialización a nivel mundial.

Sólo se utilizará Montelukast Fair-Med durante el embarazo cuando se considere estrictamente necesario.

Lfro durante la lactancia:

Estudios en ratas han demostrado que montelukast se excreta en la leche (ver sección 5.3). Se desconoce si montelukast se excreta en la leche materna humana.

Sólo se utilizará Montelukast Fair-Med en mujeres en periodo de lactancia si se considera estrictamente necesario.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No es de esperar que montelukast afecte a la capacidad del paciente para conducir coches o utilizar máquinas. Sin embargo, en casos muy raros, algunos pacientes han comunicado somnolencia o mareos.

4.8    Reacciones adversas

Montelukast ha sido evaluado en estudios clínicos de la siguiente manera:

•    comprimidos recubiertos con película de 10 mg en aproximadamente 4.000 pacientes adultos mayores de 15 años;

•    comprimidos masticables de 5 mg en aproximadamente 1.750 pacientes pediátricos de 6 a 14 años;

•    comprimidos masticables de 4 mg en 851 pacientes pediátricos de 2 a 5 años.

En pacientes con asma intermitente, Montelukast ha sido evaluado en estudios clínicos de la siguiente manera:

•    Comprimidos masticables y granulado de 4 mg en 1.038 pacientes pediátricos de 6 meses a 5 años.

En los estudios clínicos se notificaron las siguientes reacciones adversas relacionadas como frecuentes (> 1/100 a < 1/10) en pacientes tratados con montelukast, con una incidencia mayor que en los pacientes tratados con placebo:

Clasificación por sistemas	Pacientes adultos mayores de 15 años (dos estudios de 12 semanas; n=795)	Pacientes pediátricos de 6 a 14 años (un estudio de 8 semanas; n=201) (dos estudios de 56 semanas; n=615)	Pacientes pediátricos de 2 a 5 años (un estudio de 12 semanas; n=461) (un estudio de 48 semanas; n=278)
Trastornos del sistema nervioso	cefalea	cefalea
Trastornos gastrointestinales	dolor abdominal		dolor abdominal
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración			sed

En ensayos clínicos con un pequeño número de pacientes sometidos a tratamientos prolongados, de hasta

2    años en adultos y hasta 12 meses en pacientes pediátricos de 6 a 14 años, no se modificó el perfil de seguridad.

En total se trató con montelukast a 502 pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad durante al menos

3    meses, 338 durante al menos 6 meses y 534 pacientes durante al menos 12 meses. Con el tratamiento prolongado, tampoco se modificó el perfil de seguridad en estos pacientes.

Experiencia post-comercialización

En la siguiente tabla se recogen las reacciones adversas comunicadas durante la post-comercialización según el sistema de clasificación por órganos: Las categorías de frecuencias se establecieron sobre la base de los ensayos clínicos pertinentes.

Clasificación por órganos y sistemas	Reacción Adversa	Frecuencia*
Infecciones e infestaciones	infección respiratoria alta1’	Muy frecuentes
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	diátesis hemorrágica	Raras
Trastornos del sistema inmunitario	reacciones de hipersensibilidad como anafilaxia	Poco frecuentes
	infiltración eosinofílica hepática	Muy raras
Trastornos psiquiátricos	alteraciones del sueño como pesadillas, insomnio, sonambulismo, ansiedad, agitación con comportamiento agresivo u hostil, depresión, hiperactividad psicomotora (incluyendo irritabilidad, agitación y temblores§)	Poco frecuentes
	trastornos de la atención, deterioro de la memoria	Raras
	alucinaciones, desorientación, pensamiento y comportamiento suicida	Muy raras
Trastornos del sistema nervioso	mareos, somnolencia, parestesia/hipoestesia, convulsiones	Poco frecuentes
Trastornos cardiacos	palpitaciones	Raras
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	epistaxis	Poco frecuentes
	Síndrome de Churg-Strauss (SCS) (ver sección 4.4)	Muy raras
Trastornos gastrointestinales	diarrea1, náuseas,1 vómitos1	Frecuentes
	xerostomía, dispepsia	Poco frecuentes
Trastornos hepatobiliares	aumento de las transaminasas séricas (ALT, AST)	Frecuentes
	hepatitis (lesión hepatocelular, colestásica mixta)	Muy raras
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	exantema1	Frecuentes
	hematomas, urticaria, prurito	Poco frecuentes
	angioedema	Raras
	eritema nudoso, eritema multiforme	Muy raras
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	artralgia, mialgia, calambres musculares	Poco frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	pirexia1	Frecuentes
	astenia/fatiga, malestar general, edema	Poco frecuentes

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del:

Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9 Sobredosis

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis de montelukast. En estudios de asma crónica, se ha administrado montelukast en dosis de hasta 200 mg/día a pacientes adultos durante 22 semanas y en estudios a corto plazo, hasta 900 mg/día a pacientes durante aproximadamente una semana, sin que se observaran reacciones adversas clínicamente importantes.

