1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

MODAFINILO TEVA 100 mg comprimidos EFG.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 100 mg de modafinilo.

Para consultar la lista de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido

Comprimidos de color blanco a blanquecino, con forma redondeada, marcados en una de las caras con el número”93” y la otra marcada con el número”7228”.

4 DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

Modafinilo está indicado para el tratamiento de la somnolencia excesiva durante el día asociada a narcolepsia.

La terapia con modafinilo sólo debe iniciarse por un especialista una vez se haya establecido un diagnóstico preciso de narcolepsia.

4.2.    Posología y forma de administración Adultos

La dosis diaria recomendada es de 200-400 mg, comenzando por 200 mg y titulando la dosis de acuerdo a la respuesta clínica. Modafinilo se puede tomar repartiendo la dosis diaria en dos administraciones, una por la mañana y otra al mediodía, o en una sola toma por la mañana, de acuerdo con la valoración del médico y la respuesta del paciente.

Ancianos

Los datos disponibles sobre el uso de modafinilo en pacientes ancianos son limitados. Se recomienda que los pacientes mayores de 65 años comiencen la terapia con 100 mg al día debido al bajo aclaramiento hepático y renal que se da generalmente en la población anciana.

La dosis máxima diaria de 400 mg al día solo se debe usar en ausencia de insuficiencia renal o hepática.

Insuficiencia hepática y renal

En pacientes con insuficiencia hepática o renal grave se debe reducir la dosis a la mitad. (100-200 mg/día) (Ver sección 4.4).

Niños y adolescentes

No se recomienda el uso de modafinilo en niños y adolescentes debido a que no se ha establecido la seguridad y la eficacia en estudios controlados en estos pacientes (ver sección 4.4).

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Forma de administración

Los comprimidos deben tragarse enteros, con líquido, con o sin alimentos.

4.3    Contraindicaciones

Modafinilo esta contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a modafinilo o a cualquiera de los excipientes.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con ansiedad grave sólo deben ser tratados con modafinilo en una unidad especializada. Se debe tomar especial precaución en pacientes con historial de psicosis.

En pacientes hipertensos se debe vigilar la presión arterial y la frecuencia cardiaca.

No se recomienda el uso de modafinilo en pacientes con historia de hipertrofia ventricular izquierda o cor pulmonale. Modafinilo no se debe usar en pacientes con prolapso de válvula mitral con antecedentes de Síndrome de prolapso de válvula mitral cuando hayan tomado previamente estimulantes del SNC. Este síndrome se puede presentar con cambios isquémicos del electrocardiograma, dolor en el pecho o arritmia.

Se debe monitorizar con regularidad el electrocardiograma de pacientes con enfermedades cardiovasculares.

Mientras que los estudios con modafinilo han indicado un relativo bajo potencial de dependencia, no se puede descartar completamente la posibilidad de dependencia por uso a largo plazo. Por tanto, el uso de modafinilo debe ser evitado en pacientes con tendencia conocida al abuso de estupefacientes.

Debe tomarse especial precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática o renal grave (ver sección 4.2).

Cuando se toman anticonceptivos orales, se debe usar un producto que contenga 50 microgramos o más de etinilestradiol o se deben considerar otros métodos anticonceptivos como alternativa o adicionales. Una anticoncepción adecuada requiere continuar con estos métodos durante dos ciclos más después de interrumpir el tratamiento con modafinilo. (ver sección 4.5).

Advertencia a los deportistas:

Este medicamento contiene un principio activo que puede establecer un resultado positivo en el control del dopaje.

No existen estudios controlados de seguridad y eficacia del uso de modafinilo en niños y adolescentes, por lo que no se recomienda su uso en este tipo de pacientes (ver sección 4.2).

Se debe advertir a los pacientes que modafinilo no es un sustituto para dormir y se deben mantener buenos hábitos de sueño.