En la experiencia post-comercialización y en estudios clínicos con montelukast se han comunicado casos de sobredosis aguda. Estos incluyen casos de adultos y niños con una dosis de hasta 1000 mg (aproximadamente 61 mg/kg en un niño de 42 meses de edad). Los resultados clínicos y de laboratorio fueron coherentes con el perfil de seguridad en pacientes adultos y pediátricos. En la mayoría de los casos de sobredosis no se comunicaron efectos adversos. Las reacciones adversas descritas con más frecuencia fueron coherentes con el perfil de seguridad de montelukast, entre otras: dolor abdominal, somnolencia, sed, cefalea, vómitos e hiperactividad psicomotora.

Se desconoce si montelukast es dializable por diálisis peritoneal o hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros medicamentos para enfermedades obstructivas de vías aéreas, uso sistémico. Antagonistas del receptor de leucotrienos.

Código ATC: R03D C03

Los leucotrienos cisteinílicos (LTC4, LTD4, LTE4) son potentes eicosanoides inflamatorios liberados por varias células como los mastocitos y los eosinófilos. Estos importantes mediadores de la reacción asmática se unen a los receptores cisteinílicos (CysLT) que se encuentran en las vías respiratorias humanas y producen efectos como broncoconstricción, secreción mucosa, permeabilidad vascular y acumulación de eosinófilos.

Montelukast es un importante principio activo administrado por vía oral que se une con alta afinidad y selectividad al receptor CysLT1. En estudios clínicos, montelukast en dosis tan bajas como 5 mg, inhibe la broncoconstricción producida por la inhalación de LTD₄. Se observó broncodilatación dentro de las dos horas posteriores a la administración oral. El efecto de broncodilatación causado por un P-agonista se sumó al producido por montelukast. El tratamiento con montelukast inhibió la broncoconstricción de la fase temprana y de la fase tardía debida a la exposición al antígeno. En comparación con el placebo, montelukast redujo los eosinófilos periféricos en pacientes adultos y pediátricos. En un estudio distinto, el tratamiento con montelukast redujo significativamente los eosinófilos en las vías respiratorias (medidos en esputo). En pacientes adultos y pediátricos de 2 a 14 años de edad, en comparación con el placebo, montelukast redujo los eosinófilos periféricos a la vez que mejoraba el control clínico del asma.

En estudios en adultos, montelukast 10 mg tomado una vez al día, en comparación con el placebo, demostró una mejora significativa del volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF₁) por la mañana (un cambio del 10,4% del valor de referencia frente al 2,7%), el flujo de espiración máxima (FEM) por la mañana (de 24,5 l/min frente a 3,3 l/min sobre el valor de referencia), así como una reducción significativa del uso total de P-agonistas (del -26,1% frente a -4,6% respecto al valor de referencia). La mejora observada en los indicadores de los síntomas diurnos y nocturnos del asma comunicados por los pacientes fue significativamente mejor que la observada con placebo.

Estudios en adultos han demostrado la capacidad de montelukast de complementar el efecto clínico de los corticoesteroides inhalados (% de modificación del FEV1 respecto al valor de referencia para beclometasona inhalada más montelukast frente a beclometasona sola, respectivamente: 5,43% y 1,04%; uso de P-agonistas: -8,70% y 2,64%). Comparado con beclometasona inhalada (200 pg dos veces al día mediante cámara de inhalación), montelukast mostró una respuesta inicial más rápida, aunque durante el estudio de 12 semanas fue mayor el efecto medio del tratamiento con beclometasona (porcentaje de cambio del VEF1 respecto al valor de referencia para montelukast frente a beclometasona respectivamente: 7,49% y 13,3%; uso de P-agonistas: -28,28% y -43,89%). Sin embargo, en comparación con beclometasona, un alto porcentaje de pacientes tratados con montelukast obtuvieron respuestas clínicas similares (p. ej.: 50% de los pacientes tratados con beclometasona lograron una mejora en el VEF1 de aproximadamente un 11% o más sobre los valores de referencia, mientras aproximadamente un 42% de los pacientes tratados con montelukast consiguieron la misma respuesta).

En un estudio controlado con placebo de 12 semanas en pacientes pediátricos de 2 a 5, montelukast 4 mg administrado una vez al día mejoró los parámetros de control del asma en comparación con el placebo, e independientemente del tratamiento de control complementario utilizado (corticoesteroides inhalados o nebulizados, o cromoglicato sódico inhalado o nebulizado). El 60% de los pacientes no estaba recibiendo otro tratamiento de control. Montelukast mejoró los síntomas diurnos (tos, sibilancias, problemas de respiración y limitación de la actividad) y nocturnos, en comparación con el placebo. Montelukast también redujo el uso de P-agonistas administrados "a demanda" y de los corticoesteroides de rescate para el empeoramiento del asma, en comparación con el placebo. Los pacientes que recibieron montelukast tuvieron más días sin asma que los que recibieron el placebo. El efecto terapéutico se alcanzó después de la primera dosis.

En un estudio controlado con placebo de 12 meses, en pacientes pediátricos de 2 a 5 años con asma leve que empeora ocasionalmente, montelukast 4 mg administrado una vez al día redujo significativamente (p < 0,001) la frecuencia anual de episodios de exacerbación (EE) del asma, en comparación con el placebo (1,60 EE frente a 2,34 EE respectivamente). EE se define como >3 días consecutivos con síntomas diurnos que requieren el uso de P-agonistas, corticoesteroides (orales o inhalados) u hospitalización por asma. La disminución del porcentaje de la tasa anual de EE temprano fue del 31,9%, con un IC del 95% de 16,9%-44,1%.

En un estudio controlado con placebo en pacientes pediátricos de 6 meses a 5 años edad que tenían asma intermitente pero no persistente, se administró tratamiento con montelukast durante un periodo de más

de 12 meses, tanto en régimen de 4 mg una vez al día como en series de ciclos de 12 días que comenzaban al aparecer un episodio de síntomas intermitentes. No se observaron diferencias significativas entre los pacientes tratados con montelukast 4 mg y con placebo respecto al número de episodios de asma que derivaron en crisis asmática, definida esta como un episodio de asma que requiere la utilización de recursos sanitarios tales como una visita no programada al médico, a urgencias o a un hospital, así como tratamiento con corticoesteroides orales, intravenosos o intramusculares.

En un estudio de 8 semanas en pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad, montelukast 5 mg tomado una vez al día, en comparación con el placebo, mejoró significativamente la función respiratoria (cambio del VEF1 del 8,71% frente al 4,16% respecto al valor de referencia; cambio del FEM matinal de 27,9 l/min frente a 17,8 l/min respecto al valor de referencia) y redujo el uso de P-agonistas administrados “a demanda” (del -11,7% frente al +8,2% respecto al valor de referencia).

En un estudio de 12 meses que comparaba la eficacia de montelukast frente a fluticasona inhalada para el control del asma en pacientes pediátricos de 6 a 14 años con asma leve persistente, montelukast no fue inferior a fluticasona respecto al aumento en el porcentaje del número de días sin necesidad de medicación de rescate (DSR) para el asma, criterio principal de valoración. Durante el periodo de tratamiento de 12 meses, el porcentaje medio de DSR para el asma aumentó de 61,6% a 84,0% en el grupo de montelukast y de 60,9% a 86,7% en el grupo de fluticasona. La media de mínimos cuadrados mostró que, respecto al aumento del porcentaje de DSR para el asma, la diferencia entre grupos era estadísticamente significativa (-2,8 con un IC del 95% de -4,7-0,9), pero dentro del límite predefinido para ser clínicamente no inferior. T anto montelukast como fluticasona mejoraron también el control del asma en las variables secundarias analizadas durante el periodo de tratamiento de 12 meses.