Con el uso de modafinilo se ha notificado erupción grave que requiere hospitalización e interrupción del tratamiento, se produce en las primeras 5 semanas tras el inicio del tratamiento (se han comunicado casos aislados tras el tratamiento continuado (ej. 3 meses)). En ensayos clínicos con

modafinilo, la incidencia de erupción en pacientes pediátricos (edad < de 17 años) que dio lugar a una interrupción del tratamiento fue aproximadamente de un 0,8% (13 por 1,585); esto incluye erupción grave. No se han notificado erupciones graves de la piel en ensayos clínicos con modafinilo en adultos (0 por 4,264). El tratamiento con modafinilo debe interrumpirse y no reiniciarse al primer signo de erupción (ver sección 4.8).

En pacientes tratados con modafinilo, se han notificado reacciones adversas psiquiátricas, incluyendo ideas de suicidio. En tales circunstancias, debe interrumpirse el tratamiento con modafinilo y no reiniciarse. Dada la posible aparición o exacerbación de síntomas psiquiátricos, modafinilo debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de psicosis, depresión o manía, (ver sección 4.8).

Modafinilo también debe administrarse con cuidado en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol, drogas o sustancias ilegales.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En estudios preclínicos, la vigilia inducida por modafinilo pudo ser atenuada por el antagonista de los receptores a₁ adrenérgicos prazosina. Aunque no se han llevado a cabo estudios clínicos, no se puede excluir la posibilidad de que la administración de antagonistas de los receptores a₁ adrenérgicos, como prazosina, y agonistas de los receptores a₂ adrenérgicos, como clonidina, podrían disminuir el efecto de modafinilo.

Se debe tomar precaución cuando se administre modafinilo concomitantemente con medicamentos noradrenérgicos, como maprotilina, venlafaxina, reboxetina, ya que estas combinaciones no han sido estudiadas.

El uso concomitante de alcohol y modafinilo no ha sido estudiado, por lo que debería evitarse la ingesta de bebidas alcohólicas durante el tratamiento.

No se observaron interacciones mediante la administración durante un periodo corto de tiempo de bajas dosis de clomipramina, metilfenidato o dexanfetamina concomitantemente con modafinilo.

Modafinilo puede incrementar su propio metabolismo por inducción de la actividad del CYP3A4/5 pero el efecto es moderado y es improbable que tenga consecuencias clínicas significativas.

Anticonvulsivantes: La administración concomitante de inductores potentes de la actividad CYP, tales como carbamazepina y fenobarbital, pueden reducir los niveles plasmáticos de modafinilo.

Debido a la posible inhibición del CYP2C19 por modafinilo y supresión del CYP2C9, el aclaramiento de fenitoína puede disminuir cuando se administra modafinilo de manera concomitante.

Se debe monitorizar a los pacientes para detectar la aparición de signos de toxicidad por fenitoína, y puede ser apropiada la medición continuada de niveles plasmáticos de fenitoína tras el inicio o la suspensión del tratamiento con modafinilo.

Anticonceptivos orales: La efectividad de los anticonceptivos orales puede estar disminuida debido a la inducción de CYP3A4/5 que produce modafinilo. Cuando se toman anticonceptivos orales, se debe usar un producto que contenga 50 microgramos o más de etinilestradiol o se deben considerar otros métodos anticonceptivos como alternativa o adicionales. Una anticoncepción adecuada requiere continuar con estos métodos durante dos ciclos después de interrumpir el tratamiento con modafinilo.

Antidepresivos: Varios antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina son metabolizados ampliamente por el CYP2D6. En pacientes con deficiencia de CYP2D6

(aproximadamente el 10% de la población caucásica) toma importancia una ruta metabólica auxiliar que implica al CYP2C19. Debido a que modafinilo puede inhibir el CYP2C19, en estos pacientes se pueden requerir dosis mas bajas de antidepresivos.

Anticoagulantes: Debido a la posible inhibición de CYP2C9 que produce modafinilo, el aclaramiento de warfarina puede estar disminuido cuando se administra de manera concomitante modafinilo. Se debe monitorizar regularmente el tiempo de protrombina durante los dos primeros meses de uso de modafinilo y después de cambios de dosis de modafinilo.

Otros medicamentos: Durante la co-administración con modafinilo, se puede reducir el aclaramiento de medicamentos que se eliminan ampliamente metabolizados vía CYP2C19, tales como diazepam, propranolol y omeprazol y por tanto se puede requerir una reducción de la dosis. Además se ha observado en hepatocitos humanos in vitro una inducción de las actividades del CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4/5, que si ocurriera in vivo, podría disminuir los niveles sanguíneos de los medicamentos metabolizados por estas enzimas, y de ahí la posibilidad de reducir su efectividad terapéutica. Los resultados de los estudios clínicos de interacción sugieren que los mayores efectos pueden estar sobre los sustratos del CYP3A4/5 que experimentan una eliminación presistémica significativa, particularmente vía las enzimas del CYP3A en el tracto gastrointestinal. Algunos ejemplos incluyen ciclosporina, inhibidores de la proteasa del VIH, buspirona, triazolam, midazolam y la mayoría de los bloqueantes de los canales de calcio y estatinas. En un caso del que se ha informado, se observó una reducción del 50 % en la concentración de ciclosporina en un paciente que estaba recibiendo ciclosporina e inició un tratamiento concomitante con modafinilo.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de modafinilo en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad sobre la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

Modafinilo no debería administrarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. Lactancia

Se desconoce si modafinilo se excreta por leche materna humana. Estudios en animales han mostrado excreción de modafinilo por leche materna. Se deberá tener en cuenta el beneficio de amamantar al niño y el beneficio de tratar a la madre con modafinilo en la decisión de si continuar/discontinuar la lactancia o continuar/discontinuar el tratamiento con modafinilo.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Las reacciones adversas como visión borrosa o mareos pueden afectar la capacidad para conducir (ver sección 4.8)

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas que se consideran al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento, procedentes de los ensayos clínicos llevados a cabo en 1.561 pacientes que tomaron modafinilo son las siguientes (muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/1.00,<1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras (>1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

La reacción adversa más frecuente es la cefalea, que afecta aproximadamente al 21% de los pacientes. Normalmente es leve o moderada, dosis-dependiente y desaparece en pocos días.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes: Eosinofilia, leucopenia

Trastornos endocrinos

Poco frecuentes: diabetes mellitus

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes:    pruebas anormales de función hepática, disminución del apetito, anorexia.

Se han observado aumentos en la fosfatasa alcalina y la gamma glutamil transferasa relacionados con la dosis.

Poco frecuentes:    edema periférico, aumento de peso, pérdida de peso, hiperglicemia,

hipercolesterolemia.

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes:    nerviosismo, ansiedad, depresión, pensamientos anormales, confusión.

Poco frecuentes:    agitación, fragilidad emocional, hostilidad, comportamiento agresivo,

despersonalización, trastornos de la personalidad, agresión.

Frecuencia desconocida: Psicosis, manía, delirios, alucinaciones e ideas de suicidio.

Trastornos del sistema nervioso

cefalea.

insomnio, mareos, somnolencia, parestesia, astenia

alteraciones del sueño, discinesia, hipertonía, hipercinesia, amnesia, sueños anormales, migrañas, temblor, vértigo, libido disminuida, estimulación del SNC, hipoestesia, descoordinación, alteraciones del movimiento, alteraciones del habla discinesia orofacial

Trastornos oculares

Frecuentes: visión borrosa.

Poco frecuentes: visión anormal, sequedad ocular.

Trastornos cardíacos

Frecuentes: taquicardia, palpitación

Poco frecuentes:    hipertensión, ECG anormal, extrasístoles, arritmia, bradicardia, hipotensión.