•    El VEF1 aumentó de 1,83 l a 2,09 l en el grupo de montelukast y de 1,85 l a 2,14 l en el grupo de fluticasona. La diferencia entre grupos en el aumento del VEF1 en la media de mínimos cuadrados fue de -0,02 l con un IC del 95% de -0,06-0,02. La media del aumento del porcentaje de VEF1 esperado respecto al valor de referencia fue de 0,6% en el grupo de tratamiento con montelukast y 2,7% en el grupo tratado con fluticasona. La diferencia en las medias de mínimos cuadrados para el cambio sobre el valor de referencia en el porcentaje de VEF1 esperado fue significativa: -2,2% con un IC del 95% de -3,6%-0,7%.

•    El porcentaje de días con uso de P-agonistas disminuyó de 38,0% a 15,4% en el grupo de montelukast y de 38,5% a 12,8% en el grupo de fluticasona. La media de mínimos cuadros mostró que, respecto al porcentaje de días con uso de P-agonistas, la diferencia entre grupos era estadísticamente significativa: 2,7 con un IC del 95% de 0,9-4,5.

•    El porcentaje de pacientes con crisis asmática (definida como un periodo de empeoramiento del asma que requiere el tratamiento con corticoesteroides orales, una visita no programada a la consulta del médico, a urgencias o la hospitalización) fue de 32,2% en el grupo de montelukast y de 25,6% en el grupo de fluticasona; la oportunidad relativa (odds ratio) (IC del 95%) fue significativa: igual a 1,38 (1,04-1,84).

•    El porcentaje de pacientes con uso general (principalmente vía oral) de corticoesteroides durante el periodo de estudio fue de 17,8% en el grupo de montelukast y 10,5% en el grupo de fluticasona. La diferencia entre grupos en la media de los cuadrados mínimos fue significativa: 7,3% con un IC del 95% de 2,9%-11,7%.

En un estudio de 12 semanas en adultos se demostró una reducción significativa de la broncoconstricción inducida por el ejercicio (BIE) (descenso máximo del VEF1: 22,33% para montelukast frente al 32,40% para el placebo; tiempo de recuperación del VEF1 hasta un valor que se diferencie en menos del 5% respecto al VEF1 de referencia: 44,22 min frente a 60,64 min). Este efecto se mantuvo durante el periodo de 12 semanas del estudio. También se demostró la reducción de la BIE en un estudio a corto plazo en pacientes pediátricos de 6 a 14 años (máximo descenso del VEF1: 18,27% frente a 26,11%; tiempo de recuperación del VEF1 hasta un valor que se diferencie en menos del 5% respecto al VEF1 de

referencia: 17,76 min. frente a 27,98 min). El efecto en ambos estudios se demostró al final del intervalo de dosificación de una vez al día.

En pacientes asmáticos sensibles a la aspirina que recibían tratamiento combinado con corticoesteroides inhalados u orales, el tratamiento con montelukast, en comparación con el placebo, mejoró significativamente el control del asma (cambio en el VEF1 de 8,55% frente a -1,74% respecto al valor de referencia y reducción del uso total de P-agonistas del 27,78% frente al 2,09% respecto al valor de referencia).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Montelukast se absorbe de forma rápida tras su administración oral. Con el comprimido recubierto con película de 10 mg, la concentración plasmática máxima (Cmáx) media se alcanza a las tres horas (Tmáx) después de la administración a adultos en ayunas. La biodisponibilidad oral media es del 64%. Una comida estándar no afecta a la biodisponibilidad oral y la Cmáx. Se demostró la seguridad y la eficacia mediante ensayos clínicos en los que se administró un comprimido recubierto con película de 10 mg independientemente del momento de la ingesta de alimentos.

Con el comprimido masticable de 5 mg, la Cmáx se alcanzó en las dos horas después de la administración a adultos en ayunas. La biodisponibilidad oral media es del 73% y desciende al 63% si se administra con las comidas.

Tras la administración del comprimido masticable de 4 mg a pacientes pediátricos de 2 a 5 años edad en ayunas, la Cmáx se alcanzó dos horas después de la administración. La Cmáx media es un 66% mayor y la Cmín media es menor que en adultos que han recibido un comprimido de 10 mg.

Distribución:

Montelukast se une en más de un 99% a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución medio en el estado estacionario es de 8 a 11 litros. Estudios en ratas con montelukast radiomarcado indican una distribución mínima a través de la barrera hematoencefálica. Además, 24 después de la administración de la dosis las concentraciones de material radiomarcado en el resto de tejidos eran mínimas.

Biotransformación:

Montelukast se metaboliza ampliamente. En estudios con dosis terapéuticas, las concentraciones plasmáticas de metabolitos de montelukast son indetectables en estado de equilibrio en adultos y niños.

El citocromo P450 2C8 es la enzima principal en el metabolismo de montelukast. Además el CYP 3A4 y el CYP 2C9 pueden contribuir en menor medida; sin embargo itraconazol, un inhibidor del citocromo CYP 3A4, no cambió los parámetros farmacocinéticos de montelukast en sujetos sanos que recibieron dosis de 10 mg de montelukast diariamente. En base a otros resultados in vitro en microsomas hepáticos humanos, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de montelukast no inhiben los citocromos P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19, o 2D6. La contribución de los metabolitos al efecto terapéutico de montelukast es mínima.

Eliminación:

En adultos sanos el aclaramiento plasmático medio de montelukast es 45 ml/min. Tras una dosis oral de montelukast radiomarcado, el 86% de la radioactividad se recuperó en recogidas fecales de5 días y menos del 0,2% se recuperó en orina. Junto con los cálculos de la biodisponibilidad oral de montelukast, estos datos nos indican que montelukast y sus metabolitos se excretan casi exclusivamente por vía biliar.

Características en los pacientes:

No es necesario ajustar la dosis en ancianos o pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal. Dado que montelukast y sus metabolitos se eliminan por la vía biliar, no parece que sea necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

No hay datos acerca de la farmacocinética de montelukast en pacientes con insuficiencia hepática severa (puntuación en la clasificación Child-Pugh > 9).

Con dosis elevadas de montelukast (20 y 60 veces la dosis recomendada en adultos) se observó un descenso en la concentración plasmática de teofilina). Este efecto no se observó a la dosis recomendada de 10 mg una vez al día.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad en animal se observaron alteraciones menores de carácter transitorio de la bioquímica sérica en ALT, glucosa, fósforo y triglicéridos. Los signos de toxicidad observados en animales fueron: hipersalivación, síntomas gastrointestinales, heces sueltas y desequilibrio de iones. Estos se produjeron con dosis que alcanzaban 17 veces la exposición sistémica observada con la dosis clínica. En monos, los efectos adversos aparecieron en dosis de 150 mg/kg/día (> 232 veces la exposición sistémica observada con la dosis clínica). En estudios en animales, montelukast no afectó a la fertilidad ni al funcionamiento del aparato reproductor en exposiciones sistémicas que superaban más de 24 veces la exposición clínica sistémica. En el estudio de fertilidad en ratas hembra con 200 mg/kg/día (más de 69 veces la exposición clínica sistémica) se observó un pequeño descenso en el peso corporal de las crías. En estudios en conejos, se observó una incidencia mayor de osificación incompleta, en comparación con los animales de control, con una exposición sistémica más de 24 veces mayor que la exposición sistémica observada con la dosis clínica. No se observaron anomalías en ratas. Se ha observado que montelukast atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna de los animales.

No se han producido muertes después de administrar por vía oral una sola dosis de montelukast sódico de hasta 5.000 mg/kg en ratones y ratas (15.000 mg/m² y 30.000 mg/m² en ratones y ratas respectivamente), la máxima dosis probada. Esta dosis equivale a 25.000 veces la dosis diaria recomendada para pacientes adultos (basada en un paciente adulto de 50 kg de peso).

Se determinó que montelukast no era fototóxico en ratones para espectros de luz UVA, UVB o el espectro visible, en dosis de hasta 500 mg/kg/día (aproximadamente más de 200 veces la exposición sistémica).

Montelukast no resultó mutágeno en las pruebas in vitro e in vivo, ni tampoco carcinógeno en especies de roedores.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol (E421)

Celulosa microcristalina (E460)

Hidroxipropilcelulosa (E463)

Óxido de hierro rojo (E172)

Croscarmelosa sódica (E468)

Aroma de cereza (compuesto por: goma arábiga [E414], maltodextrina, propilenglicol [E1520]) Aspartamo (E951)

Estearato de magnesio (E572)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura para su conservación. Conservar en su envase original para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blísteres Alu/Alu que cada uno contiene 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 140 y 200 comprimidos masticables.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de conservación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Fair-Med Healthcare GmbH Planckstrasse 13, 22765 Hamburg Alemania

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero 2014