Trastornos vasculares

Frecuentes: vasodilatación

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes:    faringitis, disnea, rinitis, aumento de la tos, asma, epistaxis, sinusitis

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:    nauseas, boca seca, diarrea, dispepsia, estreñimiento, dolor abdominal

Poco frecuentes:    flatulencia, reflujo, vómitos, aumento de apetito, sed, disfagia, glositis,

úlceras bucales, alteración del gusto

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes:    sudoración, erupción, acné, prurito

Frecuencia desconocida: reacciones graves de la piel, incluyendo eritema multiforme, Síndrome de

Stevens Jonson, Necrolisis Epidérmica Tóxica y Erupción Medicamentosa con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Poco frecuentes:    mialgia, debilidad muscular, calambres en las piernas, artralgia, tics, dolor

de espalda, dolor de cuello

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes: orina anormal, polaquiuria, trastornos menstruales.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: dolor torácico

Poco frecuentes:    reacciones alérgicas leves (ej. síntomas de fiebre del heno)

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuencia desconocida: Reacciones de hipersensibilidad (caracterizado por síntomas tales como

fiebre, erupción, linfoadenopatía y evidencia de implicación de otro órgano concurrente).

4.9 Sobredosis

Los síntomas que con mayor frecuencia acompañan a la sobredosis de modafinilo, solo o en combinación con otros medicamentos incluyen insomnio; síntomas que afectan al sistema nervioso central tales como nerviosismo, desorientación, confusión, excitación, agitación y alucinaciones; cambios digestivos tales como náuseas y diarrea; y cambios cardiovasculares como taquicardia, bradicardia, hipertensión y dolor torácico.

Tratamiento:

A día de hoy no se ha identificado un antídoto específico para los efectos tóxicos de una sobredosis con modafinilo. Debe considerarse la inducción del vómito o el lavado gástrico. Se recomienda la hospitalización y la vigilancia del estatus psicomotor; monitorización o vigilancia cardiovascular hasta que los síntomas del paciente se hayan resuelto.

5 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Simpaticomiméticos de acción central Código ATC: N06BA07

Modafinilo aumenta la vigilia en diversas especies, incluido el hombre. Se desconoce el mecanismo(s) de acción preciso por el que modafinilo aumenta la vigilia.

En modelos preclínicos, modafinilo no parece ser un estimulante directo o indirecto de los receptores alfa₁-adrenérgicos o un agonista de los receptores de dopamina. La vigilia inducida por anfetaminas, pero no por modafinilo, se revierte por la acción antagonista de haloperidol sobre receptores de dopamina. Dosificaciones iguales de metilfenidato y anfetamina para promover el estado de vigilia aumentan la activación neuronal por todo el cerebro, pero modafinilo aumenta la activación neuronal selectiva y prominente en regiones más específicas del cerebro, especialmente en el hipotálamo.

En el hombre, modafinilo restaura y/o mejora el nivel y duración de vigilia y de alerta diurna, proporcionalmente a la dosis administrada. La administración de modafinilo produce cambios electrofisiológicos indicativos de un aumento en el estado de alerta y mejoras objetivamente medibles en la capacidad para mantener la vigilia. Modafinilo se opone al deterioro de las funciones cognitiva, psicomotora y neurosensorial inducido por la falta de sueño. Estos cambios se producen sin ningún cambio adverso en el comportamiento o el apetito.

En pacientes con narcolepsia, la administración de 400 mg de modafinilo por la mañana o 200 mg por la mañana y 200 mg a mediodía no afecta negativamente al sueño nocturno.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Modafinilo es un compuesto racémico, cuyos enantiómeros tienen diferente farmacocinética. La semivida de l-modafinilo es aproximadamente tres veces superior a la del enantiómero d, como lo es la exposición sistémica total (AUC) a l-modafinilo. Después de 2-4 días de dosificación, se alcanza el estado estacionario.

Absorción

Modafinilo se absorbe fácilmente, alcanzando la concentración plasmática máxima a las 2-4 horas. La ingesta de alimentos no tiene ningún efecto sobre la biodisponibilidad total, pero si modafinilo se toma con las comidas el tmax se puede retrasar aproximadamente 1 hora.

Distribución

Modafinilo se distribuye bien en el tejido corporal con un volumen de distribución aparente mayor que el volumen total de agua corporal. En el plasma humano, in vitro, modafinilo se une moderadamente a proteínas plasmáticas (aproximadamente el 60%, principalmente a la albúmina). Este grado de unión a proteínas es tal que el riesgo de interacción con medicamentos que se unen altamente a proteínas es despreciable.

Metabolismo

Modafinilo se transforma en el hígado a sus dos metabolitos principales, modafinilo ácido y modafinilo sulfona, a través de enzimas estearasas y el CYP3A4/5, respectivamente. En modelos preclínicos, los metabolitos no parecieron contribuir a los efectos excitantes de modafinilo. Los estudios in vitro usando hepatocitos humanos han demostrado que modafinilo induce ligeramente de manera concentración-dependiente a: CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. Además, se suprimió la actividad de CYP2C9 en los hepatocitos. En los microsomas hepáticos humanos, modafinilo y modafinilo sulfona produjeron inhibición parcial, competitiva y reversible del CYP2C19 a concentraciones esperadas durante el uso clínico (ver sección 4.5).

Eliminación

La excreción de modafinilo y sus metabolitos es principalmente renal, con una pequeña cantidad que se elimina inalterada (<10%). La semivida de eliminación de modafinilo después de una dosificación múltiple es de 15 horas y posibilita un régimen posológico basado en 1 ó 2 dosis al día.

Linealidad/no-linealidad

La farmacocinética de modafinilo es lineal e independiente de la dosis administrada en el rango posológico de 200 a 600 mg una vez al día. La exposición sistémica aumenta en proporción a la dosis administrada.

Insuficiencia renal/ insuficiencia hepática

En insuficiencia renal crónica grave, la farmacocinética de modafinilo permaneció inalterada, pero la exposición a modafinilo ácido aumentó 9 veces (ver sección 4.2). La información disponible respecto a la seguridad con tales niveles de dicho metabolito es mínima. En pacientes con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento oral de modafinilo disminuyó alrededor de un 60% y la concentración de modafinilo en el estado estacionario se duplicó. La dosis de modafinilo debe reducirse a la mitad en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave (ver sección 4.2).

Ancianos

Los pacientes ancianos pueden tener disminuida la función renal y/o hepática y se deben considerar reducciones posológicas (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios toxicológicos a dosis única y a dosis repetidas no han revelado ninguna acción particularmente tóxica en animales.

Estudios de función reproductiva no han revelado ningún efecto sobre la fertilidad; ningún efecto teratogénico; ni ningún efecto sobre la viabilidad, crecimiento o desarrollo de la camada, aunque se han asociado a veces con altas dosis en ratas resorción embrionaria, hidronefrosis y malformaciones esqueléticas.

Modafinilo no se considera mutagénico o carcinogénico.

En el estudio peri-post natal en ratas, la concentración de modafinilo en la leche fue alrededor de 11,5 veces mayor que en el plasma.

6 DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Celulosa microcristalina Almidón de maíz pregelatinizado Carboximetilalmidón sódico de patata (tipo A)

Povidona K 30 Sílice coloidal anhidra Fumarato de estearilo y sodio

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blisteres de PVC transparente/PVdC/aluminio.

Blisters de 20, 30, 50, 60 y 90 comprimidos.

Dosis unitaria de 50x1

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva Genéricos Española, S.L.

C/ Guzmán el Bueno, 133 28003 MADRID

8    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

69688

9    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo de 2008

10    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2009

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